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    芳酸及其酯类药物的分析 讲稿.ppt

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    芳酸及其酯类药物的分析 讲稿.ppt

    关于芳酸及其酯类药物的分析 第一页,讲稿共一百三十七页哦 非甾体抗炎药非甾体抗炎药(NSAIDs)是一是一类不含有甾体骨架的抗炎药类不含有甾体骨架的抗炎药,是目前是目前临床使用最多的药物种类之一临床使用最多的药物种类之一第二页,讲稿共一百三十七页哦第一节 典型药物分类与理化性质第三页,讲稿共一百三十七页哦非甾体抗炎类药物n 1.水杨酸类水杨酸类-典型药物典型药物 6 种种n2.邻氨基苯甲酸类邻氨基苯甲酸类-典型药物:典型药物:甲芬那酸甲芬那酸甲芬那酸甲芬那酸n7 其他类其他类-典型药物典型药物:尼美舒利、对乙酰尼美舒利、对乙酰尼美舒利、对乙酰尼美舒利、对乙酰氨基酚氨基酚氨基酚氨基酚阿司匹林,水杨酸,双水杨酯,贝诺酯、二氟尼柳。阿司匹林,水杨酸,双水杨酯,贝诺酯、二氟尼柳。阿司匹林,水杨酸,双水杨酯,贝诺酯、二氟尼柳。阿司匹林,水杨酸,双水杨酯,贝诺酯、二氟尼柳。一、分类n3.邻氨基苯乙酸类邻氨基苯乙酸类-典型药物:典型药物:双氯芬酸钠双氯芬酸钠双氯芬酸钠双氯芬酸钠n4.芳基丙酸类芳基丙酸类-典型药物:典型药物:布洛芬、酮洛芬、萘布洛芬、酮洛芬、萘布洛芬、酮洛芬、萘布洛芬、酮洛芬、萘普生普生普生普生n6.苯并噻嗪甲酸类苯并噻嗪甲酸类-典型药物:典型药物:吡罗昔康、吡罗昔康、吡罗昔康、吡罗昔康、美洛昔康美洛昔康美洛昔康美洛昔康n5.吲哚乙酸类吲哚乙酸类-典型药物:典型药物:吲哚美辛吲哚美辛第四页,讲稿共一百三十七页哦salycylic acidsalycylic acidaspirinaspirin salsalate salsalate贝诺酯贝诺酯贝诺酯贝诺酯benorilatebenorilate二氟尼柳二氟尼柳二氟尼柳二氟尼柳(一)水杨酸类典型药物第五页,讲稿共一百三十七页哦(二)邻氨基苯甲酸类甲芬那酸甲芬那酸 mefenamic acid第六页,讲稿共一百三十七页哦(二)邻氨基苯乙酸类双氯芬酸钠双氯芬酸钠第七页,讲稿共一百三十七页哦(四)芳基丙酸类典型药物第八页,讲稿共一百三十七页哦布洛芬布洛芬第九页,讲稿共一百三十七页哦酮洛芬酮洛芬第十页,讲稿共一百三十七页哦萘普生萘普生第十一页,讲稿共一百三十七页哦(五)吲哚乙酸类典型药物第十二页,讲稿共一百三十七页哦吲哚美辛吲哚美辛第十三页,讲稿共一百三十七页哦(六)苯并噻嗪甲酸类典型药物第十四页,讲稿共一百三十七页哦吡罗昔康吡罗昔康第十五页,讲稿共一百三十七页哦美洛昔康美洛昔康第十六页,讲稿共一百三十七页哦其他非甾体抗炎药尼尼美美舒舒利利第十七页,讲稿共一百三十七页哦对乙酰氨基酚(扑热息痛)对乙酰氨基酚(扑热息痛)第十八页,讲稿共一百三十七页哦结构特点结构特点n共同点:苯环、羧酸第十九页,讲稿共一百三十七页哦羧基状态:羧基状态:游离游离:水杨酸、阿司匹林、双水杨酯、水杨酸、阿司匹林、双水杨酯、二氟尼柳、二氟尼柳、甲芬那酸、布洛芬、酮甲芬那酸、布洛芬、酮洛芬、萘普生、吲哚美辛洛芬、萘普生、吲哚美辛盐盐/酯酯:双氯芬酸钠、双水杨酯双氯芬酸钠、双水杨酯酰胺酰胺:吡罗昔康、美洛昔康吡罗昔康、美洛昔康 第二十页,讲稿共一百三十七页哦苯环结构特征:苯环结构特征:邻羟基苯甲酸邻羟基苯甲酸:水杨酸、水杨酸、阿司匹林、双水杨酯、阿司匹林、双水杨酯、二氟尼柳二氟尼柳邻胺基苯甲酸邻胺基苯甲酸:甲芬那酸甲芬那酸二苯甲酮二苯甲酮:酮洛芬酮洛芬羟基不饱和酮羟基不饱和酮:吡罗昔康、美洛昔康吡罗昔康、美洛昔康杂环杂环:吲哚美辛、吲哚美辛、吡罗昔康、吡罗昔康、美洛昔康美洛昔康特殊元素特殊元素:二氟尼柳(氟)二氟尼柳(氟)双氯芬酸钠双氯芬酸钠/吲哚美辛(氯)吲哚美辛(氯)吡罗昔康吡罗昔康/美洛昔康(硫)美洛昔康(硫)第二十一页,讲稿共一百三十七页哦1.1.性状性状n n大部分是固体,大部分是固体,具有一定的熔点。具有一定的熔点。2.2.溶解性溶解性n n大部分不溶于水,易溶于有机溶剂大部分不溶于水,易溶于有机溶剂二、主要理化性质物理性质第二十二页,讲稿共一百三十七页哦 1.酸性 具游离羧基,呈酸性,其pKa在36之间,属中等强度的酸或弱酸化学性质第二十三页,讲稿共一百三十七页哦-X、-NO2、-OH、-COOH等等吸吸电电子子取取代代基基存存在在使使酸性酸性增强增强-CH3、-NH2等斥电子取代基存在使酸性等斥电子取代基存在使酸性减弱减弱 邻邻位位取取代代间间位位、对对位位取取代代,尤尤其其是是邻邻位位取取代代了了酚酚羟羟基,由于形成分子内氢健,酸性大为增强基,由于形成分子内氢健,酸性大为增强 水杨酸 乙酰水杨酸苯甲酸化学性质酸性顺序:第二十四页,讲稿共一百三十七页哦pKa=3.49 2.95 4.26第二十五页,讲稿共一百三十七页哦水杨酸、阿司匹林、双水杨酯、苯甲酸、丙磺舒、布洛芬、甲芬那酸均可用标准氢氧化钠滴定液测定含量。第二十六页,讲稿共一百三十七页哦2.水解性 酯键:阿司匹林、双水杨酯 芳酸酯可水解,利用其水解得到酸和醇的性质可进行鉴别;利用芳酸酯水解定量消耗氢氧化钠的性质,芳酸酯类药物可用水解后剩余滴定法测定含量;芳酸酯类药物还应检查因水解而引入的特殊杂质第二十七页,讲稿共一百三十七页哦酰胺键:吲哚美辛、吡罗昔康、美洛吲哚美辛、吡罗昔康、美洛昔康、尼美舒利、对乙酰氨基酚昔康、尼美舒利、对乙酰氨基酚 易水解,利用水解反应鉴别或利用水解产物的理化特性鉴别或含量测定。第二十八页,讲稿共一百三十七页哦 3.吸收光谱特征紫外特征光谱紫外特征光谱:鉴别、含量均匀度检鉴别、含量均匀度检查、溶出度查、溶出度/释放度测定释放度测定红外特征光谱红外特征光谱:鉴别鉴别第二十九页,讲稿共一百三十七页哦4.基团或元素特性酚羟基酚羟基:对乙酰氨基酚、水杨酸与对乙酰氨基酚、水杨酸与Fe3+显色显色鉴别鉴别 二苯甲酮二苯甲酮:酮洛芬与苯肼缩合显色酮洛芬与苯肼缩合显色鉴别鉴别 硫硫:美洛昔康热分解后产生的硫化氢,美洛昔康热分解后产生的硫化氢,与醋酸与醋酸铅生成黑色硫化铅铅生成黑色硫化铅鉴别鉴别第三十页,讲稿共一百三十七页哦与铁盐的反应与铁盐的反应重氮化重氮化偶合反应偶合反应 缩合反应缩合反应水解反应水解反应氧化反应氧化反应紫外吸收光谱法紫外吸收光谱法红外吸收光谱法红外吸收光谱法薄层色谱法薄层色谱法高效液相色谱法高效液相色谱法第二节 鉴别试验特征元素的反应特征元素的反应第三十一页,讲稿共一百三十七页哦一、与铁盐的反应1.1.具酚羟基或水解后能产生酚羟基的药物具酚羟基或水解后能产生酚羟基的药物具酚羟基或水解后能产生酚羟基的药物具酚羟基或水解后能产生酚羟基的药物 Ar-OH+FeCl3紫堇色铁配位化合物紫堇色铁配位化合物pH=46pH=46直接:直接:水杨酸、二氟尼柳水杨酸、二氟尼柳水杨酸水杨酸水杨酸水杨酸 Ch.P.Ch.P.(20102010)鉴别鉴别鉴别鉴别 (1 1)取本品的水溶液,加三氯化铁试液)取本品的水溶液,加三氯化铁试液1滴,即滴,即显紫堇色。显紫堇色。第三十二页,讲稿共一百三十七页哦 间接:间接:阿司匹林、贝诺酯阿司匹林、贝诺酯 、双水杨酯、双水杨酯阿司匹林阿司匹林 Ch.P.Ch.P.(20102010)鉴别鉴别鉴别鉴别 (1 1)取本品约)取本品约0.1g0.1g,加水,加水,加水,加水10ml10ml,煮沸煮沸煮沸煮沸,放冷,加,放冷,加三氯化铁试液三氯化铁试液1 1滴,即显紫堇色。滴,即显紫堇色。滴,即显紫堇色。滴,即显紫堇色。阿司匹林阿司匹林水杨酸水杨酸2.2.苯甲酸的碱性水溶液或苯甲酸的中性溶液苯甲酸的碱性水溶液或苯甲酸的中性溶液苯甲酸的碱性水溶液或苯甲酸的中性溶液苯甲酸的碱性水溶液或苯甲酸的中性溶液苯甲酸苯甲酸(钠钠)+FeCl3赭色赭色碱性或中性碱性或中性碱性或中性碱性或中性3.3.丙磺舒丙磺舒丙磺舒丙磺舒钠盐钠盐米黄色米黄色NaOHNaOHpH5.06.0pH5.06.0FeClFeCl3 3第三十三页,讲稿共一百三十七页哦紫堇色紫堇色赭色赭色米黄色米黄色pH5.06.0T.S.T.S.FeClFeCl3 3pH46pH46中性溶液中性溶液三氯化铁反应三氯化铁反应鉴别第三十四页,讲稿共一百三十七页哦二、重氮化偶合反应 具芳伯氨基或潜在芳伯氨基的药物具芳伯氨基或潜在芳伯氨基的药物具芳伯氨基或潜在芳伯氨基的药物具芳伯氨基或潜在芳伯氨基的药物 2.间接:对乙酰氨基酚间接:对乙酰氨基酚对对对对乙乙乙乙酰酰酰酰氨氨氨氨基酚基酚基酚基酚HH2 2O/HO/H+芳伯氨基结构芳伯氨基结构芳伯氨基结构芳伯氨基结构HClHCl NaNONaNO2 2 OHOH-萘酚萘酚萘酚萘酚 橙红色沉淀橙红色沉淀第三十五页,讲稿共一百三十七页哦重氮化试剂:重氮化试剂:HCl+NaNO2偶合试剂:碱性偶合试剂:碱性-萘酚萘酚第三十六页,讲稿共一百三十七页哦 直接:盐盐酸酸普普鲁鲁卡卡因因、苯苯佐佐卡卡因因、盐酸普鲁卡因胺盐酸普鲁卡因胺 间接:对对乙乙酰酰氨氨基基酚酚(扑扑热热息息痛痛)、醋氨苯砜、贝诺酯、醋氨苯砜、贝诺酯 第三十七页,讲稿共一百三十七页哦三、缩合反应 酮洛芬具有二苯甲酮结构,酮洛芬具有二苯甲酮结构,在在酸性条件下与二硝基苯肼缩合生成酸性条件下与二硝基苯肼缩合生成橙色偶氮化合物沉淀橙色偶氮化合物沉淀第三十八页,讲稿共一百三十七页哦 四、水解反应 1.1.阿司匹林与碳酸钠试液加热水解阿司匹林与碳酸钠试液加热水解阿司匹林与碳酸钠试液加热水解阿司匹林与碳酸钠试液加热水解 白色 醋酸臭气醋酸臭气 阿司匹林阿司匹林阿司匹林阿司匹林 Ch.P.Ch.P.(20102010)【鉴别鉴别鉴别鉴别】(2 2)取本品约)取本品约)取本品约)取本品约0.5g0.5g,加碳酸钠试液,加碳酸钠试液,加碳酸钠试液,加碳酸钠试液10ml10ml,煮沸,煮沸,煮沸,煮沸2 2分钟分钟分钟分钟后,放冷,加过量的稀硫酸,即析出白色沉淀,并发生醋后,放冷,加过量的稀硫酸,即析出白色沉淀,并发生醋后,放冷,加过量的稀硫酸,即析出白色沉淀,并发生醋后,放冷,加过量的稀硫酸,即析出白色沉淀,并发生醋酸的臭气。酸的臭气。酸的臭气。酸的臭气。第三十九页,讲稿共一百三十七页哦五、氧化反应五、氧化反应甲芬那酸甲芬那酸 Ch.P.(2010)【鉴别鉴别】(2)取本品约)取本品约5mg,加硫酸,加硫酸2ml使溶解,加使溶解,加0.5%重铬酸钾溶液重铬酸钾溶液0.05ml,即显深蓝色,随即变为棕绿色。,即显深蓝色,随即变为棕绿色。第四十一页,讲稿共一百三十七页哦六、特征元素的反应六、特征元素的反应1氯元素的鉴别氯元素的鉴别 双氯芬酸钠双氯芬酸钠 Ch.P.(2010)【鉴别鉴别】(3)取本品约)取本品约50mg,加碳,加碳酸钠酸钠0.2g,混匀,炽灼至炭化,放冷,混匀,炽灼至炭化,放冷,加水加水5ml,煮沸,滤过,滤液显氯化物,煮沸,滤过,滤液显氯化物鉴别反应(附录鉴别反应(附录III)第四十二页,讲稿共一百三十七页哦2硫元素的鉴别硫元素的鉴别 美洛昔康美洛昔康 Ch.P.(2010)【鉴别鉴别】(1)取本品约)取本品约30mg,置试管,置试管中,炽灼,产生的气体能使湿润的醋酸中,炽灼,产生的气体能使湿润的醋酸铅试纸显黑色。铅试纸显黑色。第四十三页,讲稿共一百三十七页哦七、光谱鉴别法七、光谱鉴别法(一)紫外(一)紫外-可见分光光度法可见分光光度法第四十四页,讲稿共一百三十七页哦1.规定一定浓度药物的最大吸收波长规定一定浓度药物的最大吸收波长 Ch.P.(2010)萘普生的鉴别:)萘普生的鉴别:取本品,加甲醇制成每取本品,加甲醇制成每1ml 中含中含30 g 的溶液,照紫外的溶液,照紫外-可见分光光度法(附录可见分光光度法(附录 A)测定,在)测定,在262nm、271nm、317nm与与331nm 的波长处有最大吸收。的波长处有最大吸收。第四十五页,讲稿共一百三十七页哦2.规定一定浓度药物的规定一定浓度药物的 max及其吸光度及其吸光度 Ch.P.(2010)甲芬那酸的鉴别:)甲芬那酸的鉴别:取本品,加取本品,加1mol/L盐酸溶液盐酸溶液-甲醇甲醇(1 99)混合液溶解并稀释制成每)混合液溶解并稀释制成每1ml中含中含20 g的溶液,照紫外的溶液,照紫外-可见分光光度法(附可见分光光度法(附录录 A)测定,在)测定,在279nm与与350nm的波长处的波长处有最大吸收,其吸光度分别为有最大吸收,其吸光度分别为0.690.74与与0.560.60。第四十六页,讲稿共一百三十七页哦3.规定一定浓度药物的规定一定浓度药物的 max及在两波长处及在两波长处的吸光度比值的吸光度比值 Ch.P.(2010)二氟尼柳的鉴别:)二氟尼柳的鉴别:取本品,加取本品,加0.1mol/L的盐酸乙醇溶液的盐酸乙醇溶液溶解并稀释制成每溶解并稀释制成每1ml中含中含20 g的溶液,的溶液,照紫外照紫外-可见分光光度法(附录可见分光光度法(附录 A)测定,)测定,在在251nm与与315nm的波长处有最大吸收,的波长处有最大吸收,吸光度比值应为吸光度比值应为4.24.6。第四十七页,讲稿共一百三十七页哦4.规定一定浓度药物的规定一定浓度药物的 max、min及肩峰及肩峰 Ch.P.(2010)布洛芬的鉴别:)布洛芬的鉴别:取本品,加取本品,加0.4氢氧化钠溶液制成每氢氧化钠溶液制成每1ml中含中含0.25mg的溶液,照紫外的溶液,照紫外-可见分光光度法可见分光光度法(附录(附录 A)测定,在)测定,在265nm与与273nm的波的波长处有最大吸收,在长处有最大吸收,在245nm与与271nm 的波长的波长处有最小吸收,在处有最小吸收,在259nm的波长处有一肩峰。的波长处有一肩峰。第四十八页,讲稿共一百三十七页哦(二)红外分光光度法(二)红外分光光度法(三)荧光分光光度法(三)荧光分光光度法甲芬那酸甲芬那酸 Ch.P.(2010)【鉴别鉴别】(1)取本品约)取本品约25mg,加三氯,加三氯甲烷甲烷15ml溶解后,置紫外光灯(溶解后,置紫外光灯(254nm)下检视,显强烈绿色荧光。)下检视,显强烈绿色荧光。第四十九页,讲稿共一百三十七页哦八、色谱鉴别法(一)薄层色谱法(一)薄层色谱法(二)高效液相色谱法(二)高效液相色谱法第五十一页,讲稿共一百三十七页哦Ch.P.(2010)中二氟尼柳胶囊的鉴别:)中二氟尼柳胶囊的鉴别:取本品内容物适量(约相当于二氟尼柳取本品内容物适量(约相当于二氟尼柳50mg),),加甲醇加甲醇5ml,振摇使二氟尼柳溶解,滤过,滤液作为,振摇使二氟尼柳溶解,滤过,滤液作为供试品溶液;另称取二氟尼柳对照品适量,用甲醇溶供试品溶液;另称取二氟尼柳对照品适量,用甲醇溶解制成每解制成每1ml中约含中约含10mg的溶液,作为对照品溶液,的溶液,作为对照品溶液,照薄层色谱法(附录照薄层色谱法(附录 B)试验,吸取上述两种溶液)试验,吸取上述两种溶液各各5 l,分别点于同一硅胶,分别点于同一硅胶GF254薄层板上,以正己薄层板上,以正己烷烷-二氧六环二氧六环-冰醋酸(冰醋酸(85 10 5)为展开剂,展开,晾)为展开剂,展开,晾干,置紫外光灯(干,置紫外光灯(254nm)下检视,供试品溶液所显)下检视,供试品溶液所显主斑点的位置和颜色应与对照品溶液的主斑点相同。主斑点的位置和颜色应与对照品溶液的主斑点相同。第五十二页,讲稿共一百三十七页哦1鉴别水杨酸及其盐类,最常用的试液是鉴别水杨酸及其盐类,最常用的试液是A.碘化钾碘化钾 B.碘化汞钾碘化汞钾C.三氯化铁三氯化铁 D.硫酸亚铁硫酸亚铁练习:第五十三页,讲稿共一百三十七页哦2.阿阿司司匹匹林林加加碳碳酸酸钠钠试试液液加加热热后后,再再加加稀稀硫硫酸酸酸化,此时产生的白色沉淀应是酸化,此时产生的白色沉淀应是A.苯酚苯酚 B.乙酰水杨酸乙酰水杨酸C.水杨酸水杨酸 D.醋酸钠醋酸钠 第五十四页,讲稿共一百三十七页哦3.水水杨杨酸酸与与三三氯氯化化铁铁试试液液生生成成紫紫堇堇色色产产物物的的反应,要求溶液的反应,要求溶液的pH值是值是A.pH=10.0 B.pH=2.0C.pH=78 D.pH=46 第五十五页,讲稿共一百三十七页哦4.在下列药物中,不能和三氯化铁试液反应的在下列药物中,不能和三氯化铁试液反应的药物是药物是 A 二氟尼柳二氟尼柳 B 阿司匹林阿司匹林 C 吡罗昔康吡罗昔康 D 吲哚美辛吲哚美辛 E 对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚 第五十六页,讲稿共一百三十七页哦阿司匹林中特殊杂质的检查阿司匹林中特殊杂质的检查双水杨酯中游离水杨酸的检查双水杨酯中游离水杨酸的检查二氟尼柳中相关物质的检查二氟尼柳中相关物质的检查萘普生中萘普生中6-甲氧基甲氧基-2-萘乙酮等有关物质检查萘乙酮等有关物质检查甲芬那酸中特殊杂质的检查甲芬那酸中特殊杂质的检查第三节 特殊杂质检查对对乙乙酰酰氨氨基基酚酚中中对对氨氨基基酚酚和和对对氯氯苯苯乙乙酰酰胺胺的检查的检查第五十七页,讲稿共一百三十七页哦一、阿司匹林中特殊杂质的检查(一)游离水杨酸 1.杂质来源 原料残存(生产过程中乙酰化不完全)、水解产生(贮存过程中水解产生)第五十八页,讲稿共一百三十七页哦n特殊杂质的由来与方法检查特殊杂质的由来与方法检查特殊杂质的由来与方法检查特殊杂质的由来与方法检查vvA Acetylcetyl S Salicylicalicylic A Acid cid 副产物SAASA Aspirin生产工艺一、阿司匹林中特殊杂质的检查第五十九页,讲稿共一百三十七页哦2.检查方法 HPLC限量限量 原料:原料:0.1%阿司匹林片:阿司匹林片:0.3%阿司匹林肠溶片:阿司匹林肠溶片:1.5%阿司匹林肠溶胶囊:阿司匹林肠溶胶囊:1.0%阿司匹林泡腾片:阿司匹林泡腾片:3.0%阿司匹林栓:阿司匹林栓:3.0%第六十页,讲稿共一百三十七页哦 取本品约取本品约0.1g,精密称定,置,精密称定,置10ml量瓶中,加量瓶中,加1%冰醋酸冰醋酸甲甲醇溶液适量,振摇使溶解,并稀释至刻度,摇匀,作为供醇溶液适量,振摇使溶解,并稀释至刻度,摇匀,作为供试品溶液(临用新制);取试品溶液(临用新制);取水杨酸对照品约水杨酸对照品约10mg,精密称定,精密称定,置置100ml量瓶中,加量瓶中,加1%冰醋酸甲醇溶液适量使溶解并稀释冰醋酸甲醇溶液适量使溶解并稀释至刻度,摇匀,精密量取至刻度,摇匀,精密量取5ml,置,置50ml量瓶中,用量瓶中,用1%冰醋酸冰醋酸甲醇溶液稀释至刻度,摇匀,作为甲醇溶液稀释至刻度,摇匀,作为对照品溶液对照品溶液。照高效液相色。照高效液相色谱法(附录谱法(附录D)试验。用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;以)试验。用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;以乙腈乙腈-四氢呋喃四氢呋喃-冰醋酸冰醋酸-水(水(20 5 5 70)为流动相;检测波长)为流动相;检测波长为为303nm。理论板数按水杨酸峰计算不低于。理论板数按水杨酸峰计算不低于5000,阿司匹林峰阿司匹林峰与水杨酸峰的分离度应符合要求与水杨酸峰的分离度应符合要求。立即精密量取供试品溶液、。立即精密量取供试品溶液、对照品溶液各对照品溶液各10 l,分别注入液相色谱仪,记录色谱图。供试品,分别注入液相色谱仪,记录色谱图。供试品溶液色谱图中如有与水杨酸峰保留时间一致的色谱峰,按外标法溶液色谱图中如有与水杨酸峰保留时间一致的色谱峰,按外标法以峰面积计算,不得过以峰面积计算,不得过0.1%。第六十一页,讲稿共一百三十七页哦n n杂质:乙酰水杨酸酐杂质:乙酰水杨酸酐杂质:乙酰水杨酸酐杂质:乙酰水杨酸酐(ASAN)(ASAN)(ASAN)(ASAN)、乙酰水杨酰水杨酸(、乙酰水杨酰水杨酸(、乙酰水杨酰水杨酸(、乙酰水杨酰水杨酸(ASSAASSAASSAASSA)、水杨)、水杨)、水杨)、水杨酰水杨酸(酰水杨酸(酰水杨酸(酰水杨酸(SSASSASSASSA)等。)等。)等。)等。供试品:供试品:供试品:供试品:约约约约1%1%1%1%的的的的1%1%1%1%冰醋酸甲醇溶液。冰醋酸甲醇溶液。冰醋酸甲醇溶液。冰醋酸甲醇溶液。对照品:对照品:对照品:对照品:供试品稀释供试品稀释供试品稀释供试品稀释200200200200倍的倍的倍的倍的1%1%1%1%冰醋酸甲醇溶液。冰醋酸甲醇溶液。冰醋酸甲醇溶液。冰醋酸甲醇溶液。灵敏度试验液:灵敏度试验液:灵敏度试验液:灵敏度试验液:对照品溶液稀释对照品溶液稀释对照品溶液稀释对照品溶液稀释10101010倍。倍。倍。倍。色谱条件:色谱条件:色谱条件:色谱条件:C18C18C18C18柱,流动相柱,流动相柱,流动相柱,流动相A A A A为乙腈为乙腈为乙腈为乙腈-四氢呋喃四氢呋喃四氢呋喃四氢呋喃-冰醋酸冰醋酸冰醋酸冰醋酸-水(水(水(水(20202020:5 5 5 5:5 5 5 5:70707070)流动相)流动相)流动相)流动相B B B B为乙腈,按为乙腈,按为乙腈,按为乙腈,按0-60min0-60min0-60min0-60min流动相流动相流动相流动相A 100%-20%A 100%-20%A 100%-20%A 100%-20%,流动相,流动相,流动相,流动相B 0%-B 0%-B 0%-B 0%-80%80%80%80%梯度洗脱。梯度洗脱。梯度洗脱。梯度洗脱。UV276nmUV276nmUV276nmUV276nm检测。检测。检测。检测。N N N N:按按按按ASAASAASAASA计,计,计,计,5000500050005000 ;R R R R:ASAASAASAASA与与与与SASASASA应符合要求应符合要求应符合要求应符合要求 进样量:进样量:进样量:进样量:10101010l l l l 规定:规定:规定:规定:如有杂质峰,除水杨酸外,其他各杂质峰面积的和不得如有杂质峰,除水杨酸外,其他各杂质峰面积的和不得如有杂质峰,除水杨酸外,其他各杂质峰面积的和不得如有杂质峰,除水杨酸外,其他各杂质峰面积的和不得大于对照品主峰面积(大于对照品主峰面积(大于对照品主峰面积(大于对照品主峰面积(0.5%).0.5%).0.5%).0.5%).供试品溶液色谱图中任何小于灵敏度供试品溶液色谱图中任何小于灵敏度供试品溶液色谱图中任何小于灵敏度供试品溶液色谱图中任何小于灵敏度试验主峰面积可忽略不计。试验主峰面积可忽略不计。试验主峰面积可忽略不计。试验主峰面积可忽略不计。三三.有关物质(有关物质(有关物质(有关物质(HPLCHPLCHPLCHPLC法):法):法):法):第六十二页,讲稿共一百三十七页哦 检查方法 分光光度法 反应原理 利利用用水水杨杨酸酸可可与与三三价价铁铁生生成成有有色色配配位位化化合合物物的的特特性性,用用硝硝酸酸铁铁溶溶液液显显色色后后,在在530nm的的波波长长处处测测定定吸吸光光度度,规规定定供供试试品品溶溶液液的的吸吸光光度度不不得得大大于于水水杨杨酸酸对对照照溶溶液液的的吸吸光度光度 限量 0.5%;二、双水杨酯中游离水杨酸的检查二、双水杨酯中游离水杨酸的检查第六十三页,讲稿共一百三十七页哦第六十四页,讲稿共一百三十七页哦三、甲芬那酸中特殊杂质的检查(一)合成工艺(一)合成工艺(P209)(二)(二)检查检查 1 铜盐铜盐铜盐铜盐 AA法法 324.8nm 324.8nm,不得超过,不得超过10ppm10ppm。第六十五页,讲稿共一百三十七页哦n n2 有关物质:有关物质:有关物质:有关物质:各国药典都是采用各国药典都是采用各国药典都是采用各国药典都是采用TLCTLC,主要是一些,主要是一些,主要是一些,主要是一些酰胺类和二甲基苯胺,酰胺类和二甲基苯胺,酰胺类和二甲基苯胺,酰胺类和二甲基苯胺,邻邻邻邻-氯苯甲酸。氯苯甲酸。氯苯甲酸。氯苯甲酸。供试品自身对照法。供试品自身对照法。Ch.P.(20102010):HPLC-不加校正因子的主成分自身对照法控制不加校正因子的主成分自身对照法控制不加校正因子的主成分自身对照法控制不加校正因子的主成分自身对照法控制“有关物有关物有关物有关物质质质质”GC-GC-外标法测控制外标法测控制“2 2,3-3-二甲基苯胺二甲基苯胺”USP(32)USP(32)HPLCHPLC:色谱纯度:色谱纯度:色谱纯度:色谱纯度 JP(15)JP(15)TLC:TLC:高低浓度自身对照法高低浓度自身对照法高低浓度自身对照法高低浓度自身对照法 第六十六页,讲稿共一百三十七页哦有关物质Ch.P.Ch.P.(20102010)n n取本品适量,用流动相制成每取本品适量,用流动相制成每1ml中含1mg的供试品溶的供试品溶液;精密量取适量,液;精密量取适量,用流动相稀释制成每1ml1ml中含5g5g的对照溶液。照含量测定项下的色谱条件,照含量测定项下的色谱条件,取对照溶取对照溶液液10l注入液相色谱仪,调节检测灵敏度,使主成分注入液相色谱仪,调节检测灵敏度,使主成分色谱峰的峰高约为满量程的色谱峰的峰高约为满量程的15%;再精密量取供试品溶液与对照溶液各10l10l,分别注入液相色谱仪,记录色谱,分别注入液相色谱仪,记录色谱图至主成分峰保留时间的图至主成分峰保留时间的2.52.5倍。倍。供试品溶液的色谱图中供试品溶液的色谱图中如有杂质峰,单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰如有杂质峰,单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的面积的1/51/5,各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积。第六十七页,讲稿共一百三十七页哦2 2,3-3-二甲基苯胺二甲基苯胺 Ch.P.Ch.P.(2010)n n2 2 2 2,3-3-3-3-二甲基苯胺二甲基苯胺二甲基苯胺二甲基苯胺 照气相色谱法(附录照气相色谱法(附录V EV E)测定。取本品适量,精)测定。取本品适量,精密称定,用二氯甲烷密称定,用二氯甲烷-甲醇(甲醇(3131)溶解并定量稀释制成每)溶解并定量稀释制成每1ml1ml中约中约含含25mg25mg的溶液,作为供试品溶液;另取的溶液,作为供试品溶液;另取2 2,3-3-二甲基苯胺适量,精密称定,二甲基苯胺适量,精密称定,用二氯甲烷用二氯甲烷-甲醇(甲醇(3131)溶解并定量稀释制成每)溶解并定量稀释制成每1ml1ml中约含中约含2.5g2.5g的的溶液,作为对照品溶液。采用溶液,作为对照品溶液。采用聚乙二醇为固定相的毛细管色谱柱聚乙二醇为固定相的毛细管色谱柱,对照品采用恒温对照品采用恒温150150,供试品采用程序升温,供试品采用程序升温,初始温度,初始温度150150维持维持至主峰出峰后,以每分钟至主峰出峰后,以每分钟7070的升温速率升至的升温速率升至220220,维持,维持2020分钟;分钟;检测器温度为检测器温度为260260;气化室温度为;气化室温度为250250。精密量取供试品溶液与。精密量取供试品溶液与对照品溶液各对照品溶液各1l1l直接进样,记录色谱图。直接进样,记录色谱图。供试品溶液中如有与供试品溶液中如有与2 2,3-3-二甲基苯胺保留时间一致的色谱峰,其面积不得大于对照品溶液二甲基苯胺保留时间一致的色谱峰,其面积不得大于对照品溶液中中2 2,3-3-二甲基苯胺峰面积二甲基苯胺峰面积(100ppm100ppm)。)。第六十八页,讲稿共一百三十七页哦四、二氟尼柳中的相关物质的检查n n合成路线及相关物质产生(合成路线及相关物质产生(合成路线及相关物质产生(合成路线及相关物质产生(P209P209)n n有关物质:有关物质:有关物质:有关物质:多种苯或联苯类合成中间体及副产物多种苯或联苯类合成中间体及副产物多种苯或联苯类合成中间体及副产物多种苯或联苯类合成中间体及副产物。结结结结构与性质相差较大构与性质相差较大构与性质相差较大构与性质相差较大。n nCh.P.Ch.P.(20102010)正相正相正相正相TLCTLC和和和和反相反相反相反相HPLC色谱法色谱法色谱法色谱法,以,以,以,以自身对自身对自身对自身对照法(高低浓度对比)照法(高低浓度对比)照法(高低浓度对比)照法(高低浓度对比)检查检查有关物质有关物质A A和和和和有关物质有关物质有关物质有关物质B Bn n检测方法:见检测方法:见检测方法:见检测方法:见P142n nUSP(2929)检查:)检查:)检查:)检查:“色谱纯度色谱纯度色谱纯度色谱纯度”“”“有机挥发性物质有机挥发性物质有机挥发性物质有机挥发性物质”“”“残残残残留溶剂留溶剂留溶剂留溶剂”第六十九页,讲稿共一百三十七页哦四、二氟尼柳中有关物质的检查四、二氟尼柳中有关物质的检查1有关物质有关物质A 取本品,加甲醇溶解并稀释制成每取本品,加甲醇溶解并稀释制成每1ml溶液中约溶液中约含含10mg的溶液,作为供试品溶液;精密量取适量,的溶液,作为供试品溶液;精密量取适量,加甲醇定量稀释制成每加甲醇定量稀释制成每1ml溶液中约含溶液中约含50g的溶的溶液,作为对照溶液,吸取上述两种溶液各液,作为对照溶液,吸取上述两种溶液各5l,分,分别点于同一硅胶别点于同一硅胶GF254薄层板上,以正己烷薄层板上,以正己烷-二氧二氧六环六环-冰醋酸(冰醋酸(85 10 5)为展开剂,展开,晾干,)为展开剂,展开,晾干,置紫外光(置紫外光(254nm)灯下检视,供试品溶液如显)灯下检视,供试品溶液如显杂质斑点,与对照溶液的主斑点比较,不得更深。杂质斑点,与对照溶液的主斑点比较,不得更深。第七十页,讲稿共一百三十七页哦2有关物质有关物质B 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;以水用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;以水-甲甲醇醇-乙腈乙腈-冰醋酸(冰醋酸(55 23 30 2)为流动相,检测波长)为流动相,检测波长为为254nm,理论板数按二氟尼柳峰计算不得低于,理论板数按二氟尼柳峰计算不得低于2000。精密量取有关物质精密量取有关物质A项下的对照溶液项下的对照溶液5l,注入液相,注入液相色谱仪,调节检测灵敏度,使主成分色谱峰的峰高约色谱仪,调节检测灵敏度,使主成分色谱峰的峰高约为满量程的为满量程的25%;再精密量取有关物质;再精密量取有关物质A项下的供项下的供试品溶液与对照溶液各试品溶液与对照溶液各5l,分别注入液相色谱仪,分别注入液相色谱仪,记录色谱图至主成分峰保留时间的记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍。供试品溶液倍。供试品溶液的色谱图中如有杂质峰,各杂质峰面积的和不得的色谱图中如有杂质峰,各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积(大于对照溶液主峰面积(0.5%)第七十一页,讲稿共一百三十七页哦五、萘普生中五、萘普生中6-甲氧基甲氧基-2-萘乙酮等萘乙酮等有关有关物质的检查物质的检查 HPLC第七十二页,讲稿共一百三十七页哦六、对乙酰氨基酚中对氨基酚和对氯六、对乙酰氨基酚中对氨基酚和对氯苯乙酰胺的检查苯乙酰胺的检查1.对氨基酚及有关物质 HPLC2.对氯苯乙酰胺 HPLC 第七十三页,讲稿共一百三十七页哦(一)对乙酰氨基酚中的特殊杂质检查(一)对乙酰氨基酚中的特殊杂质检查(一)对乙酰氨基酚中的特殊杂质检查(一)对乙酰氨基酚中的特殊杂质检查对乙酰氨基酚以对硝基氯苯为原料合成对乙酰氨基酚以对硝基氯苯为原料合成对乙酰氨基酚以对硝基氯苯为原料合成对乙酰氨基酚以对硝基氯苯为原料合成乙酰化乙酰化H2ONaOH还原还原Fe(CH3CO)2O四、特殊杂质检查第七十四页,讲稿共一百三十七页哦1 1、酸度、酸度(1 1)来源:)来源:生产过程引进酸性杂质生产过程引进酸性杂质 贮存过程水解产物醋酸贮存过程水解产物醋酸(2 2)适宜)适宜pHpH为为5.55.5-6.5(-6.5(本品本品1 1的水溶液)的水溶液)偏酸或偏碱易发生水解,从而影响质量。偏酸或偏碱易发生水解,从而影响质量。一般杂质检查:酸度、氯化物、硫酸盐、水分(干一般杂质检查:酸度、氯化物、硫酸盐、水分(干燥失重)、炽灼残渣、重金属。燥失重)、炽灼残渣、重金属。特殊杂质检查:乙醇溶液的澄清度与颜色、有关物质、特殊杂质检查:乙醇溶液的澄清度与颜色、有关物质、对氨基酚。对氨基酚。第七十五页,讲稿共一百三十七页哦2.乙醇溶液的澄清度与颜色生产工艺用铁粉作还原剂,如带入成品,则导生产工艺用铁粉作还原剂,如带入成品,则导致对乙酰氨基酚乙醇溶液产生浑浊。致对乙酰氨基酚乙醇溶液产生浑浊。中间体(对氨基酚)有色氧化物在乙醇中显中间体(对氨基酚)有色氧化物在乙醇中显橙红色或棕色。橙红色或棕色。原理对乙酰氨基酚易溶于乙醇中,如乙醇液不对乙酰氨基酚易溶于乙醇中,如乙醇液不澄清或有颜色,则说明有杂质存在。澄清或有颜色,则说明有杂质存在。方法配制配制0.1g/ml0.1g/ml本品乙醇溶液,溶液应澄清,无色;本品乙醇溶液,溶液应澄清,无色;本品乙醇溶液,溶液应澄清,无色;本品乙醇溶液,溶液应澄清,无色;如显混浊,与如显混浊,与如显混浊,与如显混浊,与1 1号浊度标准液比较,不得更浓;号浊度标准液比较,不得更浓;号浊度标准液比较,不得更浓;号浊度标准液比较,不得更浓;如显色,与棕红色如显色,与棕红色如显色,与棕红色如显色,与棕红色2 2号或橙红色号或橙红色号或橙红色号或橙红色2 2号标准液比号标准液比号标准液比号标准液比较,不得更深。较,不得更深。较,不得更深。较,不得更深。第七十六页,讲稿共一百三十七页哦有关物质:n n对氨基酚对氨基酚n n对氯苯乙酰胺对氯苯乙酰胺n n0乙酰基对乙酰氨基酚乙酰基对乙酰氨基酚n n偶氮苯偶氮苯n n氧化偶氮苯氧化偶氮苯n n苯醌苯醌n n醌亚胺醌亚胺第七十七页,讲稿共一百三十七页哦对氨基酚对氨基酚对氨基酚在碱性条件下,与亚硝基铁氰对氨基酚在碱性条件下,与亚硝基铁氰化钠作用,生成蓝色络合物,与对照液化钠作用,生成蓝色络合物,与对照液比较判断对氨基酚的限量。比较判断对氨基酚的限量。来源来源制备对乙酰氨基酚时,乙酰化不完全或贮制备对乙酰氨基酚时,乙酰化不完全或贮存不当发生水解存不当发生水解原理原理深蓝色第七十八页,讲稿共一百三十七页哦 原料原料原料原料:取本品取本品取本品取本品1.0g,1.0g,加甲醇溶液加甲醇溶液加甲醇溶液加甲醇溶液(1(12)20ml2)20ml溶解后溶解后溶解后溶解后,加碱性亚硝加碱性亚硝加碱性亚硝加碱性亚硝基铁氰化钠试液基铁氰化钠试液基铁氰化钠试液基铁氰化钠试液1ml,1ml,摇匀摇匀摇匀摇匀,放置放置放置放置30min;30min;如显色如显色如显色如显色,与与与与对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚对照品对照品1.0g1.0g加加加加对氨基酚对氨基酚对氨基酚对氨基酚5050 g g用同一方法制成的对照液比较用同一方法制成的对照液比较,不得更深不得更深(0.005%)制剂制剂制剂制剂:HPLCHPLC法法:外标法外标法外标法外标法 对乙酰氨基酚咀嚼片、泡腾片、颗粒、滴剂的对乙酰氨基酚咀嚼片、泡腾片、颗粒、滴剂的对乙酰氨基酚咀嚼片、泡腾片、颗粒、滴剂的对乙酰氨基酚咀嚼片、泡腾片、颗粒、滴剂的 Ch.P(2005)Ch.P(2005)收载方法。收载方法。收载方法。收载方法。方法:第七十九页,讲稿共一百三十七页哦对氨基酚及其他杂质检查方法对氨基酚及其他杂质检查方法Ch.P.(2010)Ch.P.(2010)n n取本品适量,精密称定,加溶剂取本品适量,精密称定,加溶剂 甲醇水甲醇水(4(4:6)6)制成每制成每1ml1ml中约含对乙酰中约含对乙酰氨基酚氨基酚20mg20mg的溶液,作为供试品溶液的溶液,作为供试品溶液(临用新制临用新制);另取对氨基酚和对;另取对氨基酚和对乙酰氨基酚对照品适量,精密称定,加上述溶剂制成每乙酰氨基酚对照品适量,精密称定,加上述溶剂制成每1ml1ml中约含对氨中约含对氨基酚基酚1 1 g g和对乙酰氨基酚和对乙酰氨基酚2020 g g的溶液,作为对照品溶液。照高效液相的溶液,作为对照品溶液。照高效液相色谱法(附录色谱法(附录VDVD)测定。)测定。用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂;磷酸盐缓用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂;磷酸盐缓冲液(取磷酸氢二钠冲液(取磷酸氢二钠8.95g8.95g,磷酸二氢钠,磷酸二氢钠3.9g3.9g,加水溶解至,加水溶解至1000ml1000ml,加入,加入10%10%四丁基氢氧化铵溶液四丁基氢氧化铵溶液12ml12ml)-甲醇(甲醇(9090:1010)为流动相;检测波长为)为流动相;检测波长为2

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