急性脑梗死溶栓治疗进展 (2)讲稿.ppt

关于急性脑梗死溶栓治疗进展(2)第一页，讲稿共九十八页哦一、脑梗死的病理生理一、脑梗死的病理生理 1脑的血液供应脑的血液供应第二页，讲稿共九十八页哦 脑是全身需氧最多的器官，脑组织仅占整个体重的2%3%，但在安静状态下，脑血流却占全身血流量的15%20%。第三页，讲稿共九十八页哦 正常脑血流量约为正常脑血流量约为 40 50ml/(100gmin)，其中，其中 灰质为灰质为80ml/(100gmin)，白质为白质为2023ml/(100gmin)。第四页，讲稿共九十八页哦 脑与其他组织不同，几乎脑与其他组织不同，几乎没有能源储备，供血一旦完全没有能源储备，供血一旦完全停止，弥散在脑组织和结合于停止，弥散在脑组织和结合于血液中的氧将在血液中的氧将在812s内耗尽，内耗尽，储存在组织中的少量能量物质，储存在组织中的少量能量物质，如如ATP、磷酸肌酸等，将在、磷酸肌酸等，将在2min内耗完。内耗完。第五页，讲稿共九十八页哦2全脑缺血的改变全脑缺血的改变 l在人类，完全中断脑供血6s发生意识丧失；心跳骤停10s，自发性脑电活动消失，5min则开始产生脑细胞损害，全脑缺血1020min脑细胞严重受损，缺血12h，出现局灶性坏死，若伴高血糖则梗死出现时间1h。第六页，讲稿共九十八页哦 脑缺血缺氧性神经功能紊乱脑缺血缺氧性神经功能紊乱的病理生理过程分为的病理生理过程分为2个时相个时相：第七页，讲稿共九十八页哦第一时相称为第一时相称为“突触传递衰竭突触传递衰竭”，其，其脑血流阈值为脑血流阈值为182ml/(100gmin)，约为正常血流值的约为正常血流值的1/3，此时脑自发电，此时脑自发电活动和诱发电位消失，意识丧失，若活动和诱发电位消失，意识丧失，若能能增加血流增加血流，脑功能仍，脑功能仍可恢复可恢复。第八页，讲稿共九十八页哦 第二时相为第二时相为“膜泵衰竭膜泵衰竭”，其脑，其脑血流阈值血流阈值102ml/(100gmin)，此时因脑细胞内外离子平衡破坏，此时因脑细胞内外离子平衡破坏，出现出现脑细胞水肿脑细胞水肿，坏死等，坏死等不可逆不可逆损害。损害。第九页，讲稿共九十八页哦3局部脑缺血的改变局部脑缺血的改变第十页，讲稿共九十八页哦 鼠大脑中动脉（鼠大脑中动脉（MCA）阻塞）阻塞15min，出现尾状核和壳核选择性神经原坏死，出现尾状核和壳核选择性神经原坏死，阻塞阻塞30min出现尾状核和壳核局限性梗出现尾状核和壳核局限性梗死及大脑皮质选择性神经原坏死，阻死及大脑皮质选择性神经原坏死，阻塞塞60min，大脑皮质亦出现梗死，阻塞，大脑皮质亦出现梗死，阻塞23h脑梗死体积与脑梗死体积与MCA持续阻塞基本持续阻塞基本相同，达到最大梗死体积。相同，达到最大梗死体积。第十一页，讲稿共九十八页哦 不同动物种属对脑缺血耐受不同动物种属对脑缺血耐受性差异较大，猴局部脑缺血性差异较大，猴局部脑缺血48h内，血流再灌流仍可明内，血流再灌流仍可明显减少脑梗死体积显减少脑梗死体积.第十二页，讲稿共九十八页哦 虽然脑组织对局部缺血较虽然脑组织对局部缺血较全脑缺血的耐受时间要长，但全脑缺血的耐受时间要长，但局部脑缺血的中心区因血流处局部脑缺血的中心区因血流处于于“膜泵衰竭膜泵衰竭”阈之下，因此阈之下，因此亦很快发生坏死亦很快发生坏死。第十三页，讲稿共九十八页哦 只是缺血周围的半暗带，因其周边只是缺血周围的半暗带，因其周边及靠近缺血中心区的局部血流虽逐渐及靠近缺血中心区的局部血流虽逐渐下降，下降，一般为一般为1035ml/(100gmin)，多处，多处于于“突触传递衰竭突触传递衰竭”阈水平之下，但阈水平之下，但仍在仍在“膜泵衰竭膜泵衰竭”阈之上，若及时恢阈之上，若及时恢复供血，仍可存活。复供血，仍可存活。第十四页，讲稿共九十八页哦 缺血半暗带和中心坏死区是缺血半暗带和中心坏死区是一动态的病理生理过程，随着缺一动态的病理生理过程，随着缺血时间延长，中心坏死区逐渐扩血时间延长，中心坏死区逐渐扩大，半暗带逐渐缩小。大，半暗带逐渐缩小。第十五页，讲稿共九十八页哦大鼠大脑中动脉栓塞后半暗带与坏死区的时间、空间分大鼠大脑中动脉栓塞后半暗带与坏死区的时间、空间分布示意图布示意图第十六页，讲稿共九十八页哦半暗带与凋亡坏死区演变的模式图半暗带与凋亡坏死区演变的模式图正常区正常区 半暗带半暗带凋亡区凋亡区坏死区坏死区第十七页，讲稿共九十八页哦 鼠的鼠的MCA阻塞阻塞6090min 缺血半暗带区与缺血半暗带区与 中心坏死区的比例为中心坏死区的比例为1:1 阻塞阻塞2h为为1:23 阻塞阻塞34h为为1:45 阻塞阻塞46h为为1:1020第十八页，讲稿共九十八页哦半暗带的在体观察方法l弥散加权成像（DWI)显示脑缺血超早期的细胞毒性水肿l灌注加权成像（PWI)显示循环障碍的范围 l 半暗带 PWI DWI第十九页，讲稿共九十八页哦4急性脑梗死血管急性脑梗死血管自然再通率自然再通率l人类发生脑损害后，阻塞的血人类发生脑损害后，阻塞的血管发生自然再通是十分常见的，管发生自然再通是十分常见的，但在数小时内再通者很少见但在数小时内再通者很少见 第二十页，讲稿共九十八页哦l国外及国内经国外及国内经DSA研究均表明发病研究均表明发病6h内，其再通率低于内，其再通率低于20%据估计据估计 24h内自然再通率约为内自然再通率约为1/5 2d以内为以内为1/3 1周以内为周以内为4/5 第二十一页，讲稿共九十八页哦l一般来说，一般来说，脑栓塞脑栓塞3d以内都出现栓子以内都出现栓子 移移 动，自溶和血管再通动，自溶和血管再通 脑血栓形成的血管再通则脑血栓形成的血管再通则 较迟，而且往往是部分性较迟，而且往往是部分性 第二十二页，讲稿共九十八页哦二、溶栓治疗的二、溶栓治疗的 理论基础及药物理论基础及药物1溶栓治疗的理论基础溶栓治疗的理论基础 第二十三页，讲稿共九十八页哦l 正常生理情况下，血管损伤正常生理情况下，血管损伤时凝血使纤维蛋白沉积于血管壁时凝血使纤维蛋白沉积于血管壁损伤处以利损伤血管的修复，一损伤处以利损伤血管的修复，一旦修复完成，纤维蛋白必须通过旦修复完成，纤维蛋白必须通过纤溶系统被移除，否则纤维蛋白纤溶系统被移除，否则纤维蛋白异常堆积或持续存在而致血栓形异常堆积或持续存在而致血栓形成成。第二十四页，讲稿共九十八页哦l l 纤溶系统的功能主要是依靠纤溶酶纤溶系统的功能主要是依靠纤溶酶的溶解蛋白作用来实现，纤溶酶可溶解的溶解蛋白作用来实现，纤溶酶可溶解纤维蛋白、纤维蛋白原、前凝血因子纤维蛋白、纤维蛋白原、前凝血因子V、VII、VIII和血小板受体，纤溶酶先以无和血小板受体，纤溶酶先以无活性的酶原形式存在。活性的酶原形式存在。第二十五页，讲稿共九十八页哦l 血管内皮细胞能合成和释放血管内皮细胞能合成和释放 组织型纤维蛋白溶酶原激活物组织型纤维蛋白溶酶原激活物（tissue plasminogen activitor,tPA）和）和 纤维蛋白溶酶原激活物抑制物纤维蛋白溶酶原激活物抑制物（plasminogen activitor inhibitor,PAI）第二十六页，讲稿共九十八页哦l 正常情况下，正常情况下，tPA受受PAI的特的特异性抑制和调控，当血管中有血异性抑制和调控，当血管中有血栓存在时，栓存在时，tPA和纤溶酶原结合于和纤溶酶原结合于纤维蛋白表面，产生纤溶酶，水纤维蛋白表面，产生纤溶酶，水解纤维蛋白解纤维蛋白 第二十七页，讲稿共九十八页哦l 结合在纤维蛋白表面的结合在纤维蛋白表面的纤溶酶还能抗拒血循中纤溶酶还能抗拒血循中2抗纤抗纤溶酶的灭活作用溶酶的灭活作用 而游离于血浆的纤溶酶却而游离于血浆的纤溶酶却很快被灭活很快被灭活 第二十八页，讲稿共九十八页哦l 临床的临床的溶栓治疗溶栓治疗 主要是指通过纤溶酶降解血主要是指通过纤溶酶降解血栓内的纤维蛋白和纤维蛋白栓内的纤维蛋白和纤维蛋白原等物质，溶解血栓原等物质，溶解血栓 第二十九页，讲稿共九十八页哦2溶栓药物溶栓药物 凡能使促纤溶酶原凡能使促纤溶酶原转化为纤溶酶的药物均有转化为纤溶酶的药物均有溶栓作用溶栓作用 第三十页，讲稿共九十八页哦l l 目前现有的溶栓药物有目前现有的溶栓药物有目前现有的溶栓药物有目前现有的溶栓药物有 链激酶链激酶（streptokinase,SK）尿激酶尿激酶尿激酶尿激酶（urokinase,UK）tPAtPA 单链尿激酶型纤维蛋白溶酶原激活单链尿激酶型纤维蛋白溶酶原激活单链尿激酶型纤维蛋白溶酶原激活单链尿激酶型纤维蛋白溶酶原激活 剂剂剂剂（single chain urokinasetype plasmogen activator,scuPA plasmogen activator,scuPA）前两种为第一代溶栓药前两种为第一代溶栓药 后两种为第二代溶栓药后两种为第二代溶栓药后两种为第二代溶栓药后两种为第二代溶栓药第三十一页，讲稿共九十八页哦（1）SK：是从是从溶血链球菌培养溶血链球菌培养 液中提取的一种蛋白质，液中提取的一种蛋白质，属间接纤溶酶原激活剂，属间接纤溶酶原激活剂，分子量分子量47000D，需先与纤溶酶原形成复需先与纤溶酶原形成复 合物合物，再使其转化为纤溶酶，再使其转化为纤溶酶 第三十二页，讲稿共九十八页哦（2）UK 是从人尿或人肾培养物中是从人尿或人肾培养物中提取的一种提取的一种蛋白酶蛋白酶白色或类白色白色或类白色粉末可溶于水粉末可溶于水 第三十三页，讲稿共九十八页哦 含有高分子量（含有高分子量（54000道尔顿道尔顿25%）和低分子量（和低分子量（33000道尔顿道尔顿75%）两种成分，两种成分，高分子量高分子量含量大于含量大于90%的制剂的制剂 溶栓效果较好溶栓效果较好 UK能直接激活纤溶酶原转化为能直接激活纤溶酶原转化为 纤溶酶。纤溶酶。第三十四页，讲稿共九十八页哦 SK和和UK均属于均属于 非选择性纤维蛋白溶解剂非选择性纤维蛋白溶解剂能使血浆内的纤溶酶原被激能使血浆内的纤溶酶原被激活活 第三十五页，讲稿共九十八页哦l结果引起结果引起 短暂高纤溶酶血症短暂高纤溶酶血症 消耗血液中的消耗血液中的2抗纤酶抗纤酶 降解血浆中的凝血因子降解血浆中的凝血因子V、VII、VIII 产生全身性溶栓作用及抗凝状态产生全身性溶栓作用及抗凝状态第三十六页，讲稿共九十八页哦l SK由由于于用用药药后后出出血血发发生生率率高高以以及及有有过过敏敏性性和和抗抗原原性性，因因此此目目前前已已很很少少用用于溶栓。于溶栓。第三十七页，讲稿共九十八页哦（3）tPA 是一种丝氨酸蛋白酶，分子量为是一种丝氨酸蛋白酶，分子量为 70000D，除血管内皮细胞外，子宫组，除血管内皮细胞外，子宫组 织亦能合成和分泌，属天然的选择性织亦能合成和分泌，属天然的选择性织亦能合成和分泌，属天然的选择性织亦能合成和分泌，属天然的选择性 纤溶酶原激活剂，纤溶酶原激活剂，19851985年通过年通过DNADNA重重重重 组技术可生产重组组织型纤维蛋白溶组技术可生产重组组织型纤维蛋白溶组技术可生产重组组织型纤维蛋白溶组技术可生产重组组织型纤维蛋白溶 酶原激活剂（酶原激活剂（recombinant tissue recombinant tissue type plasminogen activator,rtPA）第三十八页，讲稿共九十八页哦l第一代重组组织型纤溶酶元激活物，1999年FDA批准临床使用,半衰期36min,可结合在血栓表面，但穿透性差，再闭塞者多见。l第二代，商品名alteplase(阿太普酶），已在多个大型RCT研究中获得成功，半衰期15-18min,穿透性增加，再闭塞减少。l第三代，商品名reteplase第三十九页，讲稿共九十八页哦 tPA 能能选选择择性性与与血血栓栓表表面面的的纤纤维维蛋蛋白白结结合合，结结合合后后的的复复合合物物对对纤纤溶溶酶酶原原有有很很高高的的亲亲和和力力，在在血血栓栓部部位位有有效效地地使使纤纤溶溶酶酶原原转转化化为为纤纤溶溶酶酶，并并发发生生溶溶栓栓作作用用，因因此此很很少少产产生生全全身身纤纤溶溶状状态态和和抗抗凝凝状状态态，优优于于UKUK，但但价价格格昂昂贵贵，限限制制其其临临床床广广泛泛应用。应用。第四十页，讲稿共九十八页哦rtPA的作用机制的作用机制l血液凝固纤维蛋白原纤维蛋白原 纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白与纤溶酶原结合纤维蛋白与纤溶酶原结合rtPA纤维蛋白溶解纤维蛋白溶解第四十一页，讲稿共九十八页哦（4）scuPA 是一种单链丝氨酸蛋白酶，分是一种单链丝氨酸蛋白酶，分 子量约为子量约为55000D，可从尿，血浆，可从尿，血浆 和细胞培养液中提取，亦可通过和细胞培养液中提取，亦可通过 DNA重组技术生产重组技术生产。第四十二页，讲稿共九十八页哦l l血浆中的血浆中的scuPA与一种抑制剂结合而无与一种抑制剂结合而无活性，当发生血栓时，血栓中的纤维活性，当发生血栓时，血栓中的纤维蛋白能中和或取代这种抑制剂，从而蛋白能中和或取代这种抑制剂，从而促使促使scuPA活化，激活纤溶酶原转化活化，激活纤溶酶原转化为纤溶酶，因此为纤溶酶，因此scuPA亦被认为具有亦被认为具有选择性溶栓的特性。选择性溶栓的特性。第四十三页，讲稿共九十八页哦l l由由于于scuPA在在体体内内亦亦经经纤纤溶溶酶酶作作用用，转转化化为为双双链链UK而而有有一一定定的的全全身身纤纤溶溶影影响响。scuPA半半 衰衰 期期 与与UK相相 似似，约约36min，无无抗抗原原性性，此此药药已已用用于于治治疗疗心心肌肌梗梗死死，20mg静静脉脉注注射射，继继之之60mg静脉滴注，静脉滴注，1小时滴完。小时滴完。用用于于治治疗疗急急性性脑脑梗梗塞塞，有有待待进进一一步步研究。研究。第四十四页，讲稿共九十八页哦三、溶栓治疗的临床三、溶栓治疗的临床 应用及有关问题应用及有关问题 第四十五页，讲稿共九十八页哦1、国内外较大的国内外较大的RCT临床研究结果临床研究结果l3项大规模的链激酶溶拴治疗研究被提前终止 国家国家 时间窗时间窗 意大利急性卒中实验（意大利急性卒中实验（MST-I)6h 欧洲多中心急性卒中研究（欧洲多中心急性卒中研究（MAST-E)6h 澳大利亚链激酶实验澳大利亚链激酶实验 4h 原因原因 ：脑出血发生率增加、死亡率增加：脑出血发生率增加、死亡率增加 第四十六页，讲稿共九十八页哦美国国立神经病卒中研究院rtPA实验l1995年，624例,3h,随机双盲对照实验；lrtPA 0.9mg/kg和安慰剂，静脉；l结果：30天神经功能改善程度2组无显著性差别，90天药物组绝对改善率为1113，显著优于安慰剂组。出血并发症：36h时药物组有症状的脑出血发生率为6.4%(约1/2死亡)，安慰剂0.6%。l获FDA认证第四十七页，讲稿共九十八页哦ECASS-1、ECASS-2l欧洲急性卒中协作组第一、第二次溶栓研究 ，620例，IV rtPA,1.1mg/kg或安慰剂；结果：治疗时间窗6h 无效，但剔除CT已显示有脑水肿等早期损害的病例时，则显示有效性；剔除36h者，仅分析3h者有明显效果。脑出血并发症：发现该时间窗的患者其有症状的脑出血的发生率为8.8%（ECASS-2），与NINDS试验中（180mmHg或或或或 舒张压舒张压100mmHg第五十四页，讲稿共九十八页哦有脑出血及有脑出血及SAH病史病史近近6月有脑梗塞病史（有明显肢体瘫月有脑梗塞病史（有明显肢体瘫痪等表现）痪等表现）妊娠及月经期妊娠及月经期收缩压收缩压100mmHg，疑为血液动力学，疑为血液动力学机理所致脑梗塞机理所致脑梗塞第五十五页，讲稿共九十八页哦严重心、肝、肾功能不全严重心、肝、肾功能不全其他一般溶栓治疗禁忌证如活动性内出血，正在其他一般溶栓治疗禁忌证如活动性内出血，正在使用抗凝剂，近使用抗凝剂，近6周外科手术、分娩、器官活检及严周外科手术、分娩、器官活检及严重创伤，近重创伤，近3月急性心肌梗塞、感染性心内膜炎，近月急性心肌梗塞、感染性心内膜炎，近半年内活动性消化溃疡或胃肠泌尿系大出血，颅内半年内活动性消化溃疡或胃肠泌尿系大出血，颅内动脉瘤、动静脉畸形，糖尿病性出血性视网膜炎，动脉瘤、动静脉畸形，糖尿病性出血性视网膜炎，出血倾向及出血性疾病。出血倾向及出血性疾病。第五十六页，讲稿共九十八页哦分组lA组：150万单位，1-200生理盐水30min；lB组：100万单位，1-200生理盐水30min；lC组：安慰剂，生理盐水。3组均采用低分子右旋糖酐500ml静滴，日一，10日。溶栓后24h常规口服阿司匹林300mg/d，10日，以后改为100mg/d，80日。第五十七页，讲稿共九十八页哦l疗效判断疗效判断 欧洲卒中量表欧洲卒中量表（ESS)；Barthel Index 90d时生活质量时生活质量。第五十八页，讲稿共九十八页哦结 果l465例，A组155；B组162;C组148。l3h内，A/B2组疗效一致，但6h内A优于B。l2组均优于安慰剂组。l出血并发症：A组：14/155(9.03%);B组:9/162(5.6%)；C组:10/164(6.01%。l死亡率：A组16/170;B组19/177;C组:10/164.第五十九页，讲稿共九十八页哦溶栓治疗中关心溶栓治疗中关心的几个具体问题的几个具体问题第六十页，讲稿共九十八页哦1溶栓治疗的时间窗溶栓治疗的时间窗l 溶栓治疗的目的是溶解血栓，溶栓治疗的目的是溶解血栓，使闭塞的血管再通，及时恢复供使闭塞的血管再通，及时恢复供 血，挽救缺血半暗带区的脑组织血，挽救缺血半暗带区的脑组织 避免发生坏死避免发生坏死。第六十一页，讲稿共九十八页哦l l有很多因素可影响有很多因素可影响溶栓治疗时间溶栓治疗时间窗窗，动物不同种属存在较大差异，小，动物不同种属存在较大差异，小鼠局部脑梗死的治疗时间窗鼠局部脑梗死的治疗时间窗180mmHg180mmHg，舒张压舒张压舒张压舒张压100100；l l血浆纤维蛋白原，凝血因子血浆纤维蛋白原，凝血因子V VIII VIII被溶解，引起的纤溶及凝被溶解，引起的纤溶及凝被溶解，引起的纤溶及凝被溶解，引起的纤溶及凝 血障碍，特别是溶栓药物用血障碍，特别是溶栓药物用血障碍，特别是溶栓药物用血障碍，特别是溶栓药物用 量过大。量过大。第八十六页，讲稿共九十八页哦（2）其他部位出血）其他部位出血 l l常见的有血管被穿刺的部位、泌尿常见的有血管被穿刺的部位、泌尿道及胃肠道出血，皮肤出血，陈清道及胃肠道出血，皮肤出血，陈清棠教授总结的棠教授总结的409例中有例中有7.5%出现这出现这些部位的出血。些部位的出血。第八十七页，讲稿共九十八页哦l如出血合并低纤维蛋白血如出血合并低纤维蛋白血 症和其他凝血因子缺乏时症和其他凝血因子缺乏时 可输新鲜血浆或全血，并可输新鲜血浆或全血，并 应用六氨基已酸。应用六氨基已酸。第八十八页，讲稿共九十八页哦II：过敏反应：过敏反应l l用用SK者约者约10%出现过敏反应，出现过敏反应，UK出现出现过敏反应罕见，且轻，过敏反应表过敏反应罕见，且轻，过敏反应表现为支气管痉挛、皮疹和发热，若现为支气管痉挛、皮疹和发热，若出现过敏应停药，同时给予肾上腺出现过敏应停药，同时给予肾上腺皮质激素或抗组胺药。皮质激素或抗组胺药。第八十九页，讲稿共九十八页哦急性脑梗死溶栓治疗临床处理方案图解第九十页，讲稿共九十八页哦 到达急诊病房到达急诊病房 紧急评估紧急评估无力的原因？无力的原因？是否在症状出现是否在症状出现3h内？内？是否除外与卒中相似的疾病？是否除外与卒中相似的疾病？有无确定的排除标准？（详细见有无确定的排除标准？（详细见后）后）第九十一页，讲稿共九十八页哦CT扫描未发现出血？扫描未发现出血？以上答案均为肯定的，为入选溶栓以上答案均为肯定的，为入选溶栓治疗的患者治疗的患者开始静脉溶栓治疗开始静脉溶栓治疗第九十二页，讲稿共九十八页哦rtPA 0.9mg/kg2min给予剂量的给予剂量的10余下的余下的60min给予给予保持血压保持血压185/110mmHgaPTT、Pt延长或延长或INP为正常的为正常的1.5,PLT100已知的溶栓禁忌症：近期进行大手术（已知的溶栓禁忌症：近期进行大手术（21d）、）、活动性出血、不能压迫的部位进行过动脉穿活动性出血、不能压迫的部位进行过动脉穿刺或近期头颅外伤（刺或近期头颅外伤（21d)第九十六页，讲稿共九十八页哦相对禁忌症相对禁忌症意识水平低下意识水平低下CT扫描示大面积早期缺血改变扫描示大面积早期缺血改变血糖血糖22.2mmol/L妊娠妊娠(最小或无资料）最小或无资料）心内膜或心包炎、近期急性心肌梗死心内膜或心包炎、近期急性心肌梗死卒中发生时出现癫痫卒中发生时出现癫痫既往有胃肠道或胃溃疡出血、颅内或脊髓内既往有胃肠道或胃溃疡出血、颅内或脊髓内出血、亚急性头部外伤或颅内出血出血、亚急性头部外伤或颅内出血严重的基础性内科疾病（肝衰、转移癌）严重的基础性内科疾病（肝衰、转移癌）第九十七页，讲稿共九十八页哦感谢大家观看第九十八页，讲稿共九十八页哦