儿童支气管哮喘的免疫学发病机制及药物治疗研究进展.doc

儿童支气管哮喘的免疫学发病机制及药物治疗研究进展寿县县医院儿科 张家龙摘要：支气管哮喘是儿童中最常见的慢性呼吸道疾病。 支气管哮喘的发病机制非常复杂，还没有完全了解。但近年来其发病机制的研究得到了很大的进步，认识到其与遗传、免疫、神经信号通路、内分泌、精神因素以及神经等有关。在免疫学方面，包括细胞免疫紊乱、细胞因子因素、基因因素等。儿童支气管哮喘的药物治疗方法也日渐丰富，包括常规药物治疗及生物制剂等。现就儿童支气管哮喘的免疫学发病机制及药物治疗方面的内容作一简述。关键词：支气管哮喘 免疫学 发病机制 药物 治疗 支气管哮喘（BA）是一种短期哮喘，发生在5岁以下的儿童中。其发病机理尚未完全描述，据信它是由不同的细胞类型（例如脊髓细胞、T淋巴细胞、嗜酸性粒细胞和嗜中性粒细胞）引起的。是异质性疾病，其特征在于慢性炎症和呼吸细胞反应等，并且细胞组分一起参与。当儿童受到一系列刺激时，通常在晚上或早晨或其他时间段出现糟糕的情况，他们会出现气道阻塞以及反复咳嗽，呼吸急促和胸闷。他们会听到肺部发出哔哔声，其中大部分是在长时间呼吸时处于呼吸困难阶段。大多数儿童使用抗哮喘药物后会自发地缓解。如今，支气管哮喘已成为影响儿童健康的全球性疾病。近年来，我国儿童支气管哮喘的发病率有所增加。约有70至80的支气管哮喘儿童在5岁时发展，约有20的儿童有家族病史。大多数儿童都有变应性鼻炎，儿童湿疹和食物（药物）过敏史，如果不及早诊断和治疗儿童支气管哮喘，则随着病情的发展，气道会发生不可逆的狭窄和气道变化。目前，我国支气管哮喘的诊治主要依据中华医学会儿科呼吸系统科制定的儿童支气管哮喘诊断和防治指南（2016年版）。本文简要介绍了小儿呼吸研究在免疫病理学和药物治疗方面的进展。1 发病机制1.1细胞免疫紊乱 支气管哮喘的实质是呼吸道的慢性炎症。 在儿童哮喘的发展中，出现了不同类型的淋巴细胞的参加。研究发现：树突状细胞在哮喘发病机制中激活初始T细胞，启动机体免疫应答，影响 T细胞分化及导致T细胞亚群之间免疫失衡，最终导致速发型变态反应和发生慢性气道炎症。王彩云等1已发现，在急性支气管哮喘患者中，辅助性T细胞1（Th1）异常，无法帮助T细胞2（Th2），平衡Th1 / Th2细胞失衡和佐剂。 Th17和Treg Treg细胞失衡导致气道发炎。陈秀芳等2发现支气管哮喘患者血液中CD4 + T淋巴细胞的含量显着增加。患者的CD4 + / CD8 +大大高于正常人。血液中CD8 + T淋巴细胞的数量逐渐增加。支气管哮喘已显示与CD4 +和CD8 + T淋巴细胞亚组水平密切相关。同样李燕燕等3还发现，在哮喘发作和发展的急性期，CD4 +细胞和CD8 +细胞与气道的持续炎症有关。研究表明，先天免疫细胞参与细胞因子，炎性介质，粘附分子等的合成和释放。参与支气管呼吸反应，气道炎症和呼吸变化的形成和发展4。1.2细胞因子因素近年来关于细胞因子参与支气管哮喘的研究逐渐增多，白介素-4（IL-4）可诱导下型树突状细胞（DC）促进辅助性T细胞0（Th0）向辅助性T细胞2（Th2）发育，导致Th1/Th2免疫失衡。徐敏等5通过研究发现，CD8 + T 细胞通过树突状细胞分泌白介素-12（IL-12）和白介素-18（IL-18）调节 IgE 的产生和 Th1/Th2 免疫失衡，且Tc2细胞、Tc9细胞和Tc17 会增加哮喘的发病几率。刘福慧等6研究表明IL-31可能刺激细胞分泌趋化因子，进而促使炎性细胞在气道内聚集，导致支气管哮喘气道炎症的发生及发展。李树崛等7发现 IL-5 是引起支气管哮喘患者气道炎症的主要细胞因子；IL-37具有抑制人体免疫应答的特性。赵丽丽等8通过研究推测在呼吸道中性粒细胞的聚集过程中外周血IL-17起着非常重要的作用，其与支气管哮喘的发生、发展关系密切，同时IL-17的水平与支气管哮喘患者肺功能基本呈负相关；而TGF-2主要通过影响气道重塑参与支气管哮喘的发生及发展。研究表明，支气管哮喘患儿更容易发生严重发作，血液IL-5、IL-4水平升高，而IFN-、IL-水平下降9。何进等10通过相关研究也发现在学龄前期支气管哮喘患儿血清中IL-5、嗜酸性粒细胞水平（EOS）升高，IL-37水平降低，并且改变的程度与疾病的严重程度和肺功能有关。刘春红等11发现在急性发作的哮喘患者中IL-4、IL-17、IL-33 等表现出显著的高表达，它促进分化和额外生长，增加血管容量水平，并对呼吸道粘膜造成自身免疫损伤。阎敏娜等12研究表明，血清IL-17可以通过增加炎症来加重呼吸道症状，而IL-35可以抑制气道炎症并在逆转气流受限中发挥作用。马玉等13也发现，在非发作期的哮喘患儿外周血中 IL-9、IL-17均参与了气道炎症反应，且在反映患儿病情方面比肺功能更加敏感。刘福慧等14研究表明IL-31可能刺激细胞分泌趋化因子，进而促使炎性细胞在气道内聚集，最终促进气道炎症的发生和发展。1.3基因水平 近年来，研究已经确定了许多与支气管哮喘的起源和发展有关的遗传因素。徐庆荣等15发现CTLA-rs231725AA基因型和A等位基因改变转录因子的结合邻近因子会影响CTLA-4转录速率，进而影响宿主的炎症反应和免疫反应，并最终增加对哮喘的易感性。尹继红等16相关研究表明CTLA-4，rs4553808AA基因型和A等位基因可能会增加孩子对哮喘的易感性。基因型rs4553808AA CTLA-4与哮喘儿童的血浆IFN-，IL-4和IgE相关。彭晶17发现控制支气管哮喘患儿DACT1的表达会抑制连环蛋白的表达。 在核中，IL-6和其他炎症因子的表达增加，因此有助于哮喘的发展和发展。刘冬松等18研究已发现IL-2R（rs2104286）影响遗传写作和表达，这可能与汉族儿童哮喘有关。任侠等19IL-4-590C / T gen-590 / T的多态性与小儿支气管哮喘的风险增加有关。邵琦等20该研究证实，rs1889570 IL-17F基因的位置与哮喘患儿的易感性有关，A等位基因患儿更容易患哮喘。黄青华等21研究发现Micro RNA-19a可以调节10号染色体上不存在的磷酸酶和同源电压（PTEN）基因的表达，并增强蛋白激酶活性。打开B(AKT)/p-AKT通路，进而参与哮喘的发生及发展。周好好等22通过相关研究发现microRNA-155通过调控 Th1/Th2、2型固有淋巴细胞(ILC2s)及COX-2/PGE2等途径参与支气管哮喘的发生和发展过程。尚朋娟等23已经证实，高水平的mir-21和低水平的mir-155与哮喘儿童的呼吸道炎症有关。而且梁音等24也发现MiRNA-155激活STAT3信号通路，而发现Wnt5a增加炎症细胞因子的水平。从而促进哮喘的发生和发展。肖雷等25研究发现哮喘患儿血清中的miR-218可能通过介导炎症反应，进而影响哮喘患儿的肺功能以及病情的严重程度。1.4其他 通过生长因子（TGF-）介导的TGF-1/ Smads途径的激活在抵抗感染，炎性疾病和自身免疫的斗争中起着重要作用。有研究发现Smad7蛋白通过稳定TGF-1和Smad2蛋白信号通路等，使TGF-1/Smads 对于气道重塑改变的促进作用得以减轻26。郑琳等27通过相关研究也已发现哮喘患者血清磷酸酶1A（PPM1A）水平低可能有助于增加TGF-/ Smad信号通路，这可能与呼吸变化有关。 Clara Cell是一种10 kD的蛋白质（CC10），是呼吸道中发现的最丰富的蛋白质之一，在抵抗感染，修复肺部损伤和免疫系统中起着重要的作用。徐爱茹等28发现CC10的分泌及功能不全与患者呼吸道慢性炎症的发生和发展关系密切。刘晓丽等29研究表明哮喘患儿血清中的 1,25-(OH)2D3水平明显低于非哮喘患儿，维生素D缺乏可能导致支气管哮喘的发生发展。王霖等30研究发现肺炎支原体（MP）感染可影响机体免疫平衡，增强炎症反应，从而可能促进哮喘的急性发作。司绒等31发现半乳糖凝集素-3 ( Gal-3)参与了哮喘患者的气道重塑，还可以用作识别对抗IgE 治疗有反应的哮喘患者。冯帅等32研究证实血清脑源性神经营养因子（BDNF）它可能在小儿支气管哮喘的发病机理中以及与哮喘的严重程度有关。2 药物治疗2.1常规治疗药物2.1.12受体激动剂2受体激动剂它是目前临床上使用最广泛，最有效的支气管扩张剂。具有快速呼吸作用的2 受体激动剂是急性哮喘发作的首选。根据保留期的不同，它可以分为长效2 受体激动剂和短效2 受体激动剂。也可以分为慢效受体激动剂以及长效受体激动剂，目前，我国临床上长效2受体激动剂主要使用沙美特罗和福莫特罗，主要用于小儿哮喘的治疗，对于中型糖皮质激素治疗以后不起作用的患儿常用此办法。沙丁胺醇和叔丁烯主要是短效受体激动剂，吸入性短效2受体激动剂能够治疗急性哮喘，它广泛用于临床实践，适合所有年龄段的儿童。 沙丁胺醇或特布他林的剂量同时为2.55.0 mg，每天3-4次。如果很严重，在最初的一个小时内，可以每20分钟一次。反复吸入布地奈德联合沙丁胺醇治疗小儿急性哮喘，可明显改善小儿咳嗽，呼吸急促和呼吸，并显着改善肺功能，具有良好的临床疗效33。2.1.2糖皮质激素 糖皮质激素是重要的抗炎免疫抑制剂，给药方法包括吸入，口服和静脉内给药。 呼吸皮质类固醇（ICS）具有急性局部抗炎作用，是长期呼吸控制的首选。 长期使用低剂量的呼吸皮质激素治疗小儿哮喘对身高，体重和骨矿物质密度影响很小。安全性和治疗效果令人满意34。主要药物包括二丙酸倍氯米松、布地奈德还有丙酸氟替卡松等。ICS直接作用于儿童的呼吸道，具有局部抗炎作用和轻微的不良反应。 每6-8小时吸入0.5-1 mg布地奈德混悬液对儿童急性哮喘发作有更大的影响。口服糖皮质激素主要用于患有急性疾病的儿童。主要治疗药物包含了甲泼尼龙、泼尼松以及泼尼松龙等。在急性哮喘发作中，泼尼松龙或泼尼松龙应给予1至7天，以一天2至3剂1至2 mg / kg的剂量用药。 患病时要尽快静脉内急性静脉给药，主要的药物包含了琥珀氢化可的松甲泼尼龙以及氢化可的松。甲泼尼龙静脉输以一天2至3剂2至6mg / kg的剂量用药，琥珀氢化可的松或氢化可的松静脉输注用量为每次510 mg /kg。静脉糖皮质激素通常使用1至7天，一旦症状减轻，应停止在静脉使用，可以用口服糖皮质激素替代静脉糖皮质激素。2.1.3抗胆碱能药物 抗胆碱能药可在减少迷走神经的兴奋性后闭合迷走神经的折断分支，然后打开气管并缓解呼吸道症状。 临床上的主要药物是异丙托溴铵，它比2受体激动剂的支气管扩张剂作用慢且弱，但不良反应少， 不易产生耐药性。异丙托溴铵气雾剂常用剂量为20 40 g，适用于6岁的儿童，每日3 4次。异丙托溴铵气雾剂的常用剂量为每次250g，可在急性哮喘发作的第一小时每20分钟吸入一次，然后每2 4小时吸入一次。2.1.4茶碱类药物茶碱能够使呼吸道的平滑肌放松，对呼吸道和呼吸道中枢具有刺激作用，可用于治疗哮喘。 由于其狭窄的治疗窗口和多种作用，这不是哮喘的首选，主要用于对糖皮质激素和受体调节剂无反应的急性支气管哮喘。 这种药被用于哮喘患儿， 茶碱的主要给药途径是口服或静脉内给药。但是静脉给药时应密切观察患儿症状体征，监测血药浓度，以防止过量中毒。2.1.5白三烯调节剂 白三烯调节剂可分为半胱氨酰白三烯受体拮抗剂和5-脂氧合酶抑制剂。 这药很方便服用、不良反应少，耐受性良好。目前，半胱氨酸白三烯受体Montelukasti主要用于我国。 该药物可软化过敏原，扩张支气管，降低空气反应性并具有抗炎作用，可用于治疗呼吸急促。 仅在调节D4白三烯和免疫球蛋白方面存在缺陷，这些缺陷可以调节免疫功能，抑制炎症并具有良好的临床效果35。2.1.6硫酸镁 硫酸镁治疗儿童支气管哮喘的机制目前尚未完全明确，应该是包含了: 舒张平滑肌细胞、抑制胆碱能释放、稳定T细胞、抑制胆碱能释放、抑制肥大细胞脱颗粒以及减少炎症介质释放等。对于初期治疗无反应的哮喘患儿，或治疗1小时后肺功能FEV1仍低于60%，或持续低氧血症的患儿，可考虑硫酸镁，每日剂量25 40 mg/kg，每日最大剂量不超过2 g，分1 2次给药，并加葡萄糖溶液缓慢静脉滴注，一般使用1 3天。2.2生物制剂2.2.1奥马珠单抗 奥马珠单抗用于治疗支气管呼吸的机制是减少非IgE的表达并通过特定的受体抑制IgE，从而导致炎症介质的释放和抗原呈递的减少。对于> 6岁使用中高剂量吸入糖皮质激素仍未满意控制症状的重度持续性IgE介导的哮喘患儿，使用奥马珠单抗治疗可减少糖皮质激素药物用量、改善哮喘各项指标及减少急救药物使用次数36。2.2.2美泊利单抗 美泊利单抗治疗支气管哮喘的该机制主要是由于嗜酸性粒细胞表达减少，阻断了信号分子的传递，从而使炎症反应变轻。美泊利单抗与白细胞介素-5结合，使白细胞介素-5与嗜酸性粒细胞表面受体的结合受阻，另一方面，血液，组织和痰中的嗜酸性粒细胞水平降低，并且嗜酸性粒细胞的炎症反应降低37。该药物用于治疗患有急性支气管哮喘的儿童。能够控制哮喘病情、减少哮喘发作次数、控制哮喘病情以及减少糖皮质激素剂量、提高患儿的生活质量。3 小结 支气管哮喘的发病机制非常复杂，目前尚未完全清楚，本文也没有对支气管哮喘的发病机制进行细致的阐述。哮喘的免疫学发病机制包括细胞免疫紊乱、细胞因子因素、基因因素等。本文的重点就是阐述了如何去治疗各种类型的支气管哮喘，除上文介绍的药物外，儿童哮喘的治疗药物还有抗组胺药、色甘酸钠、中药等，这些药物临床效果较弱，这篇文章由于篇幅有限，在此没有对其进行详细的讲解。糖皮质激素、2受体激动剂、白三烯受体拮抗剂、抗胆碱能药物是治疗儿童支气管哮喘的疗效好、见效快的药物。关于哮喘的发病机制及治疗的研究仍在不断深入，研究人员也有充足的时间以及充足的经费去进行研究，相信将来会有越来越多的有效药物和方法出现，能够完全治疗或者完全预防支气管哮喘，为儿童哮喘的治疗带来新的曙光。 参考文献：1王彩云，连宁芳，王碧瑛，等.重症支气管哮喘患者CD4 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