第10章缺血再灌注损伤.ppt

第10章缺血再灌注损伤现在学习的是第1页，共75页1 1 缺血缺血-再灌注损伤、自由基、活性氧、氧反再灌注损伤、自由基、活性氧、氧反 常、钙反常、常、钙反常、pHpH反常等反常等概念。概念。2 2 缺血缺血-再灌注损伤的再灌注损伤的发生机制。发生机制。【教学要求教学要求】掌握掌握现在学习的是第2页，共75页 1 1 缺血缺血-再灌注损伤的再灌注损伤的原因和条件。原因和条件。熟悉熟悉了解了解防治防治缺血缺血-再灌注损伤再灌注损伤的病理生理基础。的病理生理基础。2 2 缺血缺血-再灌注损伤时再灌注损伤时机体机能机体机能和和代谢代谢 变化变化。【教学要求教学要求】现在学习的是第3页，共75页 概述概述 缺血缺血-再灌注损伤的再灌注损伤的概念概念n 实验室依据实验室依据n 缺血缺血-再灌注损伤的再灌注损伤的原因原因n 缺血缺血-再灌注损伤的再灌注损伤的条件条件n 缺血缺血-再灌注损伤的再灌注损伤的发生机制发生机制n 缺血缺血-再灌注损伤时机体再灌注损伤时机体的的功能和代谢变化功能和代谢变化n 防治防治缺血缺血-再灌注损伤的病理生理基础再灌注损伤的病理生理基础 【讲授内容讲授内容】现在学习的是第4页，共75页【概概 述述】缺血是临床上常见的一种病理过程。缺血一定缺血是临床上常见的一种病理过程。缺血一定时间和一定程度会引起组织细胞的损伤。时间和一定程度会引起组织细胞的损伤。临床上临床上处理缺血性损伤的原则处理缺血性损伤的原则是是尽早恢复血流尽早恢复血流，使缺血的组织器官重新得到氧、营养物质并清除代谢产物。使缺血的组织器官重新得到氧、营养物质并清除代谢产物。大大多数多数情况下确实情况下确实收到了明显疗效收到了明显疗效。但近年来发。但近年来发现，在现，在有些情况下有些情况下恢复血液灌注后，恢复血液灌注后，缺血损伤进一缺血损伤进一步加重，器官功能更加恶化。步加重，器官功能更加恶化。现在学习的是第5页，共75页 1955 1955年年 SewellSewell报道，结扎狗报道，结扎狗冠脉冠脉后，如突后，如突 然解除结扎恢复血流，部分动物立然解除结扎恢复血流，部分动物立 即发生室颤而死亡。即发生室颤而死亡。19601960年年 JenningsJennings第一次提出了第一次提出了MIRMIR概念概念 19681968年年 AmesAmes率先报道了率先报道了脑脑IRIIRI 1972 1972年年 Flore Flore 肾肾IRIIRI 1978 1978年年 Modry Modry 肺肺IRIIRI 1981 1981年年 Greenberg Greenberg 肠肠IRIIRIIRI研究概况：研究概况：现在学习的是第6页，共75页n 休克、休克、DICDIC微循环再通微循环再通n 冠脉解痉、各种动脉搭桥术冠脉解痉、各种动脉搭桥术n 心脑血管栓塞再通心脑血管栓塞再通 （溶栓治疗、自然再通）（溶栓治疗、自然再通）n 心肺手术体外循环后心肺复苏心肺手术体外循环后心肺复苏n 断肢再植、器官移植血供恢复等断肢再植、器官移植血供恢复等临床情况：临床情况：现在学习的是第7页，共75页 概述概述 缺血缺血-再灌注损伤的再灌注损伤的概念概念n 实验室依据实验室依据n 缺血缺血-再灌注损伤的原因再灌注损伤的原因n 缺血缺血-再灌注损伤的条件再灌注损伤的条件n 缺血缺血-再灌注损伤的发生机制再灌注损伤的发生机制n 缺血缺血-再灌注损伤时机体再灌注损伤时机体的功能和代谢变化的功能和代谢变化n 防治缺血防治缺血-再灌注损伤的病理生理基础再灌注损伤的病理生理基础 【讲授内容讲授内容】现在学习的是第8页，共75页【缺血缺血-再灌注损伤的概念再灌注损伤的概念】在缺血基础上恢复血流后组织在缺血基础上恢复血流后组织损伤损伤反而反而加重加重，甚至，甚至发生不可逆损伤发生不可逆损伤的的现象现象称为缺称为缺血血再灌注损伤再灌注损伤(ischemia-reperfusion injury)。特点：特点：1.可逆损伤可逆损伤 不不可逆损伤；可逆损伤；2.具有器官普遍性具有器官普遍性现在学习的是第9页，共75页 概述概述 缺血缺血-再灌注损伤的再灌注损伤的概念概念n 实验室依据实验室依据n 缺血缺血-再灌注损伤的原因再灌注损伤的原因n 缺血缺血-再灌注损伤的条件再灌注损伤的条件n 缺血缺血-再灌注损伤的发生机制再灌注损伤的发生机制n 缺血缺血-再灌注损伤时机体再灌注损伤时机体的功能和代谢变化的功能和代谢变化n 防治缺血防治缺血-再灌注损伤的病理生理基础再灌注损伤的病理生理基础 【讲授内容讲授内容】现在学习的是第10页，共75页氧反常氧反常钙反常钙反常pH反常反常低氧低氧/缺氧缺氧正常氧供正常氧供无钙无钙含钙含钙损伤加重损伤加重酸中毒酸中毒纠正酸中毒纠正酸中毒【实验室依据实验室依据】现在学习的是第11页，共75页氧反常（氧反常（oxygen paradox）n用用缺氧溶液缺氧溶液灌流组织器官或培养细胞一灌流组织器官或培养细胞一定时间后，再定时间后，再恢复恢复正常正常氧供应氧供应，组织及，组织及细胞的细胞的损伤损伤不仅未能恢复反而不仅未能恢复反而更趋严重更趋严重，这种现象称为这种现象称为。现在学习的是第12页，共75页钙反常（钙反常（calcium paradox）n用用无钙溶液无钙溶液灌流后再用灌流后再用含钙液含钙液灌流组织灌流组织器官，可造成细胞和器官代谢、功能障器官，可造成细胞和器官代谢、功能障碍和结构破坏损伤加重的现象，称为碍和结构破坏损伤加重的现象，称为。现在学习的是第13页，共75页pHpH反常（反常（pH paradox）n缺血后再灌注时迅速缺血后再灌注时迅速纠正纠正缺血组织的缺血组织的酸酸中毒中毒，反而会加重缺血再灌注损伤的，反而会加重缺血再灌注损伤的现象，称为现象，称为。现在学习的是第14页，共75页 概述概述 缺血缺血-再灌注损伤的再灌注损伤的概念概念n 实验室依据实验室依据n 缺血缺血-再灌注损伤的原因再灌注损伤的原因n 缺血缺血-再灌注损伤的条件再灌注损伤的条件n 缺血缺血-再灌注损伤的发生机制再灌注损伤的发生机制n 缺血缺血-再灌注损伤时机体再灌注损伤时机体的功能和代谢变化的功能和代谢变化n 防治缺血防治缺血-再灌注损伤的病理生理基础再灌注损伤的病理生理基础 【讲授内容讲授内容】现在学习的是第15页，共75页n组织器官缺血后恢复血液供应组织器官缺血后恢复血液供应 休克时微循环的疏通；冠状动脉痉挛的缓解休克时微循环的疏通；冠状动脉痉挛的缓解n一些新的医疗技术的应用一些新的医疗技术的应用 动脉搭桥动脉搭桥 溶栓疗法溶栓疗法 PTCA等。等。n体外循环下心脏手术体外循环下心脏手术n心脏骤停后心、肺、脑复苏心脏骤停后心、肺、脑复苏n其他其他 器官移植和断肢再植术后。器官移植和断肢再植术后。【缺血缺血-再灌注损伤的原因再灌注损伤的原因】现在学习的是第16页，共75页经皮腔内冠脉成形术经皮腔内冠脉成形术（percutaneous transluminal coronary angioplasty,PTCA）是一种治疗冠心病（冠状动脉狭窄）的介入治疗方是一种治疗冠心病（冠状动脉狭窄）的介入治疗方法。法。其中其中“经皮经皮”的意思是经过皮肤穿剌插入导管的意的意思是经过皮肤穿剌插入导管的意思，而不需要用手术刀切开皮肤向人体内插入导管。思，而不需要用手术刀切开皮肤向人体内插入导管。手术时，在患者大腿（常用左侧）根部手术时，在患者大腿（常用左侧）根部股动脉处股动脉处或手腕或手腕部部桡动脉处桡动脉处行局部消毒后，用行局部消毒后，用动脉穿刺法动脉穿刺法插入鞘管，通过插入鞘管，通过鞘管将特殊材料制成的鞘管将特殊材料制成的指引导管指引导管送至冠状动脉开口处并注送至冠状动脉开口处并注入入造影剂造影剂，通过，通过X X线透视，观察冠状动脉的病变部位及程度线透视，观察冠状动脉的病变部位及程度。然后，手术人员根据病变情况，选择大小合适的然后，手术人员根据病变情况，选择大小合适的球囊球囊并送至狭并送至狭窄处，注入一定窄处，注入一定压力压力使球囊使球囊充盈扩张，充盈扩张，将狭窄或阻塞的冠状将狭窄或阻塞的冠状动脉扩开，此即为经皮腔内冠状动脉成形术（动脉扩开，此即为经皮腔内冠状动脉成形术（PTCAPTCA）。）。现在学习的是第17页，共75页 概述概述 缺血缺血-再灌注损伤的再灌注损伤的概念概念n 实验室依据实验室依据n 缺血缺血-再灌注损伤的原因再灌注损伤的原因n 缺血缺血-再灌注损伤的条件再灌注损伤的条件n 缺血缺血-再灌注损伤的发生机制再灌注损伤的发生机制n 缺血缺血-再灌注损伤时机体再灌注损伤时机体的功能和代谢变化的功能和代谢变化n 防治缺血防治缺血-再灌注损伤的病理生理基础再灌注损伤的病理生理基础 【讲授内容讲授内容】现在学习的是第18页，共75页n缺血时间缺血时间 n侧枝循环侧枝循环 n需氧程度需氧程度n再灌注条件再灌注条件 【缺血缺血-再灌注损伤的条件再灌注损伤的条件】现在学习的是第19页，共75页 概述概述 缺血缺血-再灌注损伤的再灌注损伤的概念概念n 实验室依据实验室依据n 缺血缺血-再灌注损伤的原因再灌注损伤的原因n 缺血缺血-再灌注损伤的条件再灌注损伤的条件n 缺血缺血-再灌注损伤的发生机制再灌注损伤的发生机制n 缺血缺血-再灌注损伤时机体再灌注损伤时机体的功能和代谢变化的功能和代谢变化n 防治缺血防治缺血-再灌注损伤的病理生理基础再灌注损伤的病理生理基础 【讲授内容讲授内容】现在学习的是第20页，共75页一、自由基（一、自由基（Free radical）的作用）的作用二、钙超载（二、钙超载（Calcium overload）三、白细胞的作用（三、白细胞的作用（Effect of WBC，leukocyte)【缺血缺血-再灌注损伤的发生机制再灌注损伤的发生机制】现在学习的是第21页，共75页（一）自由基的概念与类型（一）自由基的概念与类型 外层轨道上含有单个不配对电子外层轨道上含有单个不配对电子 的原子、原子团和分子的总称。的原子、原子团和分子的总称。概念：概念：一、自由基（一、自由基（Free radical）的作用）的作用现在学习的是第22页，共75页（一）自由基的概念与类型（一）自由基的概念与类型 氧自由基氧自由基 脂性自由基脂性自由基 其它其它类型：类型：一、自由基（一、自由基（Free radical）的作用）的作用现在学习的是第23页，共75页（一）自由基的概念与类型（一）自由基的概念与类型 由氧诱发的自由基。由氧诱发的自由基。1.氧自由基氧自由基(oxygen free radical)：一、自由基（一、自由基（Free radical）的作用）的作用种类：种类：非脂质氧自由基：非脂质氧自由基：O2;OH 概念：概念：现在学习的是第24页，共75页活性氧活性氧(reactive oxygen species,ROS)概念：概念：一、自由基（一、自由基（Free radical）的作用）的作用类型：类型：指一类由氧形成的、化学性质较基态氧活指一类由氧形成的、化学性质较基态氧活泼的含氧代谢物质，包括泼的含氧代谢物质，包括氧自由基氧自由基和和非自非自由基的含氧物质由基的含氧物质。1.氧自由基氧自由基2.非自由基的含氧物质非自由基的含氧物质 单线态氧（单线态氧（1O2）和和过氧化氢（过氧化氢（H2O2）现在学习的是第25页，共75页（一）自由基的概念与类型（一）自由基的概念与类型指氧自由基与多价不饱和脂肪酸作用指氧自由基与多价不饱和脂肪酸作用后生成的中间产物。后生成的中间产物。2.脂性自由基脂性自由基一、自由基（一、自由基（Free radical）的作用）的作用种类：种类：如如 L （烷自由基）（烷自由基）LO （烷氧自由基）（烷氧自由基）LOO （烷过氧自由基）（烷过氧自由基）概念：概念：现在学习的是第26页，共75页（一）自由基的概念与类型（一）自由基的概念与类型3.其他其他一、自由基（一、自由基（Free radical）的作用）的作用种类：种类：Cl Cl(氯自由基氯自由基)CH CH3 3 (甲基自由基甲基自由基)NO NO （一氧化氮自由基）（一氧化氮自由基）NO+O2-ONOO-（过氧亚硝基阴离子）（过氧亚硝基阴离子）现在学习的是第27页，共75页（二）自由基的代谢（产生途径）（二）自由基的代谢（产生途径）一、自由基（一、自由基（Free radical）的作用）的作用活性氧生成的反应式活性氧生成的反应式O O2 2O O2 2OH OH H H2 2O O2 2H H2 2O Oe e-e e-+2H+2H+e e-+H+H+e e-+H+H+H H2 2O OSODSOD1.自由基主要在线粒体自由基主要在线粒体 产生（产生（12的氧）的氧）现在学习的是第28页，共75页单纯性单纯性Haber-Weiss反应：反应：反应很慢，很难产生反应很慢，很难产生O-2+H2O2OH-+OH+O2Fenton 反应：反应：O-2+H2O2OH-+OH+O2 Fe2+反应速度大大提高。反应速度大大提高。现在学习的是第29页，共75页生理情况下，细胞内的生理情况下，细胞内的抗氧化系统抗氧化系统 清除自由基清除自由基病理情况下，病理情况下，活性氧生成活性氧生成或或抗氧化能力抗氧化能力 氧化应激反应氧化应激反应细胞损伤细胞损伤死亡死亡现在学习的是第30页，共75页（三）缺血再灌注时氧自由基生成增多的机制（三）缺血再灌注时氧自由基生成增多的机制一、自由基（一、自由基（Free radical）的作用）的作用n 黄嘌呤氧化酶形成增多黄嘌呤氧化酶形成增多 中性粒细胞聚集及激活中性粒细胞聚集及激活n 线粒体功能受损线粒体功能受损n CACA增加和氧化增加和氧化现在学习的是第31页，共75页ATPADPAMP缺缺血血期期再再灌灌注注期期腺嘌呤核苷腺嘌呤核苷次黄嘌呤核苷次黄嘌呤核苷次黄嘌呤次黄嘌呤黄嘌呤脱氢酶（黄嘌呤脱氢酶（XD）黄嘌呤氧化酶（黄嘌呤氧化酶（XO）黄嘌呤黄嘌呤 O2H2O2O2O2黄嘌呤黄嘌呤氧化酶氧化酶尿酸尿酸+O2H2O2OH Ca2+依赖性蛋白酶依赖性蛋白酶Fe2+Xanthine dehydrogenase【黄嘌呤氧化酶途径黄嘌呤氧化酶途径】现在学习的是第32页，共75页（三）缺血再灌注时氧自由基生成增多的机制（三）缺血再灌注时氧自由基生成增多的机制一、自由基（一、自由基（Free radical）的作用）的作用n 黄嘌呤氧化酶形成增多黄嘌呤氧化酶形成增多 中性粒细胞聚集及激活中性粒细胞聚集及激活n 线粒体功能受损线粒体功能受损n CACA增加和氧化增加和氧化现在学习的是第33页，共75页（三）缺血再灌注时氧自由基生成增多的机制（三）缺血再灌注时氧自由基生成增多的机制一、自由基（一、自由基（Free radical）的作用）的作用 中性粒细胞聚集及激活中性粒细胞聚集及激活在吞噬活动时耗氧量增加在吞噬活动时耗氧量增加其摄入的氧的其摄入的氧的70%-90%70%-90%经经NADPHNADPH和和NADHNADH氧化酶催化氧化酶催化氧自由基氧自由基杀灭微生物杀灭微生物现在学习的是第34页，共75页(+)(+)缺血缺血,缺氧缺氧补体补体趋化物质趋化物质中性粒细胞中性粒细胞聚集聚集,激活激活氧经氧经NADPHNADPH氧化氧化酶和酶和NADHNADH氧化酶氧化酶催化生成大量催化生成大量氧自由基氧自由基中性粒细胞中性粒细胞的呼吸爆发的呼吸爆发(respiratory burst)中性粒细胞途径中性粒细胞途径(neutrophil pathway)再灌注时再灌注时现在学习的是第35页，共75页 再灌注期组织重新获得氧供应，激活的中性粒细再灌注期组织重新获得氧供应，激活的中性粒细胞胞耗氧量显著增加耗氧量显著增加，产生产生大量大量氧自由基的现象，氧自由基的现象，称为称为或氧爆发（或氧爆发（oxygen burst）。）。【呼吸爆发的概念呼吸爆发的概念】现在学习的是第36页，共75页（三）缺血再灌注时氧自由基生成增多的机制（三）缺血再灌注时氧自由基生成增多的机制一、自由基（一、自由基（Free radical）的作用）的作用n 黄嘌呤氧化酶形成增多黄嘌呤氧化酶形成增多 中性粒细胞聚集及激活中性粒细胞聚集及激活n 线粒体功能受损线粒体功能受损n CACA增加和氧化增加和氧化现在学习的是第37页，共75页3 3 线粒体途径线粒体途径 (1)(1)缺血后缺血后ATP ATP 的产生的产生CaCa2+2+进入线粒体进入线粒体细胞色素氧化细胞色素氧化 酶的功能失调酶的功能失调:O O2 2+4e4eH H2 2O O+ATP+ATP O O2 2+e+e O O-2 2 +e H+e H2 20 02 2+e+e OHOH+eH+eH2 20+0+O O2 2+e +e O O-2 2 (2)Ca(2)Ca2+2+进入线粒体使进入线粒体使Mn-SODMn-SOD减少减少 清除清除OFROFR的能力的能力现在学习的是第38页，共75页（三）缺血再灌注时氧自由基生成增多的机制（三）缺血再灌注时氧自由基生成增多的机制一、自由基（一、自由基（Free radical）的作用）的作用n 黄嘌呤氧化酶形成增多黄嘌呤氧化酶形成增多 中性粒细胞聚集及激活中性粒细胞聚集及激活n 线粒体功能受损线粒体功能受损n CACA增加和氧化增加和氧化现在学习的是第39页，共75页肾上腺素肾上腺素 肾上腺素红肾上腺素红+O-2 4 儿茶酚胺的增加和氧化儿茶酚胺的增加和氧化单胺氧化酶单胺氧化酶现在学习的是第40页，共75页（四）自由基引起缺血（四）自由基引起缺血-再灌注损伤的机制再灌注损伤的机制一、自由基（一、自由基（Free radical）的作用）的作用n 膜脂质过氧化增强膜脂质过氧化增强 抑制蛋白质的功能抑制蛋白质的功能 破坏核酸和染色体破坏核酸和染色体现在学习的是第41页，共75页1.1.膜脂质过氧化增强膜脂质过氧化增强 破坏破坏膜膜的正常的正常结构结构与膜内与膜内多价不饱和脂肪酸多价不饱和脂肪酸作用作用 液态性、流动性液态性、流动性 、通透性、通透性 间接抑制间接抑制膜蛋白膜蛋白的功能脂质过氧化膜脂质间交联和的功能脂质过氧化膜脂质间交联和 聚合聚合离子泵功能障碍离子泵功能障碍 细胞信号转导功能障碍细胞信号转导功能障碍 促进自由基及其它生物活性物质生成促进自由基及其它生物活性物质生成 膜脂质过氧化膜脂质过氧化激活磷脂酶激活磷脂酶C C、D D 分解膜磷脂分解膜磷脂+生物活性物质生物活性物质（PGPG、TXA2TXA2、LTLT）促进再灌注损伤促进再灌注损伤 减少减少ATPATP的生成的生成线粒体膜发生脂质过氧化功障线粒体膜发生脂质过氧化功障现在学习的是第42页，共75页穿膜糖穿膜糖 蛋白蛋白膜表面蛋白膜表面蛋白-SHSH-CH3-S-磷脂磷脂正常细胞膜结构正常细胞膜结构氨基酸残基氨基酸残基现在学习的是第43页，共75页蛋白质蛋白质断裂断裂蛋白质蛋白质-蛋白蛋白质交联质交联-S-S-S-S-CHCH3 3-S-S-脂质脂质-脂质交联脂质交联O O二硫交联二硫交联脂质脂质-蛋白蛋白质交联质交联氨基酸氨基酸 氧化氧化OHOHHOHO脂肪酸氧化脂肪酸氧化OHOHHOHO从氧化的脂肪从氧化的脂肪酸释出的酸释出的 丙二醛丙二醛自由基损伤细胞膜结构自由基损伤细胞膜结构现在学习的是第44页，共75页一、自由基（一、自由基（Free radical）的作用）的作用n 膜脂质过氧化增强膜脂质过氧化增强 抑制蛋白质的功能抑制蛋白质的功能 破坏核酸和染色体破坏核酸和染色体（四）自由基引起缺血（四）自由基引起缺血-再灌注损伤的机制再灌注损伤的机制现在学习的是第45页，共75页蛋白质蛋白质断裂断裂蛋白质蛋白质-蛋蛋白质交联白质交联-S-S-S-S-CHCH3 3-S-S-脂质脂质-脂质交联脂质交联O O二硫交联二硫交联脂质脂质-蛋白蛋白质交联质交联氨基酸氨基酸 氧化氧化OHOHHOHO脂肪酸氧化脂肪酸氧化OHOHHOHO从氧化的脂从氧化的脂肪酸释出的肪酸释出的 丙二醛丙二醛自由基抑制蛋白质功能自由基抑制蛋白质功能现在学习的是第46页，共75页一、自由基（一、自由基（Free radical）的作用）的作用n 膜脂质过氧化增强膜脂质过氧化增强 抑制蛋白质的功能抑制蛋白质的功能 破坏核酸和染色体破坏核酸和染色体（四）自由基引起缺血（四）自由基引起缺血-再灌注损伤的机制再灌注损伤的机制现在学习的是第47页，共75页3.3.破坏核酸和染色体破坏核酸和染色体碱基羟化碱基羟化 /DNA/DNA断裂断裂染色体畸变染色体畸变 /细胞死亡细胞死亡主要为主要为OH所致所致自由基自由基脂质过氧化过程中，生成多种醛类产物，脂质过氧化过程中，生成多种醛类产物，如丙二醛（如丙二醛（malondialdehyde,MDA）交联剂交联剂 促进核酸、蛋白质及磷脂交联促进核酸、蛋白质及磷脂交联间接反映脂质过氧化程度间接反映脂质过氧化程度现在学习的是第48页，共75页一、自由基（一、自由基（Free radicalFree radical）的作用）的作用二、钙超载（二、钙超载（Calcium overloadCalcium overload）三、白细胞的作用（三、白细胞的作用（Effect of WBCEffect of WBC，leukocyte)leukocyte)【缺血缺血-再灌注损伤的发生机制再灌注损伤的发生机制】现在学习的是第49页，共75页 正常正常:细胞外细胞外Ca2+10-3mol/L 细胞内细胞内Ca2+10-7mol/L 细胞外细胞外Ca2+是细胞内是细胞内Ca2+10000倍倍 钙超载钙超载（calcium overload）概念：概念：各种原因引起各种原因引起细胞内钙细胞内钙含量异常含量异常增多增多并导致细并导致细胞结构损伤和功能代谢障碍的胞结构损伤和功能代谢障碍的现象现象。钙的分布：钙的分布：现在学习的是第50页，共75页 依赖依赖ATP的钙泵（的钙泵（细胞内细胞内细胞外细胞外）对钙低通透（钙通道）（对钙低通透（钙通道）（细胞外细胞外细胞内细胞内）Na+-Ca2+交换系统（交换系统（细胞内细胞内细胞外细胞外）肌浆网（肌浆网（SR）(膜上钙泵激活，促进摄取膜上钙泵激活，促进摄取)钙结合蛋白（钙结合蛋白（CaBP)线粒体摄取线粒体摄取 钙超载钙超载（calcium overload）维持因素：维持因素：细胞膜细胞膜细胞内细胞内现在学习的是第51页，共75页钙超载钙超载 细胞内钙超载的机制细胞内钙超载的机制未明未明主要发生在主要发生在再灌注期再灌注期，主要原因是，主要原因是钙内流钙内流1.Na1.Na+/Ca/Ca2+2+交换异常交换异常 2.2.生物膜损伤生物膜损伤 现在学习的是第52页，共75页钙超载发生的机制钙超载发生的机制1 Na+-Ca2+交换异常交换异常（钠钙交换蛋白）钠钙交换蛋白）正常：正常：3个个Na+1个个Ca2+可进行双相转运可进行双相转运影响因素：影响因素：（1）跨膜钠浓度梯度跨膜钠浓度梯度（2）细胞内的氢浓度）细胞内的氢浓度Ca2+3Na+K+Na+现在学习的是第53页，共75页 钙超载钙超载（calcium overload）细胞内钙超载的机制细胞内钙超载的机制1.Na1.Na+/Ca/Ca2+2+交换异常交换异常 NaNa+直接激活直接激活NaNa+/Ca/Ca2+2+交换蛋白交换蛋白 HH+间接激活间接激活NaNa+/Ca/Ca2+2+交换蛋白交换蛋白 PKCPKC活化活化 间接激活间接激活NaNa+/Ca/Ca2+2+交换蛋白交换蛋白NaNa+/H/H+现在学习的是第54页，共75页机制机制:（1）细胞内高）细胞内高Na+直接激活直接激活Na+-Ca2+交换蛋白交换蛋白 缺血缺血 ATPNaATPNa+泵泵细胞内细胞内NaNa+再灌注再灌注高钠激活高钠激活NaNa+-Ca-Ca2+2+交换蛋白交换蛋白反向转运反向转运CaCa2+2+进入进入细胞细胞K+Na+3Na+Ca2+ATPNa+Ca2+现在学习的是第55页，共75页 钙超载钙超载（calcium overload）细胞内钙超载的机制细胞内钙超载的机制未明未明主要发生在主要发生在再灌注期再灌注期，主要原因是，主要原因是钙内流钙内流1.Na1.Na+/Ca/Ca2+2+交换异常交换异常 NaNa+直接激活直接激活NaNa+/Ca/Ca2+2+交换蛋白交换蛋白 HH+间接激活间接激活NaNa+/Ca/Ca2+2+交换蛋白交换蛋白 PKCPKC活化活化 间接激活间接激活NaNa+/Ca/Ca2+2+交换蛋白交换蛋白NaNa+/H/H+现在学习的是第56页，共75页(2)(2)细胞内高细胞内高H H+间接激活间接激活NaNa+-Ca-Ca2+2+交换蛋白交换蛋白质膜质膜NaNa+/H/H+交换蛋白主要受细胞内交换蛋白主要受细胞内HH+的变化调节的变化调节Na+o HNa+o H+ooNa+i HNa+i H+ii缺血时：缺血时：无氧代谢无氧代谢细胞间液、细胞内产生细胞间液、细胞内产生H H+再灌时：再灌时：组织组织间液间液H H+迅速迅速细胞内外较高的细胞内外较高的 H H+浓度差浓度差激活激活NaNa+/H/H+交换蛋白交换蛋白细胞内细胞内 NaNa+激活钠泵激活钠泵 激活激活NaNa+-Ca-Ca2+2+交换蛋白交换蛋白 Na+H+现在学习的是第57页，共75页3Na3Na+CaCa2+2+NaNa+K K+H H+NaNa+再灌时再灌时H H+H H+NaNa+CaCa2+2+缺血时缺血时H H+现在学习的是第58页，共75页 钙超载钙超载（calcium overload）细胞内钙超载的机制细胞内钙超载的机制1.Na1.Na+/Ca/Ca2+2+交换异常交换异常 NaNa+直接激活直接激活NaNa+/Ca/Ca2+2+交换蛋白交换蛋白 HH+间接激活间接激活NaNa+/Ca/Ca2+2+交换蛋白交换蛋白 PKCPKC活化活化 间接激活间接激活NaNa+/Ca/Ca2+2+交换蛋白交换蛋白NaNa+/H/H+现在学习的是第59页，共75页1去甲肾上腺素去甲肾上腺素GqPLCP1IP3Ca2+Ca2+肌浆网肌浆网DGPKCH+Na+Ca2+肌丝肌丝PKCPKC对对NaNa+/Ca/Ca2+2+交换蛋白的间接激活交换蛋白的间接激活现在学习的是第60页，共75页钙超载钙超载 细胞内钙超载的机制细胞内钙超载的机制1.Na1.Na+/Ca/Ca2+2+交换异常交换异常 2.2.生物膜损伤生物膜损伤 现在学习的是第61页，共75页2.2.生物膜损伤生物膜损伤（1 1）细胞膜损伤）细胞膜损伤 钙内流钙内流 膜屏障作用膜屏障作用 CaCa2+2+激活磷脂酶，使膜磷脂分解激活磷脂酶，使膜磷脂分解 FRFR使细胞膜脂质过氧化使细胞膜脂质过氧化（2 2）线粒体膜受损）线粒体膜受损 ATPATP钙泵功能障碍钙泵功能障碍（3 3）肌浆网膜受损）肌浆网膜受损 摄取钙摄取钙通透性增加通透性增加现在学习的是第62页，共75页 钙超载引起缺血钙超载引起缺血-再灌注损伤的机制再灌注损伤的机制 1.1.促进自由基生成促进自由基生成 2.2.加重酸中毒加重酸中毒 3.3.破坏细胞（器）膜破坏细胞（器）膜 4.4.线粒体功能障碍线粒体功能障碍 5.5.激活其他酶的活性激活其他酶的活性CaCa2+2+PO+PO3 33+3+CaCa3 3(PO(PO3 3)2 2(黄嘌呤脱氢酶黄嘌呤脱氢酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶)ATPATP激活蛋白酶激活蛋白酶 细胞膜细胞膜+结构蛋白分解结构蛋白分解细胞内细胞内CaCa2+2+ATPATP酶酶 细胞内高能磷酸盐水解细胞内高能磷酸盐水解释放释放H H+加重细胞内酸中毒加重细胞内酸中毒细胞内细胞内CaCa2+2+磷脂酶磷脂酶 膜磷脂降解膜磷脂降解现在学习的是第63页，共75页一、自由基（一、自由基（Free radical）的作用）的作用二、钙超载（二、钙超载（Calcium overload）三、白细胞的作用（三、白细胞的作用（Effect of WBC，leukocyte)【缺血缺血-再灌注损伤的发生机制再灌注损伤的发生机制】现在学习的是第64页，共75页三、三、微血管损伤和白细胞的作用微血管损伤和白细胞的作用（一）缺血（一）缺血-再灌注时再灌注时VECVEC与白细胞激活与白细胞激活 VECVEC激活表现为：激活表现为：释放多种释放多种细胞粘附分子。细胞粘附分子。粘附分子（粘附分子（adhesion molecule）概念：）概念：是指由细胞合成的、可促进细胞与细胞之间、是指由细胞合成的、可促进细胞与细胞之间、细胞与细胞外基质之间粘附的一大类分子的总称。细胞与细胞外基质之间粘附的一大类分子的总称。如整合素、选择素、细胞间粘附分子、血管如整合素、选择素、细胞间粘附分子、血管细胞粘附分子及血小板内皮细胞粘附分子等。细胞粘附分子及血小板内皮细胞粘附分子等。在维持细胞结构完整和细胞信号转导中起重要作在维持细胞结构完整和细胞信号转导中起重要作用。用。现在学习的是第65页，共75页微血管损伤和白细胞的作用微血管损伤和白细胞的作用 血管内皮细胞与白细胞激活血管内皮细胞与白细胞激活 内皮释放粘内皮释放粘附分子附分子白细胞释放趋白细胞释放趋化介质化介质白细胞白细胞内皮细胞内皮细胞现在学习的是第66页，共75页（二）（二）VECVEC与中性粒细胞介导的缺血与中性粒细胞介导的缺血-再灌注损伤再灌注损伤1.1.微血管损伤微血管损伤 表现：表现：无复流现象（无复流现象（no-reflow phenomenonno-reflow phenomenon）：在再灌注时放开结扎动脉，重新恢复血流，部分缺血区在再灌注时放开结扎动脉，重新恢复血流，部分缺血区并不能得到充分的血液灌流的现象。并不能得到充分的血液灌流的现象。机制：机制：（1 1）微血管血液流变学改变：白细胞粘附）微血管血液流变学改变：白细胞粘附 （2 2）微血管口径改变：）微血管口径改变：内皮肿胀；缩血管物质的释放内皮肿胀；缩血管物质的释放 （3 3）微血管通透性增高）微血管通透性增高2.2.组织细胞损伤组织细胞损伤 激活的激活的VECVEC和中性粒细胞可释放大量生物活性物质和中性粒细胞可释放大量生物活性物质 如如FRFR、蛋白酶、细胞因子、蛋白酶、细胞因子现在学习的是第67页，共75页 2.2.介导的损伤介导的损伤 微血管损伤微血管损伤(无复流现象，无复流现象，no-reflow phenomenon)细胞损伤细胞损伤微血管通透性微血管通透性自自由基、粒细胞由基、粒细胞血液流变学改变血液流变学改变白白细胞粘附聚集、细胞粘附聚集、血流缓慢血流缓慢微血管口径的改变微血管口径的改变内内皮细胞肿胀皮细胞肿胀缩血管物质缩血管物质扩血管物质扩血管物质现在学习的是第68页，共75页 概述概述 缺血缺血-再灌注损伤的再灌注损伤的概念概念n 实验室依据实验室依据n 缺血缺血-再灌注损伤的原因再灌注损伤的原因n 缺血缺血-再灌注损伤的条件再灌注损伤的条件n 缺血缺血-再灌注损伤的发生机制再灌注损伤的发生机制n 缺血缺血-再灌注损伤时机体再灌注损伤时机体的功能和代谢变化的功能和代谢变化n 防治缺血防治缺血-再灌注损伤的病理生理基础再灌注损伤的病理生理基础 【讲授内容讲授内容】现在学习的是第69页，共75页一、一、心肌缺血心肌缺血-再灌注损伤的变化再灌注损伤的变化-最常见最常见（一）心功能变化（一）心功能变化1.1.再灌注性心律失常再灌注性心律失常特点：特点：室性心律失常为主室性心律失常为主电生理改变：电生理改变：EP EP 兴奋性、传导性兴奋性、传导性ECGECG改变：改变：缺血心肌对应部位缺血心肌对应部位STST段抬高，段抬高，R R波振幅波振幅再灌使再灌使R R波振幅迅速波振幅迅速，STST段高度恢复原水平，段高度恢复原水平，Q Q波出现波出现 心心律失常律失常 【缺血缺血-再灌注损伤时机体的功能及代谢变化再灌注损伤时机体的功能及代谢变化】现在学习的是第70页，共75页影响因素：影响因素：n 缺血时间缺血时间n 缺血心肌的数量缺血心肌的数量n 缺血的程度缺血的程度n 再灌注血流速度及电解质紊乱情况再灌注血流速度及电解质紊乱情况发生机制：发生机制：n 缺血心肌与正常心肌之间传导性和不应期差缺血心肌与正常心肌之间传导性和不应期差 异，易形成兴奋折返异，易形成兴奋折返n -R-R对对CACA反应性反应性、自律性、自律性、室颤阈、室颤阈n K KATPATP激活，心肌电解质紊乱激活，心肌电解质紊乱一、一、心肌缺血心肌缺血-再灌注损伤的变化再灌注损伤的变化-最常见最常见现在学习的是第71页，共75页2.2.心肌舒缩功能心肌舒缩功能：COCO，LVEDP(LVEDP(左室舒张末期压力左室舒张末期压力)dp/dt dp/dtmaxmax(心室内压变化最大速率心室内压变化最大速率)心肌顿心肌顿抑抑 myocardial stunning，又称迟呆心肌，又称迟呆心肌 指心肌短时间缺血后恢复再灌一段时间内心肌指心肌短时间缺血后恢复再灌一段时间内心肌出现的出现的可逆性可逆性收缩功能降低的现象。收缩功能降低的现象。自由基的作用和钙超载是心肌顿抑的自由基的作用和钙超载是心肌顿抑的主要机制主要机制一、一、心肌缺血心肌缺血-再灌注损伤的变化再灌注损伤的变化-最常见最常见现在学习的是第72页，共75页可逆性可逆性I-R损伤损伤胞浆胞浆Na+超载超载Na+/Ca2+：O2.-H2O2OH.脂质过氧化脂质过氧化蛋白质及酶失活蛋白质及酶失活肌浆网钙肌浆网钙转运蛋白转运蛋白质膜通质膜通离离子泵子泵线粒体损线粒体损伤伤收缩蛋白收缩蛋白损伤损伤钙超载钙超载ATPCa2+敏感性敏感性心肌舒缩功能心肌舒缩功能【心肌顿抑的发生机制心肌顿抑的发生机制】现在学习的是第73页，共75页（二）心肌能量代谢变化：（二）心肌能量代谢变化：ATPATP及磷酸肌酸减少及磷酸肌酸减少,核苷酸类物质下降核苷酸类物质下降.（三）心肌超微结构变化（三）心肌超微结构变化 肌肌纤纤维维孪孪缩缩,严严重重时时有有收收缩缩带带形形成成,肌肌丝丝断断裂裂,溶溶解解;线粒体损伤线粒体损伤(空泡形成空泡形成,嵴肿胀嵴肿胀,断裂断裂,溶解等溶解等.).)一、一、心肌缺血心肌缺血-再灌注损伤的变化再灌注损伤的变化-最常见最常见现在学习的是第74页，共75页二、脑缺血二、脑缺血-再灌注损伤的变化再灌注损伤的变化 细胞代谢的变化细胞代谢的变化 组织学变化组织学变化三、其它器官缺血三、其它器官缺血-再灌注损伤的变化（自学）再灌注损伤的变化（自学）乳酸堆积、乳酸堆积、cAMPcAMP、氧化脂质生成、氧化脂质生成脑水肿、脑细胞坏死脑水肿、脑细胞坏死现在学习的是第75页，共75页