肝功能障碍患者合理用药周颖课件.ppt

肝功能障碍患者合理肝功能障碍患者合理用药周颖用药周颖第1页，此课件共24页哦第2页，此课件共24页哦第3页，此课件共24页哦第4页，此课件共24页哦药物肝脏肾脏与药物肝脏肾脏与药物肝脏代谢肝脏代谢（失活）（失活）（活化）（活化）肾脏排泄肾脏排泄胆道排泄胆道排泄肝功能障碍1.药效增强2.药效降低肾功能障碍药物蓄积第5页，此课件共24页哦AB活性、毒性活性、毒性 活性、毒性不活性、毒性不变 活性、毒性活性、毒性 药物代谢的作用药物代谢的作用将一种药转变成另一种将一种药转变成另一种(或几种或几种)物质的过程物质的过程第6页，此课件共24页哦 药物代谢的场所药物代谢的场所 肾肾肝肝肠肠肺肺第7页，此课件共24页哦肝脏疾病常见的原因肝脏疾病常见的原因l l 生物性因素生物性因素生物性因素生物性因素病毒、病毒、病毒、病毒、细细菌、寄生虫等菌、寄生虫等菌、寄生虫等菌、寄生虫等l l 化学性因素化学性因素化学性因素化学性因素工工工工业业毒物、抗生素、毒物、抗生素、毒物、抗生素、毒物、抗生素、药药物物物物慢性酒精中毒慢性酒精中毒慢性酒精中毒慢性酒精中毒l l 遗传性因素遗传性因素遗传性因素遗传性因素肝豆状核肝豆状核肝豆状核肝豆状核变变性、原性、原性、原性、原发发性血色性血色性血色性血色病等病等病等病等l l 免疫性因素免疫性因素免疫性因素免疫性因素原原原原发发性胆汁性肝硬化、慢性活性胆汁性肝硬化、慢性活性胆汁性肝硬化、慢性活性胆汁性肝硬化、慢性活动动性肝炎等性肝炎等性肝炎等性肝炎等 营养性因素营养性因素营养性因素营养性因素饥饿饥饿、摄摄入黄曲霉素、入黄曲霉素、入黄曲霉素、入黄曲霉素、亚亚硝酸硝酸硝酸硝酸盐盐等等等等第8页，此课件共24页哦u 肝功能不全肝功能不全（hepatic insufficiencyhepatic insufficiency）当肝脏受到某些致病因素的严重且广泛损害，引起明显的当肝脏受到某些致病因素的严重且广泛损害，引起明显的物质代谢障碍物质代谢障碍、解毒功能降低解毒功能降低、胆汁的形成和排泄障碍胆汁的形成和排泄障碍及及出血倾向出血倾向等肝功能异常改变。等肝功能异常改变。u 肝性脑病肝性脑病严重肝功能损害，不能消除血液中有毒的代谢产物严重肝功能损害，不能消除血液中有毒的代谢产物或物质代谢平衡失调，引起或物质代谢平衡失调，引起中枢神经系统功能紊乱中枢神经系统功能紊乱，又称为肝，又称为肝功能衰竭功能衰竭（hepatic failurehepatic failure）。）。第9页，此课件共24页哦肝功能肝功能障碍障碍病理生理病理生理改改变药动药动学学学学改改改改变变吸收吸收分布分布代谢代谢代谢代谢排泄排泄药效学效学改改变基础内容：基础内容：重点内容：重点内容：肝功能障碍时的用药原则肝功能障碍时的用药原则Outline第10页，此课件共24页哦二、肝功能障碍对药代动力学的影响二、肝功能障碍对药代动力学的影响肝血流量下降侧支循环的建立蛋白质合成减少生物转化功能障碍胆汁排泄障碍病理生理改变病理生理改变药动学变化药动学变化吸收吸收分布分布代谢代谢排泄排泄肝功能不全患者肝功能不全患者第11页，此课件共24页哦具有具有“肝首过消除效应肝首过消除效应”的药物的药物如如：硝硝酸酸甘甘油油、吗啡啡、普普萘洛洛尔、维拉拉帕帕米米、地地尔硫硫卓卓、“他他汀汀”类(生生物物利利用用度度20%)20%)、硝硝苯地平、尼群地平苯地平、尼群地平(30%)30%)、利多卡因等、利多卡因等药物效应变化药物效应变化增强：增强：1 1 多数口服药物生物利用度增加多数口服药物生物利用度增加2 2“肝首过效应肝首过效应（liver first pass effect)”减小减小 药物经过体循环前的降解或失活，有报道显示口药物经过体循环前的降解或失活，有报道显示口服生物利用度可增加至服生物利用度可增加至200%200%第12页，此课件共24页哦 代谢代谢影响因素药物效应变化结果有效肝细胞数量减少药物的摄取及代谢能力均降低肝血流量减少影响肝脏对药物的摄取门脉血液分流肝首过清除减少肝药酶CYP450含量减少、活力降低与肝药酶（CYP450）相关的药物代谢减慢，药物消除延迟胆汁分泌与排泄障碍经胆汁排泄的药物消除延迟摄取摄取 代谢代谢消除消除 t t t t1/21/21/21/2 药效增强、药物蓄积药效增强、药物蓄积药效增强、药物蓄积药效增强、药物蓄积肝功能不全对药动学最重要的影响环节肝功能不全对药动学最重要的影响环节第13页，此课件共24页哦l经经代代谢谢灭灭活活的的药药物物：肝肝脏脏疾疾病病可可能能导导致致清清除除半半衰衰期期延延长长，引起药效增强或者毒性反应引起药效增强或者毒性反应利多卡因、哌替啶、地西泮、苯巴比妥、氨茶碱等利多卡因、哌替啶、地西泮、苯巴比妥、氨茶碱等l经代谢活性增强的药物经代谢活性增强的药物：肝脏疾病可能导致药效明显减弱肝脏疾病可能导致药效明显减弱泼尼松、可的松、维生素泼尼松、可的松、维生素D3D3、环磷酰胺等、环磷酰胺等l某某些些具具有有活活性性代代谢谢产产物物的的药药物物：肝肝脏脏疾疾病病可可能能导导致致药药效效相应减弱相应减弱依那普利、地西泮、洋地黄毒苷、可卡因等依那普利、地西泮、洋地黄毒苷、可卡因等肝脏疾病对药物代谢影响的临床意义：肝脏疾病对药物代谢影响的临床意义：第14页，此课件共24页哦u 不同肝脏疾病对药代动力学的影响不同肝脏疾病对药代动力学的影响疾病影响药动学的因素影响的结果实例脂肪肝酒精性肝病基本正常基本不受影响肝炎胆红素升高，与药物竞争结合白蛋白；肝药酶活性基本正常或降低；游离药物增加；药物清除取决于肝脏受损的程度与速度对乙酰氨基酚中毒致急性严重肝损患者，t1/2由正常的2.7h延长至12h肝硬化门-腔静脉分流，肝血流量减少；低蛋白血症；肝药酶含量降低；生物利用度增加；游离药物增加；药物清除率下降；药物蓄积中度肝硬化患者吗啡 的 F由 正 常 的47%增加到100%,清除率下降59%,剂量应减半肝肾综合症（HRS）肝衰竭；肾衰竭；药物清除严重受阻，药物蓄积药物蓄积羧苄青霉素的t t1/21/2由正常的由正常的1h1h延长延长至至24h24h第15页，此课件共24页哦严重肝病可以影响重肝病可以影响药物的物的浓度度-效效应反反应，表，表现在：在：1.敏感性增加：敏感性增加：麻醉麻醉镇痛痛药、镇静催眠静催眠药及抗凝及抗凝药2.反应性降低：反应性降低：髓袢利尿髓袢利尿剂，但，但对螺内螺内酯无影响无影响3.肾衰风险增加肾衰风险增加：ACEI及非甾体及非甾体类抗炎抗炎药引起引起三、肝功能障碍对药物反应性三、肝功能障碍对药物反应性/药效学的影响药效学的影响1.1.肝性脑病患者肝性脑病患者苯二氮卓类苯二氮卓类常规剂量即可诱发肝昏迷：常规剂量即可诱发肝昏迷：血血脑屏障功能减退；屏障功能减退；异异常常代代谢产物物（氨氨、硫硫醇醇、短短链脂脂肪肪酸酸）使使脑神神经细胞胞敏敏感感性性增增加；加；脑内抑制性神内抑制性神经递质受体（受体（GABAGABA）数目增加）数目增加2.2.这类患者也不应使用这类患者也不应使用巴比妥类和水合氯醛巴比妥类和水合氯醛镇静催眠药镇静催眠药镇静催眠药镇静催眠药第16页，此课件共24页哦1.严重肝病患者禁用重肝病患者禁用吗啡，即使小啡，即使小剂量也易量也易诱发肝性肝性脑病；病；2.类似似药物如物如哌替替啶、可待因、芬太尼也、可待因、芬太尼也应禁用。禁用。麻醉镇痛药：麻醉镇痛药：麻醉镇痛药：麻醉镇痛药：抗凝药：抗凝药：抗凝药：抗凝药：慎重使用口服抗凝慎重使用口服抗凝药，因，因为慢性肝病慢性肝病时VitK依依赖的凝血因的凝血因子合成减少，凝血功能减低，抗凝子合成减少，凝血功能减低，抗凝药敏感性增加。敏感性增加。第17页，此课件共24页哦肝硬化腹水患者应用利尿剂应注意：肝硬化腹水患者应用利尿剂应注意：1.髓袢利尿髓袢利尿剂反反应低，效果差；低，效果差；2.宜采用保宜采用保钾利尿利尿药螺内螺内酯：因因为可以拮抗患者的高可以拮抗患者的高醛固固酮水水平，而且不受平，而且不受肾小球小球滤过率下降的影响；率下降的影响；3.不宜不宜长期使用排期使用排钾利尿利尿药：因：因为低血低血钾可使神可使神经元元兴奋性增性增加，加，诱发肝性肝性脑病；病；4.不宜使用不宜使用强效利尿效利尿药，或者一次利尿，或者一次利尿过多，多，导致有效致有效循循环血量减少，血量减少，诱发肝昏迷。肝昏迷。利尿药：利尿药：利尿药：利尿药：第18页，此课件共24页哦四、肝功能不全时的四、肝功能不全时的6 6项用药原则项用药原则肝功能障碍对药物的影响主要是：肝功能障碍对药物的影响主要是：1.1.在肝脏进行代谢的药物：药物消除速率、程度均降低在肝脏进行代谢的药物：药物消除速率、程度均降低2.2.具有首过消除效应的药物：生物利用度增大具有首过消除效应的药物：生物利用度增大3.3.蛋白结合降低、游离药物浓度升高蛋白结合降低、游离药物浓度升高4.4.药物胆汁排泄减少、减慢药物胆汁排泄减少、减慢5.5.CmaxCmax和和AUCAUC增大增大6.6.药物的血浆半衰期延长药物的血浆半衰期延长药效增强、体内蓄积药效增强、体内蓄积药效增强、体内蓄积药效增强、体内蓄积第19页，此课件共24页哦控制药物备注禁用麻醉镇痛药：吗啡、芬太尼、哌替啶、可待因镇静催眠药：巴比妥类、水合氯醛禁用于肝昏迷先兆时如烦躁、不安、躁动抗菌药物：依托红霉素、异烟肼、利福霉素、磺胺类、两性霉素B、灰黄霉素损伤肝脏，尤其禁用于胆汁淤积患者解热镇痛药：阿司匹林、对乙酰氨基酚、吲哚美辛等抗肿瘤药：氟尿嘧啶、丝裂霉素等严重肝病时禁用慎用抗菌药物：头孢菌素、红霉素、羧苄西林不宜久用，肝昏迷先兆时禁用口服降糖药：氯磺丙脲、甲苯磺丁脲口服避孕药、甲基多巴胆汁淤积者禁用口服避孕药利尿剂：噻嗪类、速尿、依他尼酸解热镇痛药：保泰松及其他含钠药物特别慎用于腹水、体液过量或脱水患者原则一：原则一：尽量选择不经肝脏代谢又对肝脏无毒性的药物，避免肝脏尽量选择不经肝脏代谢又对肝脏无毒性的药物，避免肝脏功能的进一步损害功能的进一步损害第20页，此课件共24页哦 不不宜宜使使用用疗疗效效不不确确定定的的“保保肝肝药药”，而而加加重重肝肝脏脏消消除除负担负担宜停止用药，充分卧床休息宜停止用药，充分卧床休息原则二：原则二：精简用药种类，减少或停用无特异性治疗作用的药精简用药种类，减少或停用无特异性治疗作用的药物物第21页，此课件共24页哦肝功能障碍肝功能障碍时使用糖皮使用糖皮质激素，激素，应选用用泼尼松尼松龙和和氢化可的松化可的松，避免使用，避免使用泼尼松和可的松：尼松和可的松：泼尼松和可的松必尼松和可的松必须在肝在肝脏代代谢为泼尼松尼松龙和和氢化可化可的松才能起效的松才能起效环磷磷酰胺胺无抗无抗肿瘤活性，必瘤活性，必须在肝在肝脏代代谢为磷磷酰胺氮芥胺氮芥才才有抗瘤作用，肝功能障碍有抗瘤作用，肝功能障碍时不宜使用不宜使用依那普利依那普利活性低活性低肝内水解成肝内水解成二二羧酸依那普利拉酸依那普利拉，作用是，作用是依那普利的依那普利的10倍以上倍以上原则三：原则三：避免选用经肝脏代谢活化的前体药物，直接选用活避免选用经肝脏代谢活化的前体药物，直接选用活性母药性母药第22页，此课件共24页哦必必须使用使用对肝肝脏有毒性的有毒性的药物物时：应进行行严密的生化密的生化监护 抗抗结核核治治疗药物物利利福福平平、异异烟烟肼都都有有肝肝损害害，应定定期期检查肝肝脏功能（功能（转氨氨酶、胆、胆红素等）素等）必必须使用使用经肝肝脏代代谢的的药物物时：应适当适当调整整剂量量中中度度肝肝硬硬化化患患者者术中中及及术后后使使用用吗啡啡、芬芬太太尼尼等等麻麻醉醉镇痛痛药时，剂量量应减半减半原则四：原则四：评估肝功能受损程度，结合药物经肝脏清除的程评估肝功能受损程度，结合药物经肝脏清除的程度和肝毒性大小，选择用药度和肝毒性大小，选择用药第23页，此课件共24页哦l l考考考考虑虑蛋白蛋白蛋白蛋白结结合率的影响合率的影响合率的影响合率的影响 血血药浓度度测定定值：全血浓度全血浓度，肝功能，肝功能损害害游离游离药物物某某药的的正正常常蛋蛋白白结合合率率99%99%，某某肝肝硬硬化化患患者者TDMTDM测得得全全血血浓度度为A A，则推推测的的游游离离药物物浓度度为1%A1%A。而而该患患者者实际蛋蛋白白结合率合率98%98%，实际游离游离药物物浓度度为2%A2%A，比，比预计值增加一倍增加一倍l l考考考考虑虑活性代活性代活性代活性代谢谢物的影响物的影响物的影响物的影响 降压药：降压药：氯沙坦沙坦 E3174/羧酸代谢产物羧酸代谢产物 (活性是母药的活性是母药的1040倍倍)原则五：原则五：正确解读血药浓度监测结果正确解读血药浓度监测结果第24页，此课件共24页哦