特发性炎性肌病的诊断和治疗讲稿.ppt
关于特发性炎性肌病的诊断和治疗第一页，讲稿共七十八页哦炎性肌病的分类炎性肌病的分类多发性肌炎（polymyositis,PM）皮肌炎（dermatomyositis,DM）成人皮肌炎（adult DM）青少年皮肌炎（juvenile DM）无肌病的皮肌炎（amyopathic DM）10%包涵体肌炎（inclusion body myositis,IBM）第二页，讲稿共七十八页哦癌症相关性肌炎（myositis associated with cancer）叠加综合症（overlap syndrome）又称其他结缔组织病相关性肌炎（myositis associated with another connective tissue disease），指炎性肌病（具有PM的临床和组织学特征）伴发其他结缔组织病，如硬皮病、混合结缔组织病、Sjgren综合征、SLE、风湿性关节炎等。第三页，讲稿共七十八页哦病理机制病理机制PM是一个细胞免疫介导的疾病抗原导向、MHC-I限制的CD8T细胞的细胞毒作用。证据如下：肌内膜内的T细胞对自体肌管有细胞毒作用；自体入侵T细胞的克隆化扩增及T细胞受体基因家族的限制使用；共刺激因子的上调；自体入侵CD8细胞释放穿孔素颗粒（perforin granules）溶解肌纤维；细胞因子、趋化因子和粘附分子的上调强化了T细胞从循环到肌肉的移行。第四页，讲稿共七十八页哦DM是一个体液免疫介导的微血管病（microangiopathy）补体激活导致膜溶解攻击复合物形成和沉积在肌内膜的微血管上，使内皮细胞渗透溶解及毛细血管坏死、缺血、微梗死、炎性反应、肌束内血流低灌注，最后是肌束周边的肌纤维萎缩。IBM的病理机制不明。其细胞免疫病理和炎性反应与PM相同，存在平行的肌纤维变性过程，表现为空泡变性和病理性蛋白沉积。第五页，讲稿共七十八页哦在DM中激活补体以及PM和IBM中激活T细胞的触发因子尚不得而知。第六页，讲稿共七十八页哦流行病学特征流行病学特征IIM的总体发病率大致是每年10/1000,000（2-10/1000,000），患病率是10-70/1000,000。不同亚型的发病率资料很少，其中PM最少见，IBM最常见。西澳大利亚IBM的患病率是9.3/1000,000，50岁以上的年龄修正值是35.3/1000,000。荷兰的患病率是4.9/1000,000，不过该文作者认为此数字被低估了。第七页，讲稿共七十八页哦发病年龄PM的发病年龄通常18岁，平均发病年龄是45岁。DM的发病年龄呈两头分布，高峰在10岁（5-15）和40岁（45-65）。IBM的发病年龄50岁。性别比例PM和DM中女性较男性常见3:1，IBM更常见于男性2-3:1。第八页，讲稿共七十八页哦临床症状（临床症状（PM和DM）急性或亚急性起病，DMPM逐步进展的对称性近端肌无力是PM和DM最主要的临床特征上肢肌无力表现为不能完成需要抬起手臂才能完成的动作，如洗头发、刮胡子、够到高于头顶的碗橱。下肢近端肌无力表现为爬楼梯困难、从坐位或蹲位站起困难。病人需要找个有扶手的椅子或者抓着水槽或毛巾架才能让自己从抽水马桶上起来。颈肌无力导致从枕头上抬头困难甚至在站立时抬头困难。第九页，讲稿共七十八页哦咽部肌肉受累出现声音嘶哑、构音障碍、吞咽困难、在吞咽后鼻腔反流（nasal regurgitation）。无症状的面肌无力，但不累及眼外肌。其他的临床特征：近端肌痛全身的症状，如发热、疲劳和体重减轻在首诊时症状往往能追述到3-6个月之前。第十页，讲稿共七十八页哦DM的皮肤特征上眼睑的淡紫色斑伴眶周水肿出现在脸颊、鼻唇沟（nasolabial folds）、下巴和前额上的瘙痒的红斑样皮疹“披肩征（shawl sign）”，呈V型分布在胸部和肩部的红斑Gottron丘疹（Gottron papules）：顶部扁平的高于皮面非瘙痒性的丘疹，通常呈淡粉红色到紫罗兰色，有时伴有轻度的脱屑，其中心可发生萎缩并伴有色素减退和毛细管扩张，位于掌指关节、近端指间和远端指间关节的背侧。第十一页，讲稿共七十八页哦真皮层的钙质沉着（calcinosis cutis）：真皮层的钙质沉着出现在超过40%的儿童DM，但在成年人较少见。表现形式是肘、前臂、指关节、腋下、臀部的结节或斑块。真皮层的钙质沉着以及软组织和肌肉的营养不良性钙化，可以导致疼痛、皮肤溃疡、继发性感染和关节挛缩。皮肤改变可以先于肌炎出现（无肌病的DM）或者与肌炎同时出现。第十二页，讲稿共七十八页哦临床症状（临床症状（IBM）起病更为隐匿，肌无力发展更为缓慢，症状往往可以追述到诊断前数年（平均6年）。突出的特点是近端和远端的肌群均可受累以及不对称性。最早受累的肌群是股四头肌、髂腰肌、胫前肌、指深屈肌和腕屈肌，随后是上下肢近端肌群累及。指伸屈肌的累及造成的典型特征是当要求受试者抓紧检查者的手指时，受试者不能维持末端指指关节的屈曲。随后是指浅屈肌和指伸肌的累及，造成手指“天鹅颈”样的畸形和大拇指的过度伸展。第十三页，讲稿共七十八页哦肌肉萎缩可以很明显。吞咽困难常见，累及80%的患者，40-50%出现临床症状。要注意的是，IBM的临床表型多变，可以从一开始就是上下肢近端肌群的累及，或者仅上肢或下肢累及。20%的患者伴有糖尿病，18%伴有周围神经病。第十四页，讲稿共七十八页哦IIM的并发症的并发症肺部并发症约有10-32%的PM和DM患者发生间质性肺病（interstitial lung disease,ILD），通常在病程中逐步进展，偶尔可以无症状。关节炎、anti-Jo-1抗体是并发ILD的预测因素。膈肌和肋间肌无力导致呼吸困难、通气不足和肺不张；咽肌无力增加误吸的风险。第十五页，讲稿共七十八页哦CT上毛玻璃样的不透明改变ILD的影像学改变的影像学改变第十六页，讲稿共七十八页哦心脏并发症在PM和DM中心肌累及被报道的很多，尸检显示存在活动性心肌炎、心包炎、收缩带坏死和心肌纤维化，但出现临床症状少见。充血性心衰：发生率50岁的老年DM患者的危险度最高。IBM中恶性疾病的危险度无增加。恶性肿瘤的类型与年龄和性别相关，女性以卵巢癌和乳癌最常见，男性以肺癌和胃肠道癌最常见。在亚洲人群中，鼻咽癌与DM有关联。此外，PM和DM患者得非霍杰金淋巴瘤的几率高于预期。病例报道和荟萃分析提示恶性肿瘤发生于IIM诊断前至诊断后的5年之间，危险性在诊断后5年里随时间流逝而降低。第十八页，讲稿共七十八页哦相关的结缔组织病常见的有硬皮病和混合结缔组织病，Sjgren综合征、SLE、风湿性关节炎罕见。见于20%（11-40%）的肌炎患者。硬皮病-肌炎叠加综合征（scleroderma-myositis overlap）：PM或DM伴有肢端硬化病（acrosclerosis）、雷诺现象和关节病。患者有很高比例的PM-Scl抗核抗体阳性。硬皮病出现近端肢体和颈肌无力等症状性肌病表现高达17%。第十九页，讲稿共七十八页哦实验室检查实验室检查血清肌酶血清肌酶肌酸激酶（CK）PM和DM 病程早期可以仅轻度升高，但在病程中可以戏剧性地升高至1,000-10,000 mg/dL（50倍，罕见高于此水平）；偶尔可以正常。IBM 多无显著的升高，通常仅为600-800 mg/dL（5倍左右）；20-30%的病人正常。不特异，只是提示肌肉有损害第二十页，讲稿共七十八页哦注意点CK水平升高与肌无力程度之间不存在密切的相关性。CK水平能够在任何病人中出现波动，这种波动不总是提示疾病恶化；有时甚至在没有干预措施和其他影响因素的情况下会波动得很明显。CK显著的升高多数伴随着疾病的恶化，除非患者存在严重的肌肉萎缩；CK值随着有效治疗的开始会迅速地降低，定期监测可用于病程随访中监测疾病的活动性；CK会在疾病处于临床静止期时出现慢性的轻度升高。第二十一页，讲稿共七十八页哦其他血清肌酶CK-MB升高：骨骼肌再生和心肌累及；醛缩酶（aldolase）、乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase,LDH）、天冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase,AST）和丙胺酸氨基转移酶（alanine aminotransferase,ALT）对活动性肌炎的敏感性和特异性均差一些。第二十二页，讲稿共七十八页哦实验室检查实验室检查炎性指标炎性指标血沉在急性期可以有一定程度的升高。第二十三页，讲稿共七十八页哦实验室检查实验室检查血清自身抗体血清自身抗体自身抗体可以出现在PM和DM，一般不见于IBM，有助于鉴别IIM亚型。肌炎特异性自身抗体（myositis specific autoantibody,ASA）抗-氨酰基转运RNA合成酶（anti-aminoacyl-tRNA synthatase,anti-ARS）抗体anti-Jo-1，识别组氨酸转移RNA合成酶（histidyl transfer RNA synthetase），见于11-20%的患者。anti-PL-7（2%）、anti-PL-12（1%）、anti-OJ（1-3%）、anti-EJ（1%）、anti-KS（18岁任何年龄，但有2个高峰：5-15和45-65 岁 50岁女:男2-3:13:11:2-3累及肌群对称的近端肌群对称的近端肌群不对称的远端和近端肌群肌萎缩+(+)+肌痛(+)+(+)血清CK可升高50倍正常至升高50倍正常至升高10倍EMG 肌病性肌病性肌病性+高波幅的复杂动作电位 IIM的诊断性特征的诊断性特征第四十六页，讲稿共七十八页哦PMDMIBM肌肉活检肌束膜和肌内膜的炎性细胞浸润，入侵MHC-I+的肌纤维肌束周边的肌纤维萎缩炎性细胞入侵(血管周围和肌束周边)肌内膜明显的炎性细胞浸润，萎缩肌纤维，有边缘的空泡，嗜酸性包涵体肌肉免疫组化自体入侵CD8+T细胞，巨噬细胞B细胞，CD4+T细胞、巨噬细胞 自体入侵CD8+T细胞，-淀粉样蛋白，朊蛋白,其他电镜血管内皮细胞内有管泡样包涵体螺旋状细丝/管丝，小纤维第四十七页，讲稿共七十八页哦鉴别诊断鉴别诊断炎性肌病的鉴别诊断范围很广，包括任何一种存在肌痛和/或肌无力和/或血清CK升高的疾病。第四十八页，讲稿共七十八页哦容易与容易与PM混淆的疾病混淆的疾病肌营养不良，特别是：LGMD，特别是2B（dysferlinopathy）Dystrophinopathy（BMD、dystrophinopathy无家族史的女性携带者）在19%DMD家族和14%的BMD家族中，女性携带者出现肌无力。面肩肱型MD第四十九页，讲稿共七十八页哦代谢性肌病，特别是：肌磷酸化酶缺失（Myophophorylase deficiency,McArdle disease）磷酸果糖激酶缺失（Phosphofructokinase deficiency）酸性麦芽糖酶缺失（Acid maltase deficiency）线粒体肌病（Mitochondrial myopathy）棕榈酰肉碱转移酶II缺失（Carnitine palmitoyl transferase II deficiency）第五十页，讲稿共七十八页哦内分泌性肌病（Endocrine myopathies）第五十一页，讲稿共七十八页哦内分泌性肌病的特征内分泌性肌病的特征内分泌疾病内分泌疾病肌无力分布肌无力分布CK注意点注意点甲减甲减近端/肌肉水肿，II型肌纤维萎缩，偶然有炎症（12.5%）甲亢甲亢近端远端球部N/肌无力肌萎缩，经常肌痛，肌活检正常Cushing综合综合症症近端NEMG无纤颤电位甲旁减甲旁减近端N/轻微 肌病非常罕见，通常是手足搐搦，EMG和活检正常甲旁亢甲旁亢近端N腱反射增高骨软化症骨软化症 NII型肌纤维萎缩肢端肥大症肢端肥大症 近端N/在病程晚期，临床症状明显时可有肌无力第五十二页，讲稿共七十八页哦运动神经元病SMA（晚发型）药物引起的肌病（drug-induced myopathy）他汀类降脂药(statins)3-4%D-青霉胺、奎尼丁、普鲁卡因胺、干扰素、白介素-2等。中毒性肌病（toxic myopathy）第五十三页，讲稿共七十八页哦风湿性肌痛（polymyalgia rheumatica）近端肌群的疼痛和僵硬，没有真正的肌无力且CK正常。纤维肌痛（fibromyalgia）嗜酸细胞性肌炎（eosinophilic myositis）罕见。在某些病例，肌炎是系统性嗜酸细胞增多综合症（systemic hypereosinophilic syndrome）的一部分，此外还有贫血、皮肤改变、心肺累及和外周及中枢神经系统累及。嗜酸细胞性肌炎的罕见形式还包括嗜酸细胞性筋膜炎（Shulmans syndrome），嗜酸细胞性肌周围炎（肌肉周围结缔组织的炎症）和嗜酸细胞性肌痛综合症，后者表现为广泛的肌痛和僵硬，伴有皮肤增厚和硬化。第五十四页，讲稿共七十八页哦感染性肌病病毒性肌炎腺病毒或流感病毒感染。人类免疫缺陷病毒（HIV）和抗逆转录病毒药物（zidovudine）可以引起肌炎伴炎性细胞浸润。后者可以见到破碎红细胞，提示线粒体异常，前者见不到。寄生虫感染旋毛虫（trichinosis）和弓形虫（toxoplasmosis）第五十五页，讲稿共七十八页哦获得性坏死性肌病（acquired necrotizing myopathy）表现为亚急性严重近端肌无力，CK升高显著，肌肉组织学特征是众多的被巨噬细胞侵入的坏死肌纤维。在一些病例中发现MAC沉积在毛细血管，血管壁增厚，产生一种烟筒管样（pipestem）表现。这种肌病已经被与癌症、肌肉毒性或免疫毒性因素、病毒感染联系起来，但也可能是潜在的MD（dystrophinopathy,sarcoglycanopathy或dysferlinopathy）的首发表现。这是一个需要进一步研究的多因素和难以治疗的疾病。其中一些病人对免疫抑制剂有适度的反应，提示可能存在一个免疫介导的过程。第五十六页，讲稿共七十八页哦巨噬细胞性炎性肌病（inflammatory myopathy with abundant macrophages,IMAM）肌肉病理特征是T细胞触发的巨噬细胞极度活跃。存在于具有以下特征的DM样疾病的患者，1.皮损，要么是DM特异的，要么是DM与SLE重叠性的；2.中度的肌肉无力；3.肌痛；4.相对缺乏特异性抗体；5.骨髓、脾脏或淋巴结的噬红细胞作用，表现为发热、脾脏肿大、凝血病和全血细胞减少症；6.入侵肌外膜、肌束膜和肌内膜（罕见）的CD68巨噬细胞，这种巨噬细胞具有大的PAS的胞浆。第五十七页，讲稿共七十八页哦容易与容易与IBM混淆的疾病混淆的疾病最常见的情况是IBM被误诊为PM，远端性肌病（distal myopathy）没有炎症的空泡性肌病遗传性IBM AR AD GNE基因突变Nonaka肌病，也称成年早期发病的远端型肌病伴有边缘的空泡 AR，GNE基因突变Welander远端肌病 ADMiyoshi肌病 AR dysferlinopathy胫骨肌营养不良（tibial muscular dystrophy）ADX-连锁Emery-Dreifuss肌营养不良第五十八页，讲稿共七十八页哦治疗治疗DM和PM对免疫抑制和免疫调节治疗有反应，而IBM对所有治疗抵抗。第五十九页，讲稿共七十八页哦一线用药（皮质类固醇激素）一线用药（皮质类固醇激素）方案1成年人强的松1 mg/kg/d，早晨单次口服直至CK正常，这一过程通常需要2-3月。CK正常后开始缓慢减量，速度是每周5mg。在4-6月后，剂量减至5-10mg/d或10-20mg/qod。如果激素使用4-6月症状无改善或者在激素疗程中症状加重，可以加用其他的免疫抑制剂（二线用药）。第六十页，讲稿共七十八页哦方案2开始治疗时使用较大剂量1-1.5mg/kg/d，最多100mg/d。2-4周后直接转换成隔日用药，100mg/qod直至肌力恢复正常或者达到平台期。这一过程通常需要4-6个月。如果病人症状严重，每日用药转换为膈日用药需要2-3月的缓慢减量时间，速度为每周隔日剂量减少10mg。此后，每2-3周隔日剂量减少5mg直至20mg/qod，随后每2-3周隔日剂量减少2.5mg。第六十一页，讲稿共七十八页哦约5-10%的病人必须每日用药，不能使用隔日用药的方法。比如糖尿病患者通常需要每日用药，因为隔日用药会造成血糖波动很大。糖尿病患者通常在开始2周的强的松1-1.5 mg/kg/d后，剂量减为0.5-0.75mg/kg/d。如果4-6个月的强的松不能使患者产生客观肌力改善或者在减量过程中出现症状恶化，加用一个二线药物，同时强的松剂量加倍（不超过100mg/day），并且每日给药至少2周，然后重新转为隔日给药。一旦患者重新获得肌力，重新开始更为缓慢的减量过程。大多数成年患者必须维持使用强的松或其他的免疫抑制剂。第六十二页，讲稿共七十八页哦方案3对于症状非常严重或者有严重的其他器官累及的急性患者，可以考虑大剂量甲基强的松龙（0.5-1.0g/d）i.v.3-5天。然后开始口服强的松疗程。多数病人在用药后3-6个月内临床症状改善。第六十三页，讲稿共七十八页哦激素疗效58-100%的DM至少有部分反应，30-66%单用激素可以恢复正常肌力。超过80%的PM病人改善，10-33%恢复正常肌力。通常情况下，肌力在开始强的松治疗的3-6个月内改善。如果在激素用药期间症状恶化，需要鉴别是肌炎复发还是激素性肌病提示激素性肌病的特征包括正常CK和EMG缺乏异常的自发电活动。肌炎复发时有MRI的钆增强，有时需要再次活检来确认。第六十四页，讲稿共七十八页哦二线用药二线用药使用指征对激素反应差的患者。激素减量期复发的患者肌炎症状严重或者存在威胁生命的系统性疾病（间质性肺病或心肌炎）的患者在开始治疗时可以将二线用药与激素合并使用。骨密度测定发现有骨质丢失的绝经期妇女和超过50岁的男性，在开始治疗时可以将二线用药与激素合并使用，因为二线用药有潜在的减少激素剂量的作用。第六十五页，讲稿共七十八页哦硫唑嘌呤成年病人的起始剂量是50mg/d，每隔1-2周逐步增加剂量达到总量2-3mg/kg/d（3-5mg/kg/d）。至少需要2-3月才能起效，所以通常一开始就与激素同时使用。严重副作用的发生率相对低，按发生率的顺序依次是：可逆性骨髓抑制伴白细胞减少、胃肠道反应、感染和暂时性肝酶升高。避免使用别嘌呤醇，因为会增加血药浓度而增加骨髓抑制和肝毒性。需要严密检测副作用，最初2个月至少每周进行一次全血细胞分析和肝功能，然后每月一次。第六十六页，讲稿共七十八页哦氨甲喋呤起始剂量是7.5mg/周，2.5mg q12h 口服。根据耐受性和需要，3周后剂量可以增加，以每1-4周2.5mg的速度加到总量10-25mg/周。起效较硫唑嘌呤快一些。如果总量20-25mg/周口服一月后症状无改善，改变给药方法。每周一次胃肠道外给药，肌注或静脉输注，并且以每1-4周5 mg的速度增加剂量到60mg/周。对于有严重肌无力或者有心肌炎的患者，开始时可以就以较高剂量胃肠道外给药（如20-25mg/周 i.m.）。第六十七页，讲稿共七十八页哦可以引起间质性肺炎，所以应该避免用于已经有相关间质性肺病和anti-Jo-1阳性的肌炎患者，因为后者容易出现间质性肺病。监测指标：开始氨甲喋呤治疗前的基线和治疗其间每年定期的肺功能测定（弥散性能力）、每隔1-2周监测全血细胞计数和肝功能检测直至氨甲喋呤的剂量稳定下来后每月一次。主要副作用是秃发、口腔炎、肺纤维化、致畸性、致瘤性、感染、骨髓抑制、肾和肝毒性。使用叶酸可以减少副作用。第六十八页，讲稿共七十八页哦静脉内大剂量免疫球蛋白（IVIg）IVIg在二线用药中并不优先于氨甲喋呤和硫唑嘌呤，但起效较快。疗效：IVIg在DM中疗效肯定（双盲随机对照研究），对PM有效（无对照研究）。使用方案剂量是2 g/kg，考虑到大剂量蛋白负荷所造成的血液粘滞，推荐首次给药时上述剂量分开在5天给药。根据临床症状，每4-8周重复给药一次至少3个月或者每月1 g/kg。第六十九页，讲稿共七十八页哦副作用约15%的发生率，包括发热、头痛、恶心和肌痛。罕见情况下是过敏反应（多数是在IgA缺乏的病人）、溶血性贫血、急性肾脏及肝脏功能损害和无菌性脑膜炎。有心/脑梗死或偏头痛病史的患者缺血事件的危险性增高已有报道。治疗其间应该监测 血清电介质、肾和肝功能和直接Coombs试验。多数IVIG制剂中添加不同类型的糖，所以对于有糖尿病或果糖不耐受的病人需要选择适当的制剂。第七十页，讲稿共七十八页哦三线用药三线用药用于对激素、氨甲喋呤、硫唑嘌呤和IVIg抵抗的患者，或者存在严重的其他器官累及如间质性肺病的患者。第七十一页，讲稿共七十八页哦环磷酰胺剂量是口服1-2mg/kg/d或者静脉输注0.51.0 mg/m2/月。主要副作用是胃肠道症状、骨髓毒性、脱发、出血性膀胱炎、致畸性、不育、感染和继发性恶性疾病。必须维持大量液体的输入以减少出血性膀胱炎的危险。治疗开始时每隔1-2周随访一次全血细胞分析和尿常规，以后至少每月一次。第七十二页，讲稿共七十八页哦环胞霉素开始剂量3.0-4.0mg/kg/d，根据需要逐渐加量到6.0mg/kg/d，bid 口服，肌力改善见于2-6周内。主要的副作用是肾毒性、高血压、电介质紊乱、胃肠道紊乱、多毛、牙龈增生、致瘤性、震颤、感染。存在剂量依赖的肾毒性（通常剂量超过5-6mg/kg/d才会发生），有肾脏疾病和高血压的患者肾脏损害的危险增加。需要周期性监测血压、电介质和肾功能和环胞霉素血清浓度(血清浓度应该维持在50-200 ng/mL)。第七十三页，讲稿共七十八页哦肌炎复发肌炎复发复发主要发生在免疫抑制剂减量、使用维持剂量或者因为症状缓解而停药时。重新强的松50mg/d（0.7mg/kg）数周。更严重的情况下，加用氨甲喋呤或硫唑嘌呤，或在此基础上使用IVIg。第七十四页，讲稿共七十八页哦治疗期间治疗期间CK的监测的监测CK的下降先于肌力的改善。治疗其间血清CK水平升高：需要对病人的肌力进行严密监测，虽然CK升高可以先于临床复发，但激素和其他免疫抑制剂的调整应该基于客观的临床检查而不是CK水平或者患者的主观评价，除非肌力下降否则不调整药物，同时药物减量过程停止直至确定患者病情稳定。第七十五页，讲稿共七十八页哦IBM总体对激素和其他免疫抑制剂无反应。但要注意使用激素后经常会出现病人的主观症状改善、CK水平下降甚至肌肉内炎性浸润减少的情况，但是不会有客观肌力的改善。IBM的自然病程中，50%未经治疗的病人保持病情稳定，25%在随访的6个月内有所改善。第七十六页，讲稿共七十八页哦预后预后如果没有恶性肿瘤，5年生存率在70-90%。如果治疗开始于起病的6个月之内，功能恢复良好。提示预后不佳的因素包括年龄大、肌肉以外的器官累及（心和肺）、咽喉肌受累、急性起病、恶性肿瘤和治疗不及时及不充分。第七十七页，讲稿共七十八页哦感谢大家观看第七十八页，讲稿共七十八页哦
