支气管哮喘治疗目标的临床策略-儿童支气管哮喘.docx
支气管哮喘治疗目标的临床策略:儿童支气管哮喘 现任解放军总医院呼吸病中心副主任,第一附属医院呼吸科主任、探讨生导师,解放军医学会呼吸分会和中国医师学会呼吸分会委员。从事内科呼吸专业20多年,对内科呼吸系统的疾病具有丰富的理论基础和诊治阅历。尤其是在危重病救治、支气管哮喘、慢性堵塞性肺病、肺部肿瘤、睡眠呼吸障碍和肺部感染性疾病的诊治方面,以及有创和无创机械通气、纤维支气管镜和肺功能测定等专科技术方面有较深的学术造诣。 支气管哮喘(简称哮喘)是呼吸道慢性变应性炎症性疾患,其发病率及患病率不断上升。由于气道反应性上升和接触过敏原,患者反复出现发作性喘息、胸闷、咳嗽和夜间憋醒,严峻影响患者的生活质量和工作,增加医疗费用。重度或危重哮喘发作救治不当还可引起哮喘死亡。 全球哮喘防治创议(GINA)提出的哮喘防治目标为:有效限制哮喘症状并维持最轻症状,甚至无任何症状;防止哮喘急性加重;尽可能使肺功能维持在接近正常水平;保持正常活动(包括运动)的实力;防止发生不行逆的气流受限;避开哮喘药物的不良反应;防止哮喘死亡,降低哮喘病死率。近年来,虽然对哮喘发病机制的相识不断深化,治疗哮喘的药物和方法不断增加,但真正能达到GINA防治目标的哮喘患者,尤其是中、重度慢性持续患者并不许多。哮喘防治效果欠佳的缘由主要包括哮喘诊断不足、治疗不当和患者的依从性差。为了提高哮喘的疗效,实现GINA提出的治疗目标,必需重视哮喘的预防治疗。 糖皮质激素(ICS) ICS是目前为止限制气道炎症最有效的药物,可调控靶细胞的转录,抑制多种炎性细胞的活化和炎性因子的生成与释放,削减微血管的渗漏,提高受体的敏感性,进而预防气道的重构。可供选择的品种有丙酸倍氯米松(BDP)、布地奈德(BUD)和氟替卡松(FP),以定量气雾剂、干粉剂或溶液吸入。其中FP的局部抗炎作用最强,约相当于BDP或BUD的2倍。GINA举荐的剂量分别为轻度哮喘500 g/日的BDP或等效价的其他制剂,中度哮喘5001000g/日,重度哮喘1000g/日。起先运用ICS时,一般赐予较高剂量,以求快速限制哮喘症状,36个月后可渐渐减至最低维持剂量。可按需运用短效2受体激烈剂(SABA),如每日须要量>3次/日,说明ICS剂量不足。对季节性哮喘可在该季节到来前2周赐予ICS,季节结束后停药。坚持按医嘱运用ICS和按需吸入SABA可使大多数轻、中度哮喘患者达到完全和良好限制目标。一般认为1000 g/日的BDP不会出现激素的全身不良反应,但在少数患者可出现局部不良反应,如声音嘶哑、喉部不适和口腔真菌感染等。驾驭正确的吸入方法和吸后漱口有助于削减局部不良反应。 ICS+长效受体激烈剂(LABA) 如前所述,ICS是目前为止限制气道炎症最有效的药物,而LABA则是最强的支气管扩张药。LABA可抑制肥大细胞释放组织胺等炎性介质,削减血浆渗出和抑制感觉神经兴奋而具有协助抗炎作用。两种药物作用于哮喘发病的不同环节,具有互补的作用。此外,ICS通过增加基因转录而使受体向上调整,防止受体激烈剂过度刺激引起的受体失敏。由于受体有肯定的储备,ICS不大可能增加LABA的支气管扩张作用,但可增加其他抗哮喘作用。 LABA可通过增加细胞核内糖皮质激素受体的浓度而加强ICS抑制气道炎症的作用。因此,ICS和LABA具有相互协同和加强作用。 目前临床应用的LABA包括沙美特罗和氟莫特罗。前者具有高度亲脂性,可弥散进入细胞膜,并在细胞膜内横向扩散至2受体位置,这一过程耗时>30分钟,故沙美特罗起效较其他2激烈剂缓慢。沙美特罗扩散到位后,其侧链与2受体的外位点结合,使沙美特罗被固定,其作用时间不受剂量的影响。氟莫特罗则具有中度亲脂性,进入细胞膜后在细胞膜内形成储存池,然后不断从膜中滤出与2受体的活性位点结合而发挥作用,给药剂量确定了作用强度和作用时间,具有长效和速效的特点。 Greening等1994年进行的临床探讨表明,吸入低剂量(400g/日)BDP的哮喘患者剂量增至1 000 g/日时疗效并无显著提高,而低剂量的BDP合并吸入LABA可显著改善临床症状和肺功能,首次临床证明ICS和LABA合用具有优势。 Greening等的探讨曾引起广泛关注,因为哮喘的本质是气道的慢性变应性炎症,当时认为ICS是最强的限制气道炎症类药物,而LABA并无此作用,故低剂量ICS疗效不佳的患者应首选增加ICS剂量。一些学者担忧由于没有限制气道炎症的作用,加用吸入LABA可能与吸入SABA一样掩盖气道的慢性炎症,增加哮喘急性加重的次数和严峻性。随后的探讨证明,小剂量ICS,无论合并吸入沙美特罗或氟莫特罗比吸入高剂量的ICS更能削减急性加重的次数及严峻性;吸入小剂量ICS与LABA和吸入高剂量ICS一样能显著削减哮喘患者诱导痰中的嗜酸粒细胞数量。 因此,吸入LABA不会掩盖气道慢性炎症,但单独吸入LABA有可能加重哮喘气道慢性炎症,增加哮喘急性发作。目前认为合用ICS和LABA是治疗哮喘最有效的方法,ICS和LABA的复合吸入剂氟替卡松/沙美特罗和布地奈德/氟莫特罗在临床的应用更为广泛。 笔者将2009年>1次急性加重的2 700余例哮喘患者,随机分为布地奈德/氟莫特罗维持+按需运用SABA组(80 /4.5 g,2次/日+按需运用80/4.5 g/次),布地奈德/氟莫特罗+SABA组(80/4.5 g,2次/日+按需运用喘康速0.4 mg/次)和布地奈德+SABA组(320 g,2次/日+按需运用喘康速0.4 mg/次),视察期为1年。结果发觉,布地奈德/氟莫特罗维持+按需运用组较布地奈德/氟莫特罗+SABA组和布地奈德+SABA组急性加重的危急性降低了45%47%。此外,布地奈德/氟莫特罗维持+按需运用SABA还可延长用药至急性发作的时间,减低严峻发作的比例,减轻哮喘症状和改善肺功能。3组之间的不良反应无明显差别。由于布地奈德/氟莫特罗维持+按需运用SABA组运用同一个吸入器,可增加患者的依从性。 ICS+茶碱类 茶碱用于哮喘的治疗历史悠久,它不仅具有长而持续的支气管舒张作用,在相对低的血浆浓度时还有抑制炎症和免疫调整作用。茶碱可干扰炎性细胞因子,如肿瘤坏死因子的活性及其引起的气道高反应性、削减白介素的释放和抑制中性粒细胞在气道内聚集。 探讨结果表明,低剂量ICS合并茶碱可削减轻至中度患者的哮喘症状,改善肺功能及降低气道高反应性,其疗效相当于2倍剂量的ICS,且血浆皮质醇浓度不降低及价格更为低廉。但最近的荟萃分析表明,ICS加茶碱的疗效不如ICS加LABA,且ICS加茶碱的不良反应发生率更高。因此,轻、中度哮喘患者吸入低剂量ICS不能限制症状时,也可加用缓释茶碱,提高哮喘的限制率。 ICS+白三烯受体修饰剂 扎鲁司特和孟鲁司特分别通过抑制白三烯的合成和拮抗其受体而发挥抗哮喘作用。低剂量ICS加孟鲁司特与单用低剂量ICS相比,可显著改善肺功能,减轻日间哮喘症状和夜间憋醒次数。但在慢性持续哮喘患ICS加用孟鲁司特在无哮喘天数、肺功能、每日SABA运用次数和每周夜间憋醒次数均不及ICS加LABA。由于其独特的作用机制,白三烯受体修饰剂在某些类型的哮喘,如阿司匹林过敏性哮喘、运动性哮喘及过敏性哮喘合并过敏性鼻炎患者可能有更好的疗效。 提高患者对哮喘的相识和依从性 很多探讨表明,哮喘治疗失败的另一重要缘由是患者对哮喘病的相识不足和依从性差。详细表现是:没有相识到哮喘是呼吸道慢性疾病,像高血压病和糖尿病一样需长期用药,过早的停药和间断用药常导致哮喘反复发作;对病情的严峻性估计不足,没有刚好增加治疗药物或剂量,导致哮喘急性加重;不知道ICS和口服激素不良反应有明显的不同,恐惊ICS,过度依靠SABA限制症状,结果掩盖病情导致哮喘重度发作和出现SABA的严峻不良反应,事实上,1 000 mg的BDP几乎没有糖皮质激素的全身不良反应;不能正确运用各种吸入装置,使吸入治疗的疗效不能充分体现。因此,医务人员应加强对病人的指导,与患者进行良好的沟通并建立良好的协作关系,共同实现哮喘的防治目标。
