抗充血性心力衰竭讲稿.ppt

关于抗充血性心力衰竭南京医科大学药理教研室南京医科大学药理教研室 汪红仪汪红仪第一页，讲稿共九十七页哦第一节第一节 概概 述述充血性心力衰竭充血性心力衰竭 chronic(congestive)heart failure，CHF 心脏收缩和舒张功能障碍，心脏收缩和舒张功能障碍，动脉系统供血不足，动脉系统供血不足，静脉系统（肺循环和体循环）淤血静脉系统（肺循环和体循环）淤血第二页，讲稿共九十七页哦 在适当的静脉回流下，心脏排出量绝对在适当的静脉回流下，心脏排出量绝对或相对减少，不能满足机体组织代谢需要的或相对减少，不能满足机体组织代谢需要的一种临床综合征。一种临床综合征。超负荷超负荷心肌病心肌病 基本病因：基本病因：心肌收缩力减弱心肌收缩力减弱 第三页，讲稿共九十七页哦CHFCHF时神经内分泌变化时神经内分泌变化(早期代偿早期代偿,后期恶化后期恶化)1.交感神经系统激活交感神经兴奋血中NA心收缩力 、心率，血管收缩 心肌耗氧量 ，后负荷增加。2.肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）激活肾素活性 、血管紧张素 促NA释放 强烈收缩血管 后负荷。第四页，讲稿共九十七页哦醛固酮 水肿3.血中精氨酸加压素分泌增加精氨酸加压素 (垂体释放）促进外周血管收缩 血压升高，恶化病情。4.心肌细胞受体密度下降受体密度下降。第五页，讲稿共九十七页哦5.体内内源性物质调节体内内源性物质调节 心房排钠因子（心房排钠因子（ANFANF）：排钠利尿，扩张）：排钠利尿，扩张血管，拮抗血管，拮抗RAASRAAS活性。活性。PGEPGE2 2、PGI2：内源性血管扩张物质内源性血管扩张物质 内皮依赖性松弛因子（内皮依赖性松弛因子（EDRFEDRF）NONO：有扩：有扩血管作用。血管作用。这些内源性物质这些内源性物质在在CHF患者血中含量升患者血中含量升高高。属代偿性调节属代偿性调节。第六页，讲稿共九十七页哦一、一、CHFCHF时心肌的功能和结构变化时心肌的功能和结构变化 1 1、功能变化功能变化 影响心功能的因素影响心功能的因素：收缩性收缩性（Ca2+收缩性收缩性 ）前负荷前负荷（心室肌在舒张末期所承受的（心室肌在舒张末期所承受的 压力，即左室舒张末压）压力，即左室舒张末压）后负荷后负荷（泵血阻力泵血阻力）、）、耗氧量耗氧量、心率心率 收缩功能障碍收缩功能障碍（心肌收缩性心肌收缩性 ）舒张功能障碍舒张功能障碍（心室舒张功能受限，不协调，心室的顺应性降低心室舒张功能受限，不协调，心室的顺应性降低）血流动力学参数的变化血流动力学参数的变化（心输出量心输出量 ，左、右室舒张末压、右，左、右室舒张末压、右房压房压 ）.第七页，讲稿共九十七页哦顺顺应应性性一般系指心脏血管的顺应性,或称容积扩张性=容积的增加(V)/压力的升高(P)。例如,主动脉的顺应性=每搏输出量/脉压,当主动脉顺应性不变时,左室每搏输出量可从脉压进行推算,若主动脉顺应性降低时,为了维持每搏输出量,必然会产生脉压的增宽。第八页，讲稿共九十七页哦动脉顺应性是血管壁的内在弹性特性动脉顺应性是血管壁的内在弹性特性,可受多种因素可受多种因素的影响的影响,如遗传、疾病、年龄和药物等。如遗传、疾病、年龄和药物等。顺应性的降顺应性的降低反应了血管壁的功能损害低反应了血管壁的功能损害,并可作为预测血管壁功能并可作为预测血管壁功能损害的早期标志。药物治疗损害的早期标志。药物治疗,如血管紧张素转换酶抑制如血管紧张素转换酶抑制剂、钙拮抗剂等可改善动脉顺应性。剂、钙拮抗剂等可改善动脉顺应性。许多研究表明许多研究表明,高收缩压及高脉压是重要的心血高收缩压及高脉压是重要的心血管疾病危险因素。随着年龄的增长管疾病危险因素。随着年龄的增长,血管僵硬度增加血管僵硬度增加 ,顺应性降低顺应性降低 ,脉压增加脉压增加 ,动脉脉搏波形的异常能反应动脉脉搏波形的异常能反应出心血管结构及功能的变化出心血管结构及功能的变化。药物治疗可通过改善动脉药物治疗可通过改善动脉顺应性顺应性,使已受损的心血管结构及功能发生逆转。使已受损的心血管结构及功能发生逆转。第九页，讲稿共九十七页哦2 2、结构变化、结构变化 心肌细胞凋亡和心肌细胞凋亡和/或坏死（心肌细胞数量或坏死（心肌细胞数量 ）心肌细胞外基质（胶原、纤连蛋白等）增心肌细胞外基质（胶原、纤连蛋白等）增加，心肌组织纤维化加，心肌组织纤维化 心肌肥厚与心室重构（心肌重量心肌肥厚与心室重构（心肌重量 ，致心室形，致心室形态和结构改变，最终出现心力衰竭）态和结构改变，最终出现心力衰竭）第十页，讲稿共九十七页哦心肌重构（心肌重构（remodelingremodeling）是指在CHF发展过程中，心肌长期处在超负荷状态，在神经体液因素及其他促生长物质的影响下，出现心肌细胞肥心肌细胞肥大，细胞外基质增加，心肌组织纤维化大，细胞外基质增加，心肌组织纤维化等形态学改变，心室形态结构改变的同时伴有功能减退。重构的心肌纤维化，心室壁僵硬，顺应性降低，心肌功能严重受损。Ang 是诱发心肌重构的重要因素。AngAng可刺激可刺激心肌细胞心肌细胞RNARNA及蛋白质合成，促进间质细胞的增殖及蛋及蛋白质合成，促进间质细胞的增殖及蛋白质的合成，因而使心肌细胞体积增大，心肌间质中胶白质的合成，因而使心肌细胞体积增大，心肌间质中胶原沉积原沉积，形成心肌细胞重构心肌细胞重构。第十一页，讲稿共九十七页哦正常肥厚衰竭第十二页，讲稿共九十七页哦南京医科大学药理教研室南京医科大学药理教研室 汪红仪汪红仪第十三页，讲稿共九十七页哦慢性心衰症状慢性心衰症状动脉系统供血不足动脉系统供血不足：倦怠、乏力倦怠、乏力 紫绀、血压下降紫绀、血压下降 肺充血肺充血 呼吸困难呼吸困难 肝淤血肝淤血 上腹饱胀、黄疸、心原性肝硬化上腹饱胀、黄疸、心原性肝硬化 消化道淤血消化道淤血 食欲食欲 、恶心、呕吐、恶心、呕吐 肾脏淤血肾脏淤血 蛋白尿、肾功能减退蛋白尿、肾功能减退静脉静脉系统系统淤血淤血第十四页，讲稿共九十七页哦影响心功能的因素心肌收缩性能、心脏的前后负荷、心肌耗氧量、心率CHF时：心收缩力减弱、心率加快、前后负荷增加、耗氧量增加。第十五页，讲稿共九十七页哦 精氨酸加压素增多精氨酸加压素增多：收缩血管收缩血管 内皮素增多：内皮素增多：收缩血管，收缩血管，促生长致心室重构促生长致心室重构 肿瘤坏死因子（肿瘤坏死因子（TNF-TNF-）增多）增多（巨噬细胞、心肌细（巨噬细胞、心肌细胞分泌）促进炎症反应，负性肌力作用胞分泌）促进炎症反应，负性肌力作用 血管内皮舒张因子（血管内皮舒张因子（NONO）减少）减少其它：其它：第十六页，讲稿共九十七页哦CHFCHF病理变化病理变化心功能障碍心功能障碍收缩功能收缩功能舒张功能舒张功能输出量输出量血管收缩血管收缩神经激素神经激素心肌心肌受体下调受体下调水钠潴留水钠潴留血容量血容量静脉淤血静脉淤血外周阻力外周阻力顺应性顺应性后负荷后负荷血管肥厚变形血管肥厚变形心缩力心缩力顺应性顺应性心肌肥大变形心肌肥大变形前负荷前负荷(RAA NA )第十七页，讲稿共九十七页哦心肌原发性疾病心肌原发性疾病收缩功能收缩功能心排血量心排血量左心室功能左心室功能舒张功能舒张功能RAAS激活激活精氨酸加压素精氨酸加压素内皮素内皮素NO/EDRF交感神经系统激活交感神经系统激活压力感受器钝化压力感受器钝化副交感系统钝化副交感系统钝化水钠潴留水钠潴留前负荷前负荷室壁张力室壁张力血管收缩血管收缩阻抗、顺应性阻抗、顺应性后负荷后负荷心肌心肌受体受体下调下调原癌基因表达原癌基因表达心肌细胞肥大心肌细胞肥大心脏、血管重构心脏、血管重构心率心率CHF氧耗氧耗 能贮能贮第十八页，讲稿共九十七页哦原癌基因原癌基因（oncogene）是）是细胞内与细胞细胞内与细胞增殖相关的基因增殖相关的基因，是维持机体正常生命活动，是维持机体正常生命活动所必须的，在进化上高等保守。当原癌基因所必须的，在进化上高等保守。当原癌基因的结构或调控区发生变异（的结构或调控区发生变异（表达异常表达异常），基），基因产物增多或活性增强时，使因产物增多或活性增强时，使细胞过度增殖细胞过度增殖，从而形成肿瘤。从而形成肿瘤。第十九页，讲稿共九十七页哦CHF病理与抗病理与抗CHF药物作用点药物作用点1-R（B药药）CHF心收力心收力（A药药）心输出量心输出量BP 交感交感NA 1-R 数量数量肾素肾素 Ang原原 Ang Ang AT1（D药药）血管舒张血管舒张 抗心肌重构抗心肌重构缓激肽缓激肽水解肽水解肽ACE（C药药）缓激肽缓激肽B2受体受体PGI2 NO糜酶糜酶 水钠水钠（E）醛固酮醛固酮血管收缩（血管收缩（F）心肌重构心肌重构心脏对内源性心脏对内源性1-R激动剂敏感性激动剂敏感性 血容量血容量射血阻力射血阻力顺应性顺应性（）第二十页，讲稿共九十七页哦抗CHF药物A药正性肌力药（强心苷、PDE抑制剂）B药受体阻断剂C药ACEID药AT1受体阻断剂（氯沙坦）E药利尿药F药扩血管药第二十一页，讲稿共九十七页哦CHFCHF药物治疗的演变药物治疗的演变心肾模式（洋地黄和利尿药，心肾模式（洋地黄和利尿药，4060年代）年代）心循环模式（强心，利尿心循环模式（强心，利尿+扩血管药，扩血管药，70 80年代）年代）神经内分泌综合调控模式神经内分泌综合调控模式 （受体阻断药，受体阻断药，ACE抑制药，抑制药，AT1拮抗药，醛固酮拮抗药，拮抗药，醛固酮拮抗药，90年代后年代后）现代治疗目标现代治疗目标：缓解症状、防止或逆转心肌肥厚，缓解症状、防止或逆转心肌肥厚，延长寿命，降低病死率和提高生活质量延长寿命，降低病死率和提高生活质量第二十二页，讲稿共九十七页哦 治疗治疗CHFCHF药物的分类药物的分类 1、强心苷类：强心苷类：地高辛地高辛等等 2、利尿药利尿药 ：氢氯噻嗪、呋塞米氢氯噻嗪、呋塞米 3、血管紧张素转化酶抑制药：血管紧张素转化酶抑制药：卡托普利、依那普利卡托普利、依那普利等等 4、血管紧张素血管紧张素（ATAT1 1）受体拮抗药：）受体拮抗药：氯沙坦氯沙坦等等 5、血管扩张药：血管扩张药：硝酸异山梨酯、肼屈嗪硝酸异山梨酯、肼屈嗪等等 6、受体阻断药受体阻断药 ：普萘洛尔、美托洛尔、卡维洛尔普萘洛尔、美托洛尔、卡维洛尔等等 7、钙拮抗剂钙拮抗剂 ：氨氯地平氨氯地平等等 8、非强心苷类正性肌力药：非强心苷类正性肌力药：米力农、维司力农米力农、维司力农等（磷酸二等（磷酸二 酯酯酶抑制药）。酶抑制药）。受体激动药受体激动药 第二十三页，讲稿共九十七页哦治疗治疗CHFCHF药物按功能分类药物按功能分类1.1.增加心肌收缩力增加心肌收缩力正性肌力药正性肌力药 强心苷：强心苷：地高辛地高辛 非强心苷类正性肌力药：非强心苷类正性肌力药：米力农、维司力农米力农、维司力农 拟交感神经药（拟交感神经药（受体激动）受体激动）：多巴胺、多巴酚丁多巴胺、多巴酚丁胺胺 后后2 2类在强心苷效果不好时用。类在强心苷效果不好时用。第二十四页，讲稿共九十七页哦2.2.减轻心脏前后负荷减轻心脏前后负荷 利尿药：氢氯塞嗪利尿药：氢氯塞嗪、呋塞米（降低前负荷）呋塞米（降低前负荷）血管扩张药血管扩张药：硝普钠、硝酸甘油、硝普钠、硝酸甘油、肼屈嗪等（扩张肼屈嗪等（扩张V V，降，降低前负荷；扩张低前负荷；扩张A A、V V，降低前后负荷。），降低前后负荷。）3.3.调节神经调节神经-体液系统功能体液系统功能 ACEIACEI抑制药、抑制药、AT1AT1拮抗药拮抗药 受体阻断药受体阻断药 (改善心肌改善心肌受体的向下调节受体的向下调节)第二十五页，讲稿共九十七页哦强心苷强心苷cardiac glycosidescardiac glycosides来源于植物和动物来源于植物和动物 一级心苷：天然植物中提取，一级心苷：天然植物中提取，西地兰西地兰 二级心苷：一级心苷经化学处理后得到的水二级心苷：一级心苷经化学处理后得到的水解产物，解产物，地高辛地高辛。强心苷类化学结构基本相似，作用相似。强心苷类化学结构基本相似，作用相似。地高辛最为常用地高辛最为常用。第二十六页，讲稿共九十七页哦化学结构强心苷强心苷=苷元苷元（配基）（配基）糖糖 甾核、不饱和内酯环甾核、不饱和内酯环 葡萄糖、稀有糖葡萄糖、稀有糖第二十七页，讲稿共九十七页哦四种强心苷比较表第二十九页，讲稿共九十七页哦体内过程体内过程吸收、分布、吸收、分布、代谢、代谢、排泄与药物排泄与药物极性极性有关。有关。脂溶性和半衰期：洋地黄毒苷脂溶性和半衰期：洋地黄毒苷 地高辛地高辛 毒毛花毒毛花苷苷地高辛口服地高辛口服1 1吸收吸收 口服口服生物利用度约生物利用度约60%60%80%80%2 2分布分布 全身全身,肾肾 心心 胰胰 肝肝 骨骼肌骨骼肌 脑脑3.3.代谢转化代谢转化 4 4排泄排泄 60%60%90%90%经经肾排出肾排出,t,t1/21/236h(36h(长长)，肾功能不全者易中毒。肾功能不全者易中毒。第三十页，讲稿共九十七页哦强心苷强心苷【药代动力学药代动力学】1.吸收2.分布3.生物转化4.排泄强心苷与血浆蛋白结合的程度不同。在心、肝、肾强心苷与血浆蛋白结合的程度不同。在心、肝、肾及骨骼肌中分布较多。此药及骨骼肌中分布较多。此药易通过胎盘，胎儿的血易通过胎盘，胎儿的血药浓度几乎与母体相等。强心苷也可分布到乳汁中。药浓度几乎与母体相等。强心苷也可分布到乳汁中。洋地黄毒苷主要在肝中被代谢而失去活性。洋地黄毒苷主要在肝中被代谢而失去活性。地高辛在体内代谢较少，可与葡萄糖醛酸地高辛在体内代谢较少，可与葡萄糖醛酸结合而失效。毒毛花苷结合而失效。毒毛花苷K和毛花苷丙在和毛花苷丙在体内代谢最少体内代谢最少。各种强心苷从胃肠道吸收的程度有显著的各种强心苷从胃肠道吸收的程度有显著的差异。差异。洋地黄毒苷吸收好，毛花苷和洋地黄毒苷吸收好，毛花苷和毒毛花苷毒毛花苷K由由肠道吸收甚少肠道吸收甚少，需，需静脉静脉给药。地高辛的口服给药。地高辛的口服生物利用度个体差异大。生物利用度个体差异大。洋地黄毒苷主要以代谢产物的形式经肾脏排出体洋地黄毒苷主要以代谢产物的形式经肾脏排出体外，原形排出少，外，原形排出少，肝肠循环明显，肝肠循环明显，T1/2长长。地高地高辛主要以原形从尿液中排出辛主要以原形从尿液中排出。毒毛花苷。毒毛花苷K和毛花和毛花苷丙几乎全部以原形经肾排出。苷丙几乎全部以原形经肾排出。第三十一页，讲稿共九十七页哦 药理作用：一正二负药理作用：一正二负(掌握掌握)1).1).正性肌力作用：直接作用于心脏正性肌力作用：直接作用于心脏在体、离体、体外培养细胞在体、离体、体外培养细胞 收缩加收缩加强、敏捷强、敏捷A.A.加强心肌收缩性加强心肌收缩性：提高心肌收缩力，收缩：提高心肌收缩力，收缩期缩短，期缩短，舒张期相对延长（回心血和冠状舒张期相对延长（回心血和冠状血管灌注均增加血管灌注均增加）。有利于供血供氧和增加）。有利于供血供氧和增加心输出量。心输出量。第三十二页，讲稿共九十七页哦南京医科大学药理教研室南京医科大学药理教研室 汪红仪汪红仪第三十三页，讲稿共九十七页哦特点特点加强心肌收缩力的同时并不增加心肌加强心肌收缩力的同时并不增加心肌氧耗量，甚至可使心肌氧耗量下降。氧耗量，甚至可使心肌氧耗量下降。加快心肌收缩速度，使心肌收缩敏加快心肌收缩速度，使心肌收缩敏捷，从而使捷，从而使舒张期相对延长舒张期相对延长。有利于。有利于静脉回血及左室充盈。也有利于冠脉供静脉回血及左室充盈。也有利于冠脉供血。血。第三十四页，讲稿共九十七页哦B.B.降低衰竭心脏耗氧量降低衰竭心脏耗氧量：心排完全，室壁：心排完全，室壁肌张力降低，心率减慢，使耗氧量降低，肌张力降低，心率减慢，使耗氧量降低，功效率提高。（注意：功效率提高。（注意：和肾上腺素的区别和肾上腺素的区别）C.C.增加心输出量增加心输出量，交感，交感N N张力降低，迷走张力降低，迷走N N张张力增加，血管扩张，外周阻力降低，后负荷力增加，血管扩张，外周阻力降低，后负荷减轻。减轻。第三十五页，讲稿共九十七页哦结果：（1）衰心心输出量衰心心输出量衰心衰心 心收缩力心收缩力 COCO 交感张力交感张力交感张力交感张力 外阻外阻外阻外阻 恶性循环，恶性循环，恶性循环，恶性循环，COCOCOCO进一步减少进一步减少进一步减少进一步减少强心苷强心苷第三十六页，讲稿共九十七页哦第三十七页，讲稿共九十七页哦（2 2 2 2）衰心工作效率）衰心工作效率）衰心工作效率）衰心工作效率 作作 功功 耗氧量耗氧量 肾上腺素？肾上腺素？第三十九页，讲稿共九十七页哦对正常心脏、对正常心脏、CHF心脏作用之不同心脏作用之不同CHF心脏心脏加强心肌收缩性-张力、缩短速率提高 增加患者的心搏出量不增加不增加甚至减少衰竭心脏的耗氧量正常心脏正常心脏加强心肌收缩性加强心肌收缩性-张力、缩短速率提高张力、缩短速率提高 增加患者的心搏出量增加患者的心搏出量增加增加心脏的耗氧量心脏的耗氧量 第四十页，讲稿共九十七页哦【药理作用】强心苷对正常与CHF心脏作用比较作用CHF心脏正常心脏收缩力（正性肌力）增加增加传导速度（负性频率）减慢影响不明显心率（负性传导）减慢影响不明显心耗氧下降增加第四十一页，讲稿共九十七页哦CHF心脏耗氧量的变化心脏耗氧量的变化CHF心收力心收力心输出量心输出量BP交感交感NA心耗氧心耗氧心室内压心室内压心耗氧心耗氧反射性反射性1-R心率心率心耗氧传导传导心心耗耗氧氧量量增增加加第四十二页，讲稿共九十七页哦强心苷对强心苷对CHF心脏的作用心脏的作用CHF心收力心收力心输出量心输出量BP交感交感NA心耗氧心耗氧心室内压心室内压心耗氧心耗氧反射性反射性1-R心率心率心耗氧心耗氧传导传导心心耗耗氧氧量量减减少少强强心心苷苷第四十三页，讲稿共九十七页哦作用机制作用机制抑制抑制NaNa+-K-K+-ATP-ATP酶（强心苷受体）酶（强心苷受体）（正性肌力作用正性肌力作用：酶活性部分抑制（约酶活性部分抑制（约20）Na Na-Ca2+交换交换 内内Ca2+（Ca2+内流、释放内流、释放)中毒机制中毒机制：酶活性抑制酶活性抑制 30%中毒中毒 （心律失常）（心律失常）细胞内失细胞内失K+最大复极电位最大复极电位 （少负）（少负）细胞内细胞内Ca2+堆积堆积 后除极与触发活动后除极与触发活动（治疗量）（治疗量）（过量）（过量）接近阈电位接近阈电位 自律性自律性 0 0相除极速度、幅度相除极速度、幅度 传导抑制传导抑制第四十四页，讲稿共九十七页哦南京医科大学药理教研室南京医科大学药理教研室 汪红仪汪红仪第四十五页，讲稿共九十七页哦强心苷的作用机制强心苷的作用机制NKANCEAP2K+3Na+K+iNa+iCa2+iNa+iCa2+iNAK=Na+-K+-ATP酶酶AP=动作电位动作电位NCE=钠钙双向交换钠钙双向交换第四十六页，讲稿共九十七页哦强心苷正性肌力作用的机制强心苷正性肌力作用的机制肌节收缩、舒张，取决于胞浆中肌节收缩、舒张，取决于胞浆中CaCa2+2+浓度浓度1.受体受体：Na+-K+-ATP酶（强心苷受体）酶（强心苷受体）亚单位亚单位催化催化H18疏水性跨膜疏水性跨膜螺旋段螺旋段亚单位亚单位稳定性稳定性Na+-Ca2+双双向交换机制向交换机制胞内胞内Ca2+收缩收缩Na+外流外流Ca2+内流内流Na+内流内流Ca2+外流外流2.Na+-K+-ATP酶酶+强心苷强心苷胞内胞内Na+K+构象变化构象变化酶活性下降酶活性下降2相相Ca2+内流内流以以Ca2+释释Ca2+第四十七页，讲稿共九十七页哦2).2).负性频率：减慢心率负性频率：减慢心率 CHFCHF时时：心肌收缩无力：心肌收缩无力 心排血不完全心排血不完全 窦弓反射窦弓反射 交感神经交感神经 心率加快。心率加快。治疗量治疗量：直接增敏窦房结对迷走直接增敏窦房结对迷走N N或或AchAch的反应的反应性（性（敏化感受器）敏化感受器）心收缩力心收缩力 窦弓压力感受恢复窦弓压力感受恢复 交交感神经感神经 ，迷走神经，迷走神经 心率心率 治治疗室上性心律失常疗室上性心律失常 心率减慢又有利于心搏出量的增加。贮能心率减慢又有利于心搏出量的增加。贮能 第四十八页，讲稿共九十七页哦3 3）抑制房室传导（负性传导）抑制房室传导（负性传导）-房室结房室结CaCa2+2+内内流流 ，传导减慢。，传导减慢。冲动：窦房结窦房结 房室结房室结 浦肯野纤维浦肯野纤维（心房心房）（心室心室）不同剂量心苷对传导影响不同。传导的快慢主要受0 期除极的最大速率、静息膜电位（或MDP）和阈电位水平的影响。在一定范围内，膜电位负值越大，0 期除极的速率越快，兴奋的传导越快；反之则慢。强心苷剂量过大，可致心律失常强心苷剂量过大，可致心律失常。第四十九页，讲稿共九十七页哦南京医科大学药理教研室南京医科大学药理教研室 汪红仪汪红仪第五十页，讲稿共九十七页哦南京医科大学药理教研室南京医科大学药理教研室 汪红仪汪红仪第五十一页，讲稿共九十七页哦心肌动作电位当心肌细胞兴奋时，发生除极和复极，形成动作电位。分为5期。0 0期（期（除极期除极期）：NaNa+快速内流，膜电位由-90mv上升至+30mv1 1期（期（快速复极初期快速复极初期）：）：K K+外流和ClCl-内流。2 2期（期（缓慢复极期缓慢复极期）：）：主要是Ca2+内流，伴有少量内流，伴有少量其他离子的流入和流出，平台期。其他离子的流入和流出，平台期。3期期（快速快速复极末期）复极末期）：K K+快速外流，膜电位恢复到静息电位水平。第五十二页，讲稿共九十七页哦4 4期（期（静息期静息期）：细胞膜恢复到内负外正的）：细胞膜恢复到内负外正的极化状态。极化状态。动作电位时程（动作电位时程（APDAPD）：）：0 0期期33期末期末有效不应期（有效不应期（ERPERP）：）：心肌细胞从除极开心肌细胞从除极开始到负极膜电位恢复到始到负极膜电位恢复到-60mv-60mv的一段时程的一段时程内，刺激不能引起动作电位。内，刺激不能引起动作电位。第五十三页，讲稿共九十七页哦第五十四页，讲稿共九十七页哦南京医科大学药理教研室南京医科大学药理教研室 汪红仪汪红仪第五十五页，讲稿共九十七页哦南京医科大学药理教研室南京医科大学药理教研室 汪红仪汪红仪第五十六页，讲稿共九十七页哦第五十七页，讲稿共九十七页哦对心肌电生理特性的影响对心肌电生理特性的影响电生理特性电生理特性 窦房结窦房结 心心 房房 房室结房室结 浦肯野纤维浦肯野纤维自律性自律性 降低降低 降低降低 增高增高 迷走迷走 迷走迷走 失失K K+传导性传导性 减慢减慢 减慢减慢 迷走迷走 CaCa2+2+ERP ERP 缩短缩短 延长延长 缩短缩短K+外流迷走迷走 抑制Na+-K+-ATP第五十八页，讲稿共九十七页哦对心肌电生理的影响机制 心室以上：心室以上：迷走迷走窦房结动作电位窦房结动作电位3 3期期K+K+外流外流MDPMDP负值负值（负多负多）窦房结的自律性窦房结的自律性心房肌心房肌3 3期期K+K+外流外流心房肌心房肌ERPERP房室结房室结0 0期期Ca2+Ca2+内流内流房室传导房室传导 心室浦肯野纤维心室浦肯野纤维Na+Na+，K+-ATPK+-ATP酶酶细胞内缺钾细胞内缺钾MDPMDP负值负值（负少负少）MDPMDP上移上移ERPERP室性心律失常。室性心律失常。MDPMDP与阈电位的距离缩短与阈电位的距离缩短自律性自律性室性心律失常。室性心律失常。第五十九页，讲稿共九十七页哦对心肌电生理作用的后果对心肌电生理作用的后果窦房结自律性窦房结自律性 窦性心动过缓（窦性心动过缓（6060次次min min 停药）停药）心房心房ERP ERP 使房扑转为房颤使房扑转为房颤房室结传导速度房室结传导速度房室传导阻滞房室传导阻滞浦氏纤维自律性浦氏纤维自律性和和ERPERP室性心室性心 律失常。律失常。第六十页，讲稿共九十七页哦1 1）心输出量增加）心输出量增加，反射性兴奋迷走神经反射性兴奋迷走神经 降低窦房结自律性降低窦房结自律性-心心率减慢率减慢 缩短心房不应期缩短心房不应期 减慢房室传导减慢房室传导作用机制作用机制 第六十一页，讲稿共九十七页哦 2 2）.异位自律性提高异位自律性提高 大大剂剂量量下下明明显显抑抑制制细细胞胞膜膜NaNa+K K+ATPATP酶酶，造造成成心心肌肌细细胞胞内内缺缺钾钾，从从而而减减小小静静息息膜膜电电位位及及最最大大舒舒张张电电位位（负负值值减减少少），与与阈阈电电位位较较近近，4 4相相除除极极达达到到阈阈电电位位时时间间缩缩短短，导导致致自自律律性性增增高高(诱诱发发心心律律失失常常)。第六十二页，讲稿共九十七页哦P波波心房波，心房波，T波波心室波。心室波。第六十三页，讲稿共九十七页哦心律：注意图中的异常波型，间歇及规则否。心律：注意图中的异常波型，间歇及规则否。a.a.在每个在每个QRSQRS波前寻找波前寻找P P波波 b.b.在每个在每个P P波后寻找波后寻找QRSQRS波；波；c.c.测量测量P PR R间期间期 d.d.测量测量QRSQRS波群。波群。4 4、肥大：检查、肥大：检查11P P波决定心房肥大；波决定心房肥大；R R波决定心室肥厚；波决定心室肥厚；S S波决定左室肥厚；波决定左室肥厚；S S波波RV5RV5决定左室肥厚决定左室肥厚5 5、梗塞梗塞：注意所有导联上的：注意所有导联上的 a.a.异常异常Q Qb.b.T T波倒置波倒置c.c.STST段抬高段抬高6 6、其它：心肌缺血、心包炎、药物、电解质的影响等、其它：心肌缺血、心包炎、药物、电解质的影响等.第六十四页，讲稿共九十七页哦南京医科大学药理教研室南京医科大学药理教研室 汪红仪汪红仪第六十五页，讲稿共九十七页哦对心电图的影响对心电图的影响：P波波心房波，心房波，Q波波心室波。心室波。S-T段降低呈鱼钩状：心室肌异常。段降低呈鱼钩状：心室肌异常。T波低平甚至倒置，心室舒张异常，心肌缺血、缺氧、损波低平甚至倒置，心室舒张异常，心肌缺血、缺氧、损害。害。P-R间期延长间期延长:房室传导减慢房室传导减慢Q-T间期缩短间期缩短:浦肯野纤维和心室肌浦肯野纤维和心室肌ERP（不应期）缩短（不应期）缩短（心室收缩期缩短），自律性升高。（心室收缩期缩短），自律性升高。P-P间期延长（间期延长（窦性频率减慢窦性频率减慢）中毒量强心苷可引起各种心律失常。中毒量强心苷可引起各种心律失常。心电图可出现：室性早搏、二联律、心动过速、传导阻心电图可出现：室性早搏、二联律、心动过速、传导阻滞甚至心室颤动。滞甚至心室颤动。第六十六页，讲稿共九十七页哦第六十七页，讲稿共九十七页哦第六十八页，讲稿共九十七页哦药理作用：对其他系统的影响药理作用：对其他系统的影响1)1)对肾脏的作用对肾脏的作用 利尿利尿 正性肌力作用正性肌力作用 ，肾血流增多。，肾血流增多。抑制肾小管抑制肾小管NaNa+-K-K+-ATP-ATP酶酶 ，抑制肾小管，抑制肾小管对对NaNa+的重吸收，排的重吸收，排NaNa+。第六十九页，讲稿共九十七页哦2).2).对神经系统的影响对神经系统的影响治疗量治疗量：兴奋迷走神经中枢，敏化窦弓：兴奋迷走神经中枢，敏化窦弓压力感受器；压力感受器；中毒量中毒量：兴奋：兴奋CTZCTZ，呕吐；增强交感神，呕吐；增强交感神经兴奋性，快速型心律失常。经兴奋性，快速型心律失常。严重中毒严重中毒：兴奋、精神失常。：兴奋、精神失常。第七十页，讲稿共九十七页哦 3).抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统 使血浆肾素活性降低，减少血管紧张素的生成及醛固酮的分泌，减轻心脏前后负荷前后负荷,对心脏有保护作用。第七十一页，讲稿共九十七页哦临床应用临床应用1CHF 最佳适应症：最佳适应症：伴房颤、房扑或心室率快的伴房颤、房扑或心室率快的CHF良好：良好：瓣膜病、风心病、高血压、先心病、冠心病（低输出量瓣膜病、风心病、高血压、先心病、冠心病（低输出量型型CHF）效差效差：甲亢及严重贫血、肺心病（：甲亢及严重贫血、肺心病（能量产生障碍，心苷不能改能量产生障碍，心苷不能改善善）或伴机械阻塞的或伴机械阻塞的CHF（如：缩窄性心包炎，严重二尖瓣狭（如：缩窄性心包炎，严重二尖瓣狭窄）窄）CHFCHF基础用药：地高辛基础用药：地高辛+利尿药利尿药第七十二页，讲稿共九十七页哦2.某些心律失常某些心律失常房颤房颤：减慢房室结传导：减慢房室结传导,增加隐匿性传导增加隐匿性传导房颤房颤-心房各部位发生的大量杂乱无章的细弱的心房各部位发生的大量杂乱无章的细弱的纤颤；纤颤；400-600次次分。使过多冲动传到心室，心室分。使过多冲动传到心室，心室率加快率加快100-200次次分。分。隐匿性传导隐匿性传导-心房的冲动传入房室结后，所形成心房的冲动传入房室结后，所形成的动作电位幅度低，在传导时隐没在房室结中，不的动作电位幅度低，在传导时隐没在房室结中，不能到达心室，留下不应期，阻碍后继冲动的传递。能到达心室，留下不应期，阻碍后继冲动的传递。强心苷强心苷-房室结传导房室结传导-隐匿性传导隐匿性传导-心室率心室率第七十三页，讲稿共九十七页哦房扑：房扑：缩短心房缩短心房ERP，使房扑转为房颤，再，使房扑转为房颤，再治疗房颤。治疗房颤。房扑房扑-心房快速而规则的异位节律。危险更心房快速而规则的异位节律。危险更大，冲动频率低于大，冲动频率低于房颤（房颤（250-350次次分），分），但传递能力强，易传入心室，使心室率增加但传递能力强，易传入心室，使心室率增加且难控制（大于且难控制（大于130次次分）。分）。阵发性室上性心动过速：阵发性室上性心动过速：兴奋兴奋迷走迷走N-N-心心率减慢。率减慢。房颤、房扑房颤、房扑首选强心苷。首选强心苷。第七十四页，讲稿共九十七页哦第七十五页，讲稿共九十七页哦第七十六页，讲稿共九十七页哦临床使用注意（掌握）临床使用注意（掌握）1.1.禁用禁用CaCa剂剂用强心苷时，禁用用强心苷时，禁用CaCa剂（二剂（二者有协同作用），避免中毒（强心苷的治疗者有协同作用），避免中毒（强心苷的治疗量与中毒量很接近）量与中毒量很接近）.补钾补钾 原因：原因：中毒时，心肌细胞缺，补中毒时，心肌细胞缺，补既可对抗心苷的毒性，还可抗心律失常既可对抗心苷的毒性，还可抗心律失常 细胞外升高可抑制心苷与的结细胞外升高可抑制心苷与的结合，阻止毒性发展。合，阻止毒性发展。临床治疗病人时，常配合利尿药，临床治疗病人时，常配合利尿药，也使血浓度降低。也使血浓度降低。第七十七页，讲稿共九十七页哦3.临床为何不用临床为何不用CaCa剂治疗剂治疗CHFCHF？强心苷对心脏有选择性作用，而强心苷对心脏有选择性作用，而CaCa没没有选择性。（广泛作用，如有选择性。（广泛作用，如 CaCa对血管有对血管有收缩作用，不利因素）收缩作用，不利因素）第七十八页，讲稿共九十七页哦 不良反应不良反应 ：安全范围小，治疗量接近中毒量：安全范围小，治疗量接近中毒量60%60%。多种因素可诱发其中毒。多种因素可诱发其中毒。胃肠道反应胃肠道反应:兴奋兴奋CTZCTZ神经系统反应神经系统反应:眩晕、头痛、疲倦、失眠、眩晕、头痛、疲倦、失眠、谵妄、谵妄、黄视症、绿视症黄视症、绿视症 ，视物模糊，视物模糊（特特征性中毒表现，掌握征性中毒表现，掌握）。）。第七十九页，讲稿共九十七页哦心脏毒性：心脏毒性：各种心律失常都可能出现。各种心律失常都可能出现。窦性心窦性心动过缓、房室阻滞，快速型室性心律失常动过缓、房室阻滞，快速型室性心律失常如如室早室早、室颤、室颤第八十页，讲稿共九十七页哦中中 毒毒 预预 防（掌握）防（掌握）警惕警惕中毒先兆中毒先兆和心电图变化：如心律失常、和心电图变化：如心律失常、视物模糊视物模糊，及时停药（包括排钾利尿药）。，及时停药（包括排钾利尿药）。检测血药浓度检测血药浓度及时及时纠正诱发强心苷中毒的因素纠正诱发强心苷中毒的因素：低血钾、：低血钾、低血镁、缺氧以及传导系统疾病、慢性阻低血镁、缺氧以及传导系统疾病、慢性阻塞性肺气肿、急性心肌梗死塞性肺气肿、急性心肌梗死第八十一页，讲稿共九十七页哦中中 毒毒 救救 治（掌握）治（掌握）静脉滴注、口服钾盐静脉滴注、口服钾盐：快速性心律失常者；快速性心律失常者；苯妥英钠、利多卡因苯妥英钠、利多卡因：室早、室速和严重室早、室速和严重室颤；室颤；静滴地高辛抗体静滴地高辛抗体：有效救治强心苷严重中：有效救治强心苷严重中毒；毒；阿托品阿托品：用于缓慢型心律失常如窦性心动：用于缓慢型心律失常如窦性心动过缓或房室传导阻滞。过缓或房室传导阻滞。第八十二页，讲稿共九十七页哦 用用 法法全效量全效量 “洋地黄化洋地黄化”,用药先给获足够效应的药量，后用药先给获足够效应的药量，后逐日给维持量补充每日消除的药量。现逐日给维持量补充每日消除的药量。现少用，不安全。少用，不安全。每日维持量法每日维持量法逐日给恒定剂量的药物，经逐日给恒定剂量的药物，经4 45 5个个t t1/21/2后在血中达到稳后在血中达到稳态浓度，取得稳定疗效，明显降低中毒发生率态浓度，取得稳定疗效，明显降低中毒发生率肾功能减退者、老人减量肾功能减退者、老人减量第八十三页，讲稿共九十七页哦用药注意用药注意1.1.用量个体化。用量个体化。血药浓度个体变化大，调整剂血药浓度个体变化大，调整剂量（包括换产品或批号）。地高辛量（包括换产品或批号）。地高辛2.2.注意合并用药的影响注意合并用药的影响(掌握掌握)奎尼丁、排钾利尿药、钙拮抗药、拟肾上奎尼丁、排钾利尿药、钙拮抗药、拟肾上腺素药均可腺素药均可提高提高地高辛血药浓度。地高辛血药浓度。强心苷与强心苷与受体阻滞药和利血平合用可致受体阻滞药和利血平合用可致房室传导阻滞。房室传导阻滞。第八十四页，讲稿共九十七页哦米力农（米力农（milrinonemilrinone）维司力农（）维司力农（VesnarinoneVesnarinone）药理作用药理作用抑制抑制磷酸二酯酶（磷酸二酯酶（PDE-IIIPDE-III）（）（cAMPcAMP降解酶）降解酶）1.1.增加胞内增加胞内cAMPcAMP含量，增加心肌收缩性；扩张含量，增加心肌收缩性；扩张动、静脉（刺激肌浆网摄钙）。动、静脉（刺激肌浆网摄钙）。2.2.维司力农激活维司力农激活NaNa+通道，抑制通道，抑制K K+通道，延长通道，延长APDAPD，促进，促进CaCa2+2+内流，增加心肌对内流，增加心肌对CaCa2+2+敏感性。敏感性。临床应用临床应用米力农米力农：仅用于严重仅用于严重CHFCHF者短期静脉滴注者短期静脉滴注磷酸二酯酶（磷酸二酯酶（PDEPDE）抑制药）抑制药第八十五页，讲稿共九十七页哦血管紧张素血管紧张素I I转化酶抑制药和转化酶抑制药和血管紧张素血管紧张素受体拮抗药受体拮抗药血管紧张素血管紧张素I转化酶抑制药转化酶抑制药(ACEI)卡托普利卡托普利(captopril)依那普利依那普利(enalapril)西拉普利西拉普利(cilazapril)贝那普利贝那普利(benazapril)培哚普利培哚普利(perindopril)雷米普利雷米普利(ramipril)福辛普利福辛普利(captopril)第八十六页，讲稿共九十七页哦ACEI治疗治疗CHF的机制的机制收缩血管收缩血管升高血压升高血压ACE局局部及循环部及循环血管内皮血管内皮B2受体受体PGI2NO缓激肽缓激肽失活肽失活肽AngIAngIIACEIACE局局部及循环部及循环血管舒张血管舒张血压下降血压下降AngII减少减少第八十七页，讲稿共九十七页哦ACEI治疗治疗CHF机理（掌握）机理（掌握）1.抑制ng转化酶活性ng生成，缓激肽降解促进和前列环素的生成血管扩张。.改善血流动力学降低血管阻力，增加心排出量（后负荷降低），降低左室舒张末期压和容积（降低前负荷），改善心功能（冠脉血管舒张，冠脉灌注量增加）。增加肾血流。第八十八页，讲稿共九十七页哦 .抑制心肌肥厚和血管壁增生抑制心肌肥厚和血管壁增生该类药能有效阻止或逆转心室重构及血管该类药能有效阻止或逆转心室重构及血管壁增生（壁增生（特点特点）重构重构（Remodeling）肌细胞肥大，伴有凋亡，成纤维细胞增殖，肌细胞肥大，伴有凋亡，成纤维细胞