肿瘤与遗传课件.ppt

肿瘤与遗传第1页，此课件共39页哦概述概述l1、人类恶性肿瘤中只有少数几种是单基因、人类恶性肿瘤中只有少数几种是单基因方式遗传，在人类方式遗传，在人类3000多种单基因遗传性疾多种单基因遗传性疾病中，病中，250多种为遗传性癌前病变，有不同多种为遗传性癌前病变，有不同程度的发癌倾向。程度的发癌倾向。l2、常见的恶性肿瘤是多基因遗传，遗传因、常见的恶性肿瘤是多基因遗传，遗传因素与环境因素共同作用的结果。如乳腺癌、素与环境因素共同作用的结果。如乳腺癌、胃癌、肺癌、前列腺癌、子宫颈癌等，患者胃癌、肺癌、前列腺癌、子宫颈癌等，患者的一级亲属的发病率显著高于群体的发病率。的一级亲属的发病率显著高于群体的发病率。第2页，此课件共39页哦l3 3、先天性的染色体异常与恶性肿瘤的、先天性的染色体异常与恶性肿瘤的发生也密切相关。如唐氏综合征患者发生也密切相关。如唐氏综合征患者易患白血病。易患白血病。第3页，此课件共39页哦第一节第一节l肿瘤的病因学目前公认地是两大学说。肿瘤的病因学目前公认地是两大学说。l体细胞突变学说体细胞突变学说l癌基因学说癌基因学说第4页，此课件共39页哦一、体细胞突变学说一、体细胞突变学说l肿瘤是细胞增殖失控造成的。肿瘤是细胞增殖失控造成的。l人体基因在各种物理化学因素下会发生自发或诱发突人体基因在各种物理化学因素下会发生自发或诱发突变，如果突变发生在与细胞增殖有关的基因，就可能变，如果突变发生在与细胞增殖有关的基因，就可能导致细胞出现生长和增殖失控，发生恶性肿瘤。导致细胞出现生长和增殖失控，发生恶性肿瘤。l肿瘤可以看成是在个体遗传素质的基础上，尤其是在个肿瘤可以看成是在个体遗传素质的基础上，尤其是在个体对肿瘤的遗传易感性的基础上，致癌基因引起细胞遗体对肿瘤的遗传易感性的基础上，致癌基因引起细胞遗传物质结构或功能异常的结果。这种异常主要是体细胞，传物质结构或功能异常的结果。这种异常主要是体细胞，不是生殖细胞。因此多数肿瘤可看成是一种不是生殖细胞。因此多数肿瘤可看成是一种体细胞遗体细胞遗传病传病。第5页，此课件共39页哦二、癌基因学说二、癌基因学说l肿瘤发生相关基因依据其功能分成两大类：肿瘤发生相关基因依据其功能分成两大类：l一类是癌基因，起到促进细胞的生长和增殖一类是癌基因，起到促进细胞的生长和增殖的作用。的作用。l二类是肿瘤抑制基因或抑癌基因，它们能抑二类是肿瘤抑制基因或抑癌基因，它们能抑制细胞的增殖和促进细胞的分化，从而抑制制细胞的增殖和促进细胞的分化，从而抑制肿瘤的发生。肿瘤的发生。第6页，此课件共39页哦l癌基因的激活或抑癌基因的失活都能使癌基因的激活或抑癌基因的失活都能使细胞的生长和增殖失去控制。细胞的生长和增殖失去控制。l癌基因：引起细胞恶性转变的核酸片段，癌基因：引起细胞恶性转变的核酸片段，称为癌基因。称为癌基因。l来自病毒的癌基因叫病毒癌基因。来自来自病毒的癌基因叫病毒癌基因。来自细胞的称为细胞癌基因，或叫原癌基细胞的称为细胞癌基因，或叫原癌基因。因。l细胞癌基因在正常细胞内其表达受到严细胞癌基因在正常细胞内其表达受到严格的调空，一旦发生突变可被激活而格的调空，一旦发生突变可被激活而成为癌基因。成为癌基因。第7页，此课件共39页哦l按原癌基因的产物将其分为若干类型：按原癌基因的产物将其分为若干类型：l src为代表的酪氨酸激酶类为代表的酪氨酸激酶类lras为代表的为代表的G蛋白类蛋白类lmyc为代表的核蛋白类为代表的核蛋白类lsis为代表的生长因子类为代表的生长因子类lerb为代表的生长因子受体类等为代表的生长因子受体类等第8页，此课件共39页哦发生机理发生机理l原癌基因通过以下方式被激活而过度表达。原癌基因通过以下方式被激活而过度表达。l1、突变激活：原癌基因可以发生点突变而、突变激活：原癌基因可以发生点突变而激活。激活。l例如：在膀胱细胞株由于癌基因例如：在膀胱细胞株由于癌基因ras的的12位位密码子密码子GGC变为变为GTC，使甘氨酸变为颉氨，使甘氨酸变为颉氨酸，结果导致细胞具有转化成癌细胞的特征酸，结果导致细胞具有转化成癌细胞的特征。膀胱癌、结肠癌等许多肿瘤发现了。膀胱癌、结肠癌等许多肿瘤发现了ras基基因，后者编码一种蛋白，称为因，后者编码一种蛋白，称为P21蛋白。蛋白。第9页，此课件共39页哦l2、易位激活：易位导致癌基因的重、易位激活：易位导致癌基因的重排或融合，产生异常的蛋白而使细胞排或融合，产生异常的蛋白而使细胞转化，例如：慢性粒细胞性白血病的转化，例如：慢性粒细胞性白血病的t（9；22）易位，形成了一种结构与）易位，形成了一种结构与功能异常的融合基因功能异常的融合基因bcr-abl,它编码它编码的蛋白能促进细胞的恶性转化。的蛋白能促进细胞的恶性转化。第10页，此课件共39页哦l3、癌基因扩增：受外界因素影响，癌、癌基因扩增：受外界因素影响，癌基因自身扩增成多个拷贝，由于基因的基因自身扩增成多个拷贝，由于基因的剂量效应过度表达癌蛋白，引起细胞恶剂量效应过度表达癌蛋白，引起细胞恶变。例如：肝癌变。例如：肝癌细胞中细胞中c-myc癌基因可癌基因可扩增数百到数千倍。扩增数百到数千倍。第11页，此课件共39页哦抑癌基因抑癌基因l抑癌基因的功能是抑制细胞生长和促进分化。抑癌基因的功能是抑制细胞生长和促进分化。当肿瘤抑制基因的两个等位基因都因突变或当肿瘤抑制基因的两个等位基因都因突变或缺失而丧失功能时发生恶性转化。缺失而丧失功能时发生恶性转化。l例如：视网膜细胞瘤的例如：视网膜细胞瘤的Rb基因的一个等位基因的一个等位基因由于生殖细胞突变而丧失功能，出生后基因由于生殖细胞突变而丧失功能，出生后如某个视网膜母细胞中另一个如某个视网膜母细胞中另一个Rb基因的等基因的等位基因发生了体细胞突变，这个细胞就会转位基因发生了体细胞突变，这个细胞就会转化为肿瘤细胞。化为肿瘤细胞。第12页，此课件共39页哦第二节第二节 肿瘤发生的环境因素肿瘤发生的环境因素l（一）化学致癌物（一）化学致癌物l是是80-90%人类肿瘤形成的病因。大量的动物实验证人类肿瘤形成的病因。大量的动物实验证实：肿瘤发生需要两个主要阶段，即始动阶段和促实：肿瘤发生需要两个主要阶段，即始动阶段和促进阶段。当细胞暴露于一定量的始动剂可能癌变时，进阶段。当细胞暴露于一定量的始动剂可能癌变时，标志始动阶段的开始。始动阶段通常是快速的，且标志始动阶段的开始。始动阶段通常是快速的，且不可逆转。促进阶段的特点是肿瘤细胞（始动细胞）不可逆转。促进阶段的特点是肿瘤细胞（始动细胞）的永生化和克隆化。此外，促进阶段的因素（促进的永生化和克隆化。此外，促进阶段的因素（促进剂）不直接影响剂）不直接影响DNA，故对细胞的影响是可逆的。，故对细胞的影响是可逆的。第13页，此课件共39页哦l（二）辐射（二）辐射l辐射能量，如紫外线或电离辐射，在体外使细胞转化，在辐射能量，如紫外线或电离辐射，在体外使细胞转化，在体内诱发肿瘤。辐射起致突变作用，通过造成体内诱发肿瘤。辐射起致突变作用，通过造成DNA损伤损伤而引起细胞的恶性转化。而引起细胞的恶性转化。l（三）病毒（三）病毒l现已发现大量与人类肿瘤相关的现已发现大量与人类肿瘤相关的DNA和和RNA病毒。病毒。这些病毒是通过整合到宿主细胞这些病毒是通过整合到宿主细胞DNA而发挥作用的。而发挥作用的。对对DNA肿瘤病毒而言，癌基因是病毒基因组的整合部肿瘤病毒而言，癌基因是病毒基因组的整合部分，对分，对RNA肿瘤病毒而言，癌基因为病毒的供体，肿瘤病毒而言，癌基因为病毒的供体，即病毒即病毒RNA经逆转录变为前病毒，再整合到宿主基因组。经逆转录变为前病毒，再整合到宿主基因组。l常见的常见的DNA肿瘤病毒：肿瘤病毒：EBV、乳头瘤病毒（、乳头瘤病毒（HPV）和）和乙肝病毒。乙肝病毒。第14页，此课件共39页哦l常见的常见的RNA病毒：人类病毒：人类T细胞白血病病毒和细胞白血病病毒和人类免疫缺陷病毒。人类免疫缺陷病毒。lEBV主要与主要与Burkitt淋巴瘤和鼻咽癌的发生淋巴瘤和鼻咽癌的发生相关。相关。98%非洲人非洲人Burkitt淋巴瘤有淋巴瘤有EBV感感染史。染史。100%的鼻咽癌有的鼻咽癌有EBVDNA。免疫缺。免疫缺陷病毒可以引起艾滋病和肿瘤在内的多种疾陷病毒可以引起艾滋病和肿瘤在内的多种疾病。病。第15页，此课件共39页哦 第三节第三节 肿瘤发生的肿瘤发生的遗传遗传因素因素l（一）癌家族（一）癌家族（Cancerfamily）l某些癌症具有家族性聚集倾向，表现为一个某些癌症具有家族性聚集倾向，表现为一个家系几代人多个成员、同一家系几代人多个成员、同一/不同器官不同器官恶恶性肿瘤许多常见肿瘤如乳腺癌、结直肠癌、性肿瘤许多常见肿瘤如乳腺癌、结直肠癌、肺癌、胃癌等发生，一级亲属再发风险高于肺癌、胃癌等发生，一级亲属再发风险高于一般群体一般群体310倍。如：倍。如：Lynch癌家族综合癌家族综合征，征，Li-Fraumeni综合征。综合征。第16页，此课件共39页哦l（二）肿瘤发生率的种族差异（二）肿瘤发生率的种族差异l不同种族中某些肿瘤发病率有明显差异。例不同种族中某些肿瘤发病率有明显差异。例如，鼻咽癌：中国人如，鼻咽癌：中国人13.3：马来人：马来人3：印度：印度人人0.4。移居到美国的华人比美国人高。移居到美国的华人比美国人高34倍。倍。松果体瘤：日本比其他民族高十余倍。松果体瘤：日本比其他民族高十余倍。l种族差异主要是遗传差异所致，在肿瘤种族差异主要是遗传差异所致，在肿瘤发生中也起作用。发生中也起作用。第17页，此课件共39页哦第四节第四节遗传性肿瘤遗传性肿瘤 l少数来源于神经或胚胎组织的肿瘤常为遗传少数来源于神经或胚胎组织的肿瘤常为遗传性肿瘤。这些肿瘤按常染色体显性遗传方式性肿瘤。这些肿瘤按常染色体显性遗传方式遗传，常为双侧性或多发性，发病早于散发遗传，常为双侧性或多发性，发病早于散发型病例。型病例。第18页，此课件共39页哦 一、遗传性肿瘤一、遗传性肿瘤的的特点特点l1、癌家族：是指一个家系中恶性肿瘤的发癌家族：是指一个家系中恶性肿瘤的发病率高（病率高（20%），发病年龄较早，通常按常），发病年龄较早，通常按常染色体显性方式遗传。染色体显性方式遗传。l2、家族性癌：是指一个家族内多个成员患、家族性癌：是指一个家族内多个成员患同一类的肿瘤。同一类的肿瘤。l例如：例如：12-25%的结肠癌患者有肠癌家族史。的结肠癌患者有肠癌家族史。第19页，此课件共39页哦二、二、常见的常见的遗传性肿瘤遗传性肿瘤l1、家族性结肠息肉：又叫家族性腺瘤样息、家族性结肠息肉：又叫家族性腺瘤样息肉病，在人群中的发病率为肉病，在人群中的发病率为1：10000。l90%患者未经治疗将死于结肠癌。患者未经治疗将死于结肠癌。第20页，此课件共39页哦结肠多发性息肉结肠多发性息肉第21页，此课件共39页哦l2、型神经纤维瘤：患者沿躯干的外周神经型神经纤维瘤：患者沿躯干的外周神经有多发的神经纤维瘤，皮肤上则可见多个浅有多发的神经纤维瘤，皮肤上则可见多个浅棕色的牛奶咖啡斑，腋窝有广泛的雀斑，此棕色的牛奶咖啡斑，腋窝有广泛的雀斑，此肿瘤为良性，但少数可以恶性变。肿瘤为良性，但少数可以恶性变。第22页，此课件共39页哦神经纤维瘤神经纤维瘤第23页，此课件共39页哦神经纤维瘤组织学结构，神经纤维瘤组织学结构，HEHE染色染色第24页，此课件共39页哦l神经母细胞瘤（神经母细胞瘤（Neuroblatoma，NB)l一种儿童常见的恶性胚胎瘤，起源于神经嵴，一种儿童常见的恶性胚胎瘤，起源于神经嵴，发病率约发病率约1/10000。有的。有的NB还并发神经纤维还并发神经纤维瘤，神经节瘤，嗜铬细胞瘤等。可分为遗传瘤，神经节瘤，嗜铬细胞瘤等。可分为遗传型和非遗传型。型和非遗传型。第25页，此课件共39页哦l致病基因定位于致病基因定位于1p36。该基因的第一次突。该基因的第一次突变可能只干扰神经嵴的正常发育，第二次突变可能只干扰神经嵴的正常发育，第二次突变才导致恶性肿瘤的发生。变才导致恶性肿瘤的发生。第26页，此课件共39页哦髓外硬脊膜下肿瘤髓外硬脊膜下肿瘤 第27页，此课件共39页哦l3、视网膜母细胞瘤：多见于幼儿，大部、视网膜母细胞瘤：多见于幼儿，大部分（分（70%）2岁前就诊，恶性程度很高，岁前就诊，恶性程度很高，随血液转移，也能直接侵入颅内。随血液转移，也能直接侵入颅内。第28页，此课件共39页哦l儿童期（多在儿童期（多在4岁以前）发病的一种眼内的岁以前）发病的一种眼内的恶性肿瘤，发生率约恶性肿瘤，发生率约1/210001/10000l临床表现：早期为眼底灰白色肿块，多无临床表现：早期为眼底灰白色肿块，多无自觉症状，以后肿瘤长入玻璃体，使瞳孔呈自觉症状，以后肿瘤长入玻璃体，使瞳孔呈黄色光反射时，才容易被发现，称为黄色光反射时，才容易被发现，称为“猫眼猫眼”。遗传型多为双侧发病，发病早，有家族。遗传型多为双侧发病，发病早，有家族史。非遗传型多为单侧发病，且在史。非遗传型多为单侧发病，且在2岁以后岁以后才发病。才发病。第29页，此课件共39页哦视网膜母细胞瘤视网膜母细胞瘤第30页，此课件共39页哦视网膜母细胞瘤视网膜母细胞瘤 第31页，此课件共39页哦视网膜母细胞瘤视网膜母细胞瘤第32页，此课件共39页哦l4、Wilms瘤：即肾母细胞瘤，是一种婴幼瘤：即肾母细胞瘤，是一种婴幼儿肾的恶性胚胎性肿瘤。儿肾的恶性胚胎性肿瘤。l患者腹部有无症状的肿块。患者腹部有无症状的肿块。l发病率为发病率为1/10000，3/4的肿瘤发生在的肿瘤发生在4岁以岁以前，前，90%在在20岁前发生。岁前发生。可分为遗传型可分为遗传型和非遗传型。和非遗传型。第33页，此课件共39页哦l研究表明：研究表明：Wilms瘤基因瘤基因(WT)是一种抑癌基因，基因产物为一种有是一种抑癌基因，基因产物为一种有锌指结构的蛋白质，与早期生长反应基因（锌指结构的蛋白质，与早期生长反应基因（EGR-1)的的DNA相结合而相结合而抑制其转录激活作用。患者的肿瘤组织中有抑制其转录激活作用。患者的肿瘤组织中有WT的纯合缺失，其的纯合缺失，其正常组织中则为杂合子。正常组织中则为杂合子。Wilms瘤发生机理可能与视网膜母细胞瘤瘤发生机理可能与视网膜母细胞瘤相同。相同。lWilms瘤如伴有无虹膜，泌尿生殖道畸形，智力低下，则称为瘤如伴有无虹膜，泌尿生殖道畸形，智力低下，则称为WAGR综合征。该综合征患者有综合征。该综合征患者有11号染色体短臂的中间缺失，号染色体短臂的中间缺失，del(11)(p13),因此认为因此认为11p13位点载有肿瘤抑制基因。位点载有肿瘤抑制基因。第34页，此课件共39页哦l同是一种肿瘤同是一种肿瘤,为什么既有遗传型又有散发为什么既有遗传型又有散发型型?发病年龄又不同呢发病年龄又不同呢?1971年年Knudson为解为解释家族性释家族性(遗传型遗传型)视网膜母细胞瘤提出二次视网膜母细胞瘤提出二次突变学说突变学说(twohitstheory),解释这种现象。解释这种现象。恶性肿瘤的发生需经两次以上的突变。恶性肿瘤的发生需经两次以上的突变。第35页，此课件共39页哦l遗传性病例中，第一次突变发生于生殖细胞，遗传性病例中，第一次突变发生于生殖细胞，结果个体每一个细胞均带有一个突变，成为结果个体每一个细胞均带有一个突变，成为突变的杂合子。在此基础上发生的第二次突突变的杂合子。在此基础上发生的第二次突变是体细胞突变。两次突变累加，即可完成变是体细胞突变。两次突变累加，即可完成始动（始动（initiation)，而从良性细胞变成恶性，而从良性细胞变成恶性细胞。细胞。恶性细胞在一定条件下，形成增殖恶性细胞在一定条件下，形成增殖优势，即可完成促进阶段优势，即可完成促进阶段,形成恶性细胞克形成恶性细胞克隆。因此，遗传型病例常为双侧或多发且发隆。因此，遗传型病例常为双侧或多发且发病较早。病较早。第36页，此课件共39页哦l在非遗传性病例中，两次突变都是体细胞突变，而且必在非遗传性病例中，两次突变都是体细胞突变，而且必须在同一个体细胞中两次发生独立才能完成始动的过程。须在同一个体细胞中两次发生独立才能完成始动的过程。这种机会比较少，需要经过漫长过程的积累。因此非遗这种机会比较少，需要经过漫长过程的积累。因此非遗传性肿瘤多为单发，且发病较晚。正常细胞转化为恶性传性肿瘤多为单发，且发病较晚。正常细胞转化为恶性细胞需要两次以上的突变事件的发生正常人约有细胞需要两次以上的突变事件的发生正常人约有1014个个细胞，在人的整个一生中约进行细胞，在人的整个一生中约进行1016次细胞分裂，次细胞分裂，人体的自发突变频率约为人体的自发突变频率约为1.410-10，实际上加上辐，实际上加上辐射和自然界普遍存在的致突变剂的影响，突变频率射和自然界普遍存在的致突变剂的影响，突变频率要远高于这个数值。如果单个突变可以致癌，仅据要远高于这个数值。如果单个突变可以致癌，仅据自发突变率计算，人一生中大约有自发突变率计算，人一生中大约有28细胞将癌变，细胞将癌变，那么癌症将是日常事件。那么癌症将是日常事件。第37页，此课件共39页哦l总结：总结：AlfredKnudson两次打击（两次打击（twohit）学说：连续两次基因突变使正常细胞）学说：连续两次基因突变使正常细胞转化为癌细胞。生殖细胞突变转化为癌细胞。生殖细胞突变+体细胞突变体细胞突变遗传性肿瘤正常体细胞两次突变遗传性肿瘤正常体细胞两次突变散发散发性肿瘤性肿瘤第38页，此课件共39页哦思考题思考题l1、简述肿瘤与遗传的关系。、简述肿瘤与遗传的关系。l2、肿瘤发生的病理机制是什么？、肿瘤发生的病理机制是什么？第39页，此课件共39页哦