【执业药师】药理学——第24章 抗心力衰竭药.doc

【学前有嗑唠】强心、利尿、扩血管是抗心衰的三种主要途径。1.强心（增加心肌收缩力）：使心肌的Ca2+。有强心苷类（地高辛、洋地黄），磷酸二酯酶抑制剂（氨力农、米力农），受体激动剂。% k M* |, z1 J; P9 I: L2 _前者选择性的抑制4期Na+泵作用，使细胞内高Na+，Na-Ca交换，使细胞内高Ca。后两者则是分别通过抑制磷酸二酯酶和激活腺苷酸环化酶活性 细胞内cAMPCa2+内流。; K: e r/ t/ b/ e2.利尿：使血管壁的Ca2+。通过排Na+，减少Na-Ca交换。利尿归根结底是为了扩血管！3.扩血管：上述两类药与抗高血压药有交叉。通过抑制RAAS系统中的一个酶和一个受体实现的（普利类、沙坦类）。还有其他类，同高血压中分类，在这里就不多说了。" |: U7 j2 _! 3 q* a' X* c0 4.受体阻断剂：上调作用（交感神经，儿茶酚胺增敏作用）扩血管（抑制RAAS和ADH）三负（负性変力、负性变时、负性变传导）抗氧化。最后给大家出个问题：1.为什么在抗心衰这块既用到了受体激动剂，又用到了受体阻断剂呢？2.为什么在这里受体阻断剂首选的是卡维地洛，而不是普奈洛尔呢？. k1 _' u; |* Z3 e5 Y) Z5 Z+ a: E" A' q" W2 n【大纲要求啥，我们就学啥】4 C# J( a* I0 f. V' C- S1.肾素-血管紧张素系统抑制药:卡托普利、依那普利、西拉普利、福辛普利和氯沙坦抗心力衰竭的药理作用及其临床应用2.强心苷:地高辛的药动学特点、药理作用、作用机制、临床应用、不良反应及防治、给药方法及其药物相互作用3.利尿药:噻嗪类利尿药抗心力衰竭的药理作用、主要机制及其临床应用4.其他类:（1）卡维地洛抗心力衰竭的药理作用及其临床应用（2）多巴酚丁胺抗心力衰竭的药理作用与临床应用（3）米力农药理作用及其临床应用1 n/ |3 u% 7 F8 u0 k9 j, Z0 e8 P+ Y! s1 |- H7 e2 k! 9 W9 z0 i6 d6 Y【那，我们这就开始摇滚吧！】 心力衰竭即心功能不全是心脏泵血功能降低，不能满足全身组织代谢需要的一种病理生理状态及临床综合征。 第一节肾素-血管紧张素系统抑制药一、血管紧张素转化酶抑制药（ACEI）本类药物有卡托普利、依那普 利、西拉普利、福辛普利等。 " V4 y/ n# G2 X2 W+ L【药理作用】! , u7 C: X$ W' m/ g/ k: r1.抑制血管紧张素转化酶（ACE）活性 抑制血液循环及局部组织（心脏、血管等）中Ang （血管紧张素）转化为Ang （血管紧张素），因而对抗Ang 收缩血管、醛固酮分泌增加等的不良作用。 抑制缓激肽降解，提高其血浓度。缓激肽具有扩血管、降低心脏负荷作用。2.抑制心肌及血管重构Ang 是促进心肌细胞增生的主要因素，ACEI减少Ang 的形成，能有效地防止和逆转心肌重构。3.对血流动力学的影响明显降低全身血管阻力、增加心排出量，改善心脏的舒张功能，还能降低左室充盈压、左室舒张末压及容积，降低肾血管阻力，增加肾血流量。4.抑制交感神经活性作用。5.保护血管内皮细胞0 C5 b: y0 5 w9 e0 c2 q. ?4 k+ A【临床应用】% E9 e* R! D/ W9 G常与利尿药、地高辛合用，是治疗心力衰竭的基础药物。/ i2 R3 |1 l, I2 g! e, x" c! p二、AT1受体阻断药氯沙坦直接阻断Ang 与AT1（血管紧张素受体）的结合，对抗Ang 缩血管及促生长作用，能预防及逆转心血管的重构。$ $ f! X# U& u1 B: S( ; W抗心力衰竭作用与ACEI相似，但不增加缓激肽水平，显著减轻咳嗽、血管神经性水肿等副作用，常用于不能耐受ACEI的心力衰竭患者。+ m% u4 h. ! s( M2 f. L1 e* C% I. o' N1 d- R' 4 A4 S' x/ i第二节强心苷4 B) z" v% M( b9 J/ * b, d0 ?3 T9 U 地高辛$ L% F( t) I3 n* l【药动学特点】/ C# W- f" U9 S8 K; J在肾功能正常的患者，作用持续时间中等，可口服或静脉注射给药。口服时生物利用度约75%。不同的口服制剂生物利用度有明显差别。消化功能紊乱、同服考来烯胺等离子交换树脂及抗酸药等，可减少地高辛的吸收；而同服广谱抗生素可增加地高辛的吸收，这是由于抗生素杀死肠道细菌，减少地高辛的降解，增加生物利用度。吸收后部分经胆道排泄入肠再次吸收，形成肝肠循环，使作用维持长久。【药理作用】强心、减慢心率、抑制房室传导（一正两负）。8 x2 ; V7 0 D! u5 F% I【插入学习强心苷的作用机制】使细胞内高Ca2+低K+。- C. U- u+ b7 b: I. （1）地高辛能与心肌细胞膜上的Na+，K+-ATP酶结合，抑制Na+，K+-ATP酶的活性，使Na+、K+转运受到抑制。结果细胞内Na+逐渐增加，K+逐渐减少。（2）细胞膜上Na+-Ca+交换系统将Na+与Ca2+进行交换，使Na+外流增加，而Ca2+的内流增加，因而使细胞内Ca2+增多，Ca2+作用于心肌收缩蛋白，收缩力增加。 【继续理解药理作用】 1.加强心肌收缩力（正性肌力作用）最主要和最基本的作用。- I( / W) H/ f# 9 C5 L（1）正常心脏：只增加收缩力，不增加心排出量。原因加强收缩力的同时，使外周小A收缩，心脏后负荷加大。（2）衰竭心脏：显著增加排出量，原因加强收缩力，心排出量增加，反射性兴奋迷走神经，外周小A扩张，其后负荷降低。（3）降低衰竭心脏耗氧量奠定其治疗心衰的基础！ 1 n9 p" Y' K5 p6 Z4 s/ 3 $ C2.减慢心率（负性频率作用） 机制：由于心收缩力增强，心排出量增加，反射性提高迷走神经兴奋性的结果。负性频率作用对心力衰竭患者十分有利。. & _& Y. % l4 N9 _3.对心肌电生理特性的影响难点！关键：地高辛的作用机制 （1）传导性减慢房室传导（负性传导）。小剂量时，由于增强迷走神经的作用，使Ca2+内流减少，房室结-慢反应细胞-除极减慢，房室传导速度减慢；5 r/ i. ' W" D1 s1 y" 4 ? j 2 S4 I5 _ q/ E y1 # v1 O较大剂量时，由于抑制Na+，K+-ATP酶，使心肌细胞内失K+，最大舒张电位减小，而减慢房室传导。治疗房颤房扑的基础。也可能导致房室传导阻滞的副反应。: g( g1 w8 x6 D& （2）自律性治疗量降低；中毒量增高。3 F" 7 p! m2 F0 s, g* ) A# V- |6 c9 n治疗量：对窦房结及心房传导组织的自律性几无直接作用，而间接地通过加强迷走神经活性，使自律性降低；中毒量：抑制浦肯野纤维细胞膜Na+，K+-ATP酶，使细胞内低K+，自律性增高，易致室性早搏。（3）有效不应期心房心室均缩短，房室结延长。* x* d3 V9 l- X7 0 心房肌：ERP缩短原因：K+外流加速，使复极化加速；心室肌及浦肯野纤维：ERP缩短原因：抑制Na+，K+-ATP酶，使最大舒张电位减小；7 c* q/ v' l# O9 E房室结：ERP延长受迷走神经兴奋的影响。【临床应用】 1.慢性心功能不全 （1）疗效最好：伴有心房扑动、颤动的心功能不全。: j' 7 % Q0 P5 o（2）疗效很差或无效：缩窄性心包炎、重度二尖瓣狭窄等引起的心衰。（3）（略）对心脏瓣膜病、先天性心脏病及心脏负担过重（如高血压）引起的心功能不全疗效良好。对甲亢、严重贫血及维生素B1缺乏引起的心衰疗效较差，主要由于心肌收缩所需能量的产生或贮存发生障碍。对肺心病、活动性心肌炎以及严重心肌损害引起的心功能不全，疗效也较差。$ j9 F3 x# e5 _3 g% V) B7 2.某些心律失常 （1）心房纤颤：不是纠正房颤，而是阻止房颤向心室传导！' ?* M2 - M' I; 5 w) K2 k# i地高辛减慢房室传导，阻止过多的冲动由心房传到心室；使心室频率减慢，改善心室泵血功能，但对多数病人并不能消除房颤，其用药目的是：减慢房室传导，阻止过多的冲动由心房传到心室；使心室频率减慢。（2）心房扑动：先转成房颤，然后就好办了！强心苷能缩短心房有效不应期，使扑动转变为颤动，而颤动时的兴奋冲动较扑动为弱，易被地高辛抑制房室传导作用阻滞，故可使心室频率减慢。（3）阵发性室上性心动过速因地高辛能抑制房室传导。. z4 i. 2 / E5 n. d% 注意！室性心动过速禁用为什么？因为地高辛会导致室颤。【不良反应及防治】安全范围小，一般治疗剂量接近中毒剂量的60%。& U* U# j+ t6 X H 中毒反应：胃肠道、中枢神经系统及心脏三方面，其中心脏毒性是最严重的反应。1.毒性反应& o : 8 X+ C（1）胃肠道反应：出现厌食、恶心和呕吐，是中毒的早期症状。（2）中枢神经系统反应：有头痛、眩晕、乏力、视觉模糊、神经痛、谵妄等症状。. h$ H/ t7 U" N$ M: U9 b色视（黄视和绿视）为严重中毒的信号。（3）心脏毒性：是最危险的毒性反应，出现各种类型的心律失常。7 y+ - N+ P# S如室性早搏、二联律、三联律，严重时可发展为室性心动过速甚至心室颤动；房室传导阻滞、窦性心动过缓等。1 l2 l3 F" g+ o2.中毒的防治首先：立即停药。（1）窦性心动过缓及传导阻滞：阿托品治疗。: T1 S) j, p7 C) E: J+ 7 k（2）快速型心律失常：苯妥英钠和利多卡因非常有效。用氯化钾治疗常有效。【前后联系】强心苷中毒导致的室性心律失常首选之一苯妥英钠。/ O c2 Z( N3 F; F（3）中毒解救' g0 M: _# q, s! c+ l& z 考来烯胺：能与地高辛结合，阻断肝肠循环，减轻中毒。6 f2 m. . w/ |7 5 N5 M 地高辛抗体Fab片段：静脉注射，可迅速与地高辛结合，解除地高辛对Na+，K+ -ATP酶的抑制。 0 b$ i# j4 V, p9 K- U8 e7 X8 " x4 a【给药方法】9 Q3 a) . a; h" $ q1.每日维持量疗法 地高辛每日0.25mg，67日达到稳态血浓度。 g# 3 c- f) S/ m+ Y2 h2.全效量后再用维持量法 先给全效量达到疗效后，再给维持量法。, l: B3 c- 0 4 b【药物相互作用】1.考来烯胺、新霉素与地高辛结合，妨碍其吸收，降低血药浓度；# c% Q, U* H0 Z( 2.甲氧氯普胺（胃复安）促进肠蠕动，使地高辛生物利用度减少25%；3.丙胺太林抑制肠蠕动，使地高辛生物利用度提高25%；4.奎尼丁能将地高辛自组织中置换出来，提高地高辛血浓度1倍；5.胺碘酮、钙通道阻滞剂、普罗哌酮降低肾脏对地高辛的清除，提高地高辛血药浓度，应将地高辛量减半；6 F+ * K1 * ?& ?! q( w& c1 y6.苯妥英钠能增加地高辛清除而降低其血药浓度；! n. w6 k* K& x7.合用排钾利尿药可致体内低血钾而加重强心苷中毒。 3 j( p5 1 y0 e6 h' ?* R1 N第三节利尿药 噻嗪类- V) t% V9 t/ |" 5 h【药理作用及作用机制】. L0 v' s2 ! |. 1 S2 d. S5 X& 噻嗪类利尿药促进Na+、水的排泄，减少血管壁细胞内Ca2+的含量，使血管壁的张力下降，外周阻力降低；利尿药减少血容量，降低心脏前、后负荷，消除或缓解静脉淤血及其所引发的肺水肿和外周水肿。) B- b4 & R6 k1 H, B2 S, s【临床应用】 对轻度心力衰竭，单独应用噻嗪类利尿药效果良好。2 q+ Z4 W b1 t2 6 T1 Y第四节其他类: R& 4 C: ) r* M% d1.卡维地洛+ L/ g/ w' $ f& 0 R【药理作用】 为、受体阻断药。已被推荐为治疗慢性心功能不全的常规用药。（1）肾上腺素受体阻断作用/ S N" * U& ?0 r9 F阻断受体：抑制心肌收缩力，减慢心率，降低心肌耗氧量，抗心肌缺血，抗心律失常，防止和逆转心肌重构，改善心力衰竭患者的心功能，减少猝死的发生；2 A! H( v' p8 D: 5 L$ 9 o& D阻断受体：扩张血管，增加冠脉供血，降低心肌耗氧量。6 W: E& a& h% K P- 8 c( W（2）抗氧化作用抗氧化作用是其他受体阻断药所不具有的，抑制缺血心肌线粒体脂质过氧化，保护线粒体功能免受氧化应激事件的损害。8 R5 B. | J4 K0 6 w【临床应用】- |4 Y8 L2 |& h# 5 j可用于心功能比较稳定的级的心力衰竭患者，基础病因为扩张型心肌病者尤为适宜。2.多巴酚丁胺短期改善症状，不宜常规治疗。激动心脏1受体，增强心肌收缩力，增加心排出量，改善心、肾功能，短期内应用可改善症状。但不降低心力衰竭患者的死亡率，并且使心率加快，心肌耗氧量增加，易诱发心律失常，不宜用作常规治疗。0 D/ f- D' n1 k3.米力农为磷酸二酯酶抑制剂，主要通过抑制磷酸二酯酶（PDE-）的活性，升高细胞内cAMP（环磷酸腺苷）水平，从而产生心收缩力加强和扩张血管作用。用于严重心力衰竭者短期静脉给药的首选正性肌力药。7