自免肝诊断和治疗共识.ppt

关于自免肝诊断和治疗共识现在学习的是第1页，共49页自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis,AIH）一种由针对肝细胞的自身免疫反应所介导的肝脏实质炎症，以血清自身抗体阳性、高免疫球蛋白G和/或-球蛋白血症、肝组织学上存在界面性肝炎为特点，如不治疗常可导致肝硬化、肝功能衰竭。现在学习的是第2页，共49页 流行病学 女性易患AIH，男女比例约为1:4。AIH呈全球性分布，可发生于任何年龄段，但大部分患者年龄大于40岁。现在学习的是第3页，共49页诊断 （一）临床表现 起病隐匿，一般表现为慢性肝病。症状可见乏力、纳差等，体检可见肝大、脾大等。约25%的AIH患者表现为急性发作，甚至可 进展至急性肝功能衰竭。部分患者AIH病情可呈波动性或间歇性发作。常合并其他器官或系统性自身免疫性疾病。现在学习的是第4页，共49页 （二）实验室检查 1.血清生化学：表现为肝细胞损伤型改变。2.免疫学检查:详见图1 （1）血清免疫球蛋白:免疫球蛋白G（IgG）和/或-球蛋白升高是AIH特征性的血清免疫学改变之一。（2）自身抗体与分型:抗核抗体（ANA）和/或抗平滑肌抗体（ASMA），或抗肝可溶性抗原抗体（抗-SLA）阳性者为1型AIH；抗肝肾微粒体抗体-1型（抗LKM-1）和/或抗肝细胞溶质抗原-1型（抗LC-1）阳性者为2型AIH。现在学习的是第5页，共49页3.肝组织学检查 临床意义包括：（1）可明确诊断、精确评价肝病分级和分期 （2）多数自身抗体阴性患者（约10%20%）的血清IgG和/或-球蛋白水平升高不明显，肝组织学检查可能是确诊的唯一依据；（3）有助于与其他肝病（如药物性肝损伤、Wilson病等）鉴别，明确有无与其他自身免疫性肝病如PBC和PSC的重叠存在；（4）可协助判断合适的停药时机。肝组织学仍有轻度界面炎的患者停用免疫抑制剂后80%以上会复发。现在学习的是第6页，共49页AIH特征性肝组织学表现包括界面性肝炎、淋巴浆细胞浸润、肝细胞玫瑰花环样改变、淋巴细胞穿入现象和小叶中央坏死等。现在学习的是第7页，共49页（三）诊断标准 1999年更新的积分系统根据患者是否已接受糖皮质激素治疗分为治疗前和治疗后评分。治疗前评分中临床特征占7分，实验室检查占14分，肝组织病理学占5分，确诊需评分16分，1015分为可能诊断，低于10分可排除AIH诊断。治疗后评分除上述项目外，还包括患者对治疗反应（完全或复发）的评分，确诊需评分18分，1217分为可能诊断。该系统主要适用于具有复杂表现患者的诊断，多用于临床研究。见表4现在学习的是第8页，共49页2008年IAIHG提出了AIH简化诊断积分系统（表5）。简化诊断积分系统分为自身抗体、血清IgG水平、肝组织学改变和排除病毒性肝炎等四个部分，每个组分最高计2分，共计8分。积分6分者为“可能”的AIH；积分7分者可确诊AIH。见表5现在学习的是第9页，共49页推荐意见1.AIH主要表现为慢性肝炎、肝硬化，也可表现为急性发作，甚至急性肝功能衰竭。因此，原因不明的肝功能异常患者均应考虑存在AIH的可能（1B）。2.拟诊AIH时应检测肝病相关自身抗体，并可根据自身抗体将AIH分为两型：1型AIH呈ANA、ASMA或抗-SLA阳性，2型AIH呈LKM-1和/或LC-1阳性。（1B）。3.拟诊AIH时应常规检测血清IgG和/或-球蛋白水平，血清免疫球蛋白水平对诊断和观察治疗应答有重要价值（1B）。4.应尽可能对所有拟诊AIH的患者进行肝组织学检查以明确诊断。AIH特征性肝组织学表现包括界面性肝炎、淋巴-浆细胞浸润、肝细胞玫瑰花环样改变和淋巴细胞穿入现象等。（1B）。现在学习的是第10页，共49页推荐意见5.AIH患者常并发其他器官或系统性自身免疫性疾病（1C）。6.AIH的诊断应结合临床症状与体征、血清生化、免疫学异常、血清自身抗体以及肝脏组织学等进行综合诊断，并排除其他可能病因（1A）。7.简化积分系统可用于我国AIH患者的临床诊断，具有较高的敏感性和特异性。但遇到临床表现、血清生化和免疫学或肝组织学不典型的病例时，可使用综合评分系统进行评估（1B）。8.诊断AIH时需注意与药物性肝损伤、慢性HCV感染、Wilson病和非酒精性脂肪性肝炎等肝脏疾病进行鉴别，合并胆汁淤积表现时需与PBC、PSC和IgG4相关硬化性胆管炎等鉴别（1A）。现在学习的是第11页，共49页治疗 治疗目标：获得肝组织学缓解、防止肝纤维化的发展和肝功能衰竭的发生，提高患者的生存期和生存质量。现在学习的是第12页，共49页（一）治疗指征 1.中度以上炎症活动的AIH患者（血清转氨酶水平3ULN、IgG 1.5ULN），急性（ALT和/或AST超过正常上限10倍）甚至重症（伴出凝血异常INR 1.5）应及时启动免疫抑制治疗，以免出现急性肝功能衰竭；2.对于轻微炎症活动（血清转氨酶水平3ULN、IgG1.5ULN）的老年（65岁）患者需平衡免疫抑制治疗的益处和风险作个体化处理。暂不启动免疫抑制治疗者需严密观察，如患者出现明显的临床症状，或出现明显炎症活动患者可进行治疗。那么65岁的呢？3.从肝组织学角度判断，存在中度以上界面性肝炎是治疗的重要指征。桥接性坏死、多小叶坏死或塌陷性坏死、中央静脉周围炎等特点提示急性或重症AIH，需及时启动免疫抑制治疗。轻度界面炎患者可视年龄而区别对待。轻度界面性肝炎的老年患者可严密观察、暂缓用药，特别是存在免疫抑制剂反指征者。而存在轻度界面炎的年轻患者仍有进展至肝硬化的风险，可酌情启动免疫抑制治疗。对非活动性肝硬化AIH患者则无需免疫抑制治疗，但应长期密切随访（如每隔36月随访一次）。详见图2 现在学习的是第13页，共49页（二）治疗方案（详见图3）1泼尼松（龙）和硫唑嘌呤联合治疗 泼尼松（龙）可快速诱导症状缓解、血清转氨酶和IgG水平的复常，用于诱导缓解，而硫唑嘌呤需6-8周才能发挥最佳免疫抑制效果，多用于维持缓解。泼尼松（龙）初始剂量为30-40 mg/d，并于4周内逐渐减量至10-15 mg/d；硫唑嘌呤以50 mg/d的剂量维持治疗。诱导缓解治疗一般推荐如下用药方案：泼尼松（龙）30 mg1周，20 mg2周，15mg4周，泼尼松（龙）剂量低于15 mg/d时，建议以2.5 mg/d的幅度渐减至维持剂量（5-10 mg/d）；维持治疗阶段甚至可将泼尼松（龙）完全停用，仅以硫唑嘌呤50 mg/d单药维持。现在学习的是第14页，共49页 2.泼尼松（龙）单药治疗 泼尼松（龙）单药治疗时初始剂量一般选择40-60 mg/d，并于4周内逐渐减量至15-20 mg/d。单药治疗适用于合并血细胞特别是血细胞减少、巯基嘌呤甲基转移酶（TMPT）功能缺陷者、妊娠或拟妊娠、并发恶性肿瘤的AIH患者。已有肝硬化表现者多选择泼尼松（龙）单药治疗并酌情减少药物剂量。AIH“可能”诊断患者也可以单剂泼尼松（龙）进行试验性治疗。现在学习的是第15页，共49页 3.其他替代药物 布地奈德（Budesonide）是第二代糖皮质激素，其在肝脏的首过清除率较高（约90），6-OH-布地奈德与糖皮质激素受体的亲和性高，抗炎疗效相当于泼尼松（龙）的5倍，而其代谢产物（16-OH-泼尼松龙）无糖皮质激素活性。因此，布地奈德作用的主要部位为肠道和肝脏，而全身副作用较少。来自欧州的多中心临床研究表明，布地奈德和硫唑嘌呤联合治疗方案较传统联合治疗方案能更快诱导缓解，而糖皮质激素相关副作用显著减轻，可作为AIH的一线治疗方案。布地奈德不宜在肝硬化患者中应用。现在学习的是第16页，共49页二线治疗方案：目前已有应用吗替麦考酚酯（MMF）、环孢素A、他克莫司、6-巯基嘌呤、甲氨蝶呤、抗肿瘤坏死因子等治疗难治性AIH的报道。泼尼松联合MMF作为AIH的一线治疗，可使88%的患者出现完全生化应答。12%的患者出现部分生化应答。另外，在胆汁淤积性AIH患者中如糖皮质激素疗效欠佳也可考虑加用小剂量MMF治疗，以避免硫唑嘌呤诱导胆汁淤积的副作用。现在学习的是第17页，共49页4.应答不完全的处理定义：经23年治疗后，临床表现、实验室指标（血清转氨酶、胆红素、IgG和/或-球蛋白）和肝组织学等改善但未完全恢复正常(17)。病例可酌情短期（一周）给予大剂量甲泼尼龙（40-60 mg/d）静脉输注，病情缓解后改为口服泼尼松龙治疗（30-40 mg/d），适当放缓减量速度，并加以免疫抑制剂维持治疗。泼尼松龙和硫唑嘌呤联合治疗2年仍未达到缓解的患者，建议继用泼尼松龙（5-10 mg/d）+大剂量硫唑嘌呤（最高达2 mg/kg/d），1218月后肝活检复查。现在学习的是第18页，共49页5.疗程、停药指征和复发疗程：一般应维持3年以上，或获得生化缓解后至少2年以上。停药指征：包括肝内组织学恢复正常、无任何炎症活动表现，因为即使轻度界面性肝炎的存在也预示者停药后复发的可能。复发：血清转氨酶水平大于3倍正常值上限，伴血清IgG和/或-球蛋白水平不同程度的升高。现在学习的是第19页，共49页复发的危险因素：包括先前需使用联合治疗方案才能获得生化缓解者、并发自身免疫性疾病和年龄较轻者。此外，虽然均在正常范围内，较高的血清ALT和IgG水平仍与复发相关。现在学习的是第20页，共49页复发的处理停药后初次复发患者，建议再次以初始治疗的剂量给予泼尼松（龙）和硫唑嘌呤联合治疗，逐渐减量甚至停药并以硫唑嘌呤（50-75 mg/d）维持治疗；而硫唑嘌呤不能耐受的患者可给予小剂量泼尼松（10 mg/d）或吗替麦考酚酯联合长期维持治疗。2次以上复发者建议以最小剂量长期维持治疗。现在学习的是第21页，共49页（三）药物副作用原则：选择该患者相对副作用较小的免疫抑制剂进行治疗，且必须尽量采用能控制疾病活动的最低剂量。现在学习的是第22页，共49页 1.糖皮质类固醇激素的副作用应尽量采用联合治疗方案，尽量减少糖皮质激素剂量，并最终过渡至硫唑嘌呤单药维持治疗方案。需长期接受糖皮质激素治疗的AIH患者，建议治疗前做基线骨密度检测并每年监测随访。现在学习的是第23页，共49页 2.硫唑嘌呤的副作用 如发生血白细胞的快速下降或WBC低于3.5109/L需紧急停用硫唑嘌呤。其他副作用包括肝内胆汁淤积、静脉闭塞性疾病、胰腺炎、严重恶心呕吐、皮疹等。以下人群不推荐使用硫唑嘌呤：基础状态下已存在血细胞减少（WBC3.5109/L或血小板 50109/L）、恶性肿瘤、已知TPMT功能缺陷等。现在学习的是第24页，共49页推荐意见9.治疗目标是获得生化缓解（血清转氨酶、IgG和/或-球蛋白水平均恢复正常）和肝组织学缓解，防止疾病进展（1B）。10.中重度AIH、急性表现、活动性肝硬化等活动性AIH患者均建议行免疫抑制治疗（1A）。11.以肝组织学为依据，存在中、重度界面性肝炎的患者应行免疫抑制治疗。轻度界面性肝炎的年轻患者亦推荐行免疫抑制治疗，而存在轻度界面性肝炎的老年（65岁）患者可暂不予免疫抑制治疗（1B）。12.对于无疾病活动或自动缓解期的AIH、非活动性肝硬化可暂不考虑行免疫抑制治疗，但应长期密切随访（如每隔36月随访1次）（2C）。现在学习的是第25页，共49页13.一般选择泼尼松（龙）和硫唑嘌呤联合治疗方案。推荐泼尼松（龙）初始剂量一般为30-40 mg/d，4-6周内逐渐减至15 mg/d，并以5-7.5 mg/d维持；硫唑嘌呤剂量为 50 mg/d或1mg/kg/d，可尝试在维持治疗中完全停用泼尼松（龙）而以硫唑嘌呤单药维持治疗（1B）。14.选择泼尼松（龙）单药治疗方案时，推荐泼尼松（龙）初始剂量一般为40-60 mg/d，并于4-6周内逐渐减量至15-20 mg/d，以5-10 mg/d剂量维持治疗（1B）。15.提倡个体化治疗，应根据血清转氨酶和IgG恢复情况调整泼尼松（龙）的剂量（1B）。16.对于硫唑嘌呤应答但不能耐受者可考虑在泼尼松（龙）的基础上加用吗替麦考酚酯（0.5-1.0 g/d，分两次服用），但也应严密监测血常规变化（1B）。现在学习的是第26页，共49页17.免疫抑制治疗一般应维持3年以上，或获得生化缓解后至少2年以上。建议停药前行肝组织学检查，肝内无炎症活动时方可考虑停药（1B）。18.停药后复发或维持治疗中反跳的AIH患者应以初始治疗相似的方案进行治疗，并推荐尽可能联合治疗并长期维持（1C）。19.需长期接受糖皮质激素治疗的AIH患者，建议治疗前行基线骨密度测定并每年监测随访，并适当补充维生素D和钙剂（1B）。20.在治疗前已存在血细胞减少者或肝硬化者，慎用硫唑嘌呤。硫唑嘌呤用药过程中也应注意检测全血细胞计数，防止骨髓抑制的发生。有条件的情况下可检测TPMT基因型或活性以指导临床用药（1B）。现在学习的是第27页，共49页（四）肝移植术 移植指征：1、重症AIH可导致急性或亚急性肝功能衰竭，如短期（往往1周）的糖皮质激素治疗疗效不明显。2、失代偿期肝硬化，终末期肝病模型（MELD）大于15分或Child-Pugh积分大于10。3、符合肝移植标准的肝细胞癌。现在学习的是第28页，共49页移植后20%的AIH患者在肝移植后会再次发病，中位诊断时间为肝移植术后26个月。术前较高的血清IgG水平、移植肝的中重度炎症与AIH复发有关，提示术前未能完全抑制疾病活动度是复发的危险因素之一。因此，AIH患者在肝移植术后的免疫抑制方案应兼顾抗排异反应和防止AIH复发。可在标准抗排异方案基础上以小剂量泼尼松龙长期维持，必要时加用硫唑嘌呤联合治疗。“新发（de novo）”AIH：非AIH患者在肝移植后出现类似AIH的血清学和组织学表现。现在学习的是第29页，共49页推荐意见 21.AIH患者的肝移植指征包括：（1）终末期肝病经内科处理疗效不佳者；（2）急性肝功能衰竭经糖皮质激素治疗1周后病情无明显改善甚至恶化者（1B）。22.肝移植术后AIH复发的患者建议在抗排异治疗方案基础上加用泼尼松（龙）或硫唑嘌呤。因其他病因进行肝移植患者如出现AIH样生化和肝组织学表现，需考虑“新发”AIH（de novo AIH）的可能性（1C）。现在学习的是第30页，共49页五、AIH特殊临床表型的处理 1.急性起病和急性肝功能衰竭 急性起病的AIH包含两种形式:慢性疾病基础上的急性恶化和真正意义上的无慢性疾病表现的急性AIH。小叶中央坏死（CN）是急性起病AIH的肝组织学特征。现在学习的是第31页，共49页甘草酸制剂可作为初始治疗在启动特异性治疗前安全有效地用于不明原因的急性肝炎。短期大剂量糖皮质激素（60 mg/d）治疗对36%-100%的急性起病AIH患者有效，治疗反应的差异与开始治疗的是否及时有关。肝组织学上有CN的急性起病AIH患者倾向于对激素治疗反应良好。使用糖皮质激素治疗2周内实验室检查指标没有出现改善并且组织学上出现肝脏多小叶坏死的急性AIH患者，往往预后极差。现在学习的是第32页，共49页当MELD 评分 12分时，有97%敏感性和68%的特异性提示患者可能激素治疗失败(40)。临床上可使用1-2周糖皮质激素疗法来判断是否需继续激素治疗，同时必须进行MELD 评分，判断是否需要肝移植术。现在学习的是第33页，共49页2.胆汁淤积型AIH熊去氧胆酸（UDCA）可有效缓解患者胆汁淤积表现，可联合使用。治疗失败的最佳预测因素是糖皮质激素治疗1周前后MELD-Na和UKELD的变化。胆汁淤积型AIH患者在初期应避免使用硫唑嘌呤以免加重胆汁淤积，可先使用大剂量糖皮质激素（如40-60 mg/d）缓解病情，可在血清胆红素显著下降后再加用硫唑嘌呤联合治疗。现在学习的是第34页，共49页3.自身抗体阴性AIH 疑似自身抗体阴性AIH时强烈建议行肝活检术以明确诊断，有时肝组织学表现是其唯一确诊依据。这类患者可予糖皮质激素单药治疗或联合治疗，对免疫抑制剂治疗应答往往与典型AIH相似。现在学习的是第35页，共49页4.AIH相关肝硬化活动性肝硬化患者仍有免疫抑制治疗的指征。治疗方案以选择糖皮质激素单药治疗为宜，适当减少泼尼松（龙）初始剂量（20-30 mg/d），同时注意消化道出血和/或感染等并发症的发生。失代偿期活动性肝硬化，在预防并发症的基础上可谨慎使用小剂量糖皮质激素（15-20 mg/天）口服，疾病好转后应快速减量至维持量（5-7.5 mg/d）。如疗效不佳或无法耐受糖皮质激素治疗需尽早与肝移植中心联系进行肝移植治疗。现在学习的是第36页，共49页5.重叠综合征 患者同时或在病程的不同阶段存在两种自身免疫性肝病的临床、血清学、组织学特征，称为自身免疫性肝病重叠综合征（简称重叠综合征），以AIH-PBC重叠综合征最为多见。重叠综合征诊断和处理思路可参见图4。现在学习的是第37页，共49页（1）AIH-PBC重叠综合征 2008年Chazouilleres等提出了AIH-PBC重叠综合征诊断标准（巴黎标准），即AIH和PBC三项诊断标准中的各二项同时或者相继出现。AIH诊断标准包括：血清谷丙转氨酶5倍的正常值上限；血清IgG2倍的正常上限或血清ASMA阳性；肝脏组织学提示中重度界面性肝炎。PBC诊断标准包括：血清ALP2倍的正常值上限或血清-GT5倍的正常值上限；血清AMA阳性；肝脏组织学表现为非化脓性破坏性胆管炎。现在学习的是第38页，共49页目前多数学者建议以泼尼松（龙）和熊去氧胆酸（UDCA）进行联合治疗，可能有利于缓解病情，改善患者预后。泼尼松（龙）联合UDCA治疗不能缓解或泼尼松（龙）副作用明显者，可加用免疫抑制剂如硫唑嘌呤。现在学习的是第39页，共49页（2）AIH-PSC重叠综合征原发性硬化性胆管炎（PSC）是一种较为少见的慢性胆汁淤积性肝病，其特征为肝内外胆管弥漫性炎症和纤维化，引起胆管变形和节段性狭窄，病情呈进行性发展，最终导致胆汁性肝硬化及肝功能衰竭。AIH-PSC重叠综合征的诊断标准是相加性的，即在明确的PSC诊断的基础上，同时存在AIH特征性临床表现（血清转氨酶和IgG水平显著升高）和肝组织学特征（中重度界面性肝炎等）。AIH-PSC重叠综合征患者UDCA（15-20 mg/kg）联合糖皮质激素（泼尼松龙）治疗，可改善患者血清生化指标，但是组织学及长期疗效未得到证实。现在学习的是第40页，共49页6.AIH合并病毒性肝病 AIH合并HBV感染者先以核苷（酸）类似物口服抗病毒治疗，然后再开始免疫抑制治疗。而AIH合并HCV感染患者首先考虑免疫抑制剂进行治疗，获得生化缓解后再考虑使用长效干扰素等抗病毒治疗。DAA治疗方案的出现为HCV合并AIH患者的处理带来新的机遇，小分子抗病毒药物和糖皮质激素可同时使用。现在学习的是第41页，共49页7.妊娠期AIH AIH患者妊娠过程中，可予小剂量泼尼松（龙）5-10 mg/d维持治疗。且应在分娩后加大糖皮质激素的用量，以防止复发或反跳。美国FDA将硫唑嘌呤定为妊娠D级，故建议尽量在妊娠期间停用。现在学习的是第42页，共49页8.老年AIH 糖皮质激素可用于老年患者，应答相对较好且停药后复发几率较低(55)。布地奈德可以考虑用于这一特殊人群中。在老年AIH患者中，预防骨质疏松尤为重要，应进行基线骨密度测定，并每年复查以观察严重程度和疗效。现在学习的是第43页，共49页9.儿童AIH因自身抗体的滴度较低，综合和简化积分系统不适用于儿童。儿童AIH的治疗包括泼尼松龙 1-2 mg/kg/d（最大量不超过40 mg/d），随着转氨酶水平下降，在4-8周内减量至维持剂量（根据患儿的体重和年龄2.5-5 mg/天维持）。因此，肝功能生化指标和IgG水平正常1-2年、自身抗体阴性或滴度低时可行肝组织学检查，如显示汇管区轻微炎症或无炎症时才能停药。现在学习的是第44页，共49页推荐意见23.急性起病的AIH（慢性疾病基础上的急性发作或无慢性疾病基础的急性AIH）应及时启动糖皮质激素治疗以防止急性肝功能衰竭的发生（1C）。24.AIH相关急性肝功能衰竭可先予短期静脉输注甲泼尼松龙（一般剂量为40-60 mg/d）治疗，若患者1周内病情无明显改善甚至有恶化者需考虑肝移植术（1C）。25.AIH伴胆汁淤积表现者需排除PBC和PSC等胆管疾病，在泼尼松（龙）治疗的基础上可联合使用熊去氧胆酸（1315 mg/kg/d）（1C）。26.对于自身抗体阴性而肝组织学检查呈典型AIH表现者，在严格排除其他病因后可考虑进行糖皮质激素的试验性治疗，如应答良好支持AIH诊断（1C）。现在学习的是第45页，共49页推荐意见27.AIH特别是合并肝硬化的患者应每6个月检测1次血清甲胎蛋白和腹部超声检查以筛查肝细胞癌（1C）。28.活动性AIH相关肝硬化失代偿期患者在预防并发症的基础上可谨慎使用小剂量糖皮质激素（一般剂量为15-20 mg/d）口服，疾病好转后应快速减量至维持量（一般剂量为5-7.5mg/d）（1C）。29.具有PBC或PSC显著特点的AIH患者需考虑重叠综合征诊断，并予UDCA和免疫抑制剂的联合治疗（1C）。30.AIH合并HBV感染者先以核苷（酸）类似物口服抗病毒治疗，然后再开始免疫抑制治疗。AIH合并HCV感染者有条件者先予DAA治疗，再进行免疫抑制治疗。在AIH未控制之前慎用干扰素抗病毒治疗（1C）。现在学习的是第46页，共49页推荐意见31.在AIH患者妊娠过程中，可予小剂量泼尼松（龙）（一般剂量为5-10 mg/d）维持治疗。在患者分娩前2周或分娩后应适当加大糖皮质激素以降低复发风险（1C）。32.老年AIH患者发病隐匿，一般对糖皮质激素应答较好，复发率低，但在治疗过程中需及时发现和预防骨质疏松症（1C）。33.儿童AIH患者确诊后即应启动免疫抑制治疗，推荐泼尼松（龙）和硫唑嘌呤联合治疗方案或泼尼松（龙）单药治疗方案（1C）。现在学习的是第47页，共49页六、预后 诊断时的肝硬化和治疗应答是决定患者长期预后的两个最重要危险因素。现在学习的是第48页，共49页感谢大家观看现在学习的是第49页，共49页