胃肠胰神经内分泌肿瘤课件.ppt

胃肠胰神经内分泌肿瘤胃肠胰神经内分泌肿瘤第1页，此课件共39页哦Yao JC,et al.J Clin Oncol.2008;26:30633072.Yao JC,et al.J Clin Oncol.2008;26:30633072.NET发病逐年增加发病逐年增加近近近近30303030年，年，年，年，NETNET发病率上升约发病率上升约发病率上升约发病率上升约5 5倍倍倍倍;部分原因可能是诊断技术的提高部分原因可能是诊断技术的提高部分原因可能是诊断技术的提高部分原因可能是诊断技术的提高第2页，此课件共39页哦神经内分泌肿瘤现状神经内分泌肿瘤现状n n 发病逐年增加，目前约发病逐年增加，目前约发病逐年增加，目前约发病逐年增加，目前约5/100,0005/100,0005/100,0005/100,000n n 超过超过超过超过60%60%的的的的NETNET诊断时已是晚期诊断时已是晚期诊断时已是晚期诊断时已是晚期n n 晚期晚期晚期晚期NETNET患者的中位生存时间约为患者的中位生存时间约为患者的中位生存时间约为患者的中位生存时间约为3333个月，个月，个月，个月，5 5年生年生年生年生 存率低于存率低于存率低于存率低于35353535n n 化疗和其他治疗手段的临床证据有限化疗和其他治疗手段的临床证据有限化疗和其他治疗手段的临床证据有限化疗和其他治疗手段的临床证据有限n n 转移性转移性转移性转移性NETNET患者的治疗选择少患者的治疗选择少患者的治疗选择少患者的治疗选择少第3页，此课件共39页哦问题问题1n n神经内分泌肿瘤的概念？第4页，此课件共39页哦第5页，此课件共39页哦问题问题2n n神经内分泌肿瘤的症状？第6页，此课件共39页哦第7页，此课件共39页哦问题问题3n n神经内分泌肿瘤的分类？第8页，此课件共39页哦n n 根据是否产生肽类物质或激素引起相关症根据是否产生肽类物质或激素引起相关症根据是否产生肽类物质或激素引起相关症根据是否产生肽类物质或激素引起相关症 状分为有功能或无功能性状分为有功能或无功能性状分为有功能或无功能性状分为有功能或无功能性n n 曾经按胚胎起源分类曾经按胚胎起源分类曾经按胚胎起源分类曾经按胚胎起源分类n n 前肠肿瘤（前肠肿瘤（前肠肿瘤（前肠肿瘤（33333333）n n 中肠肿瘤（中肠肿瘤（中肠肿瘤（中肠肿瘤（34343434）n n 后肠肿瘤（后肠肿瘤（后肠肿瘤（后肠肿瘤（14141414）前肠前肠 胸腺胸腺 食管食管 肺肺 胃胃 胰腺胰腺 十二指肠十二指肠中肠中肠 空、回肠空、回肠 阑尾阑尾 盲肠盲肠 升结肠升结肠后肠后肠 远端结肠远端结肠 直肠直肠神经内分泌肿瘤的分类神经内分泌肿瘤的分类第9页，此课件共39页哦消化系统神经内分泌肿瘤消化系统神经内分泌肿瘤WHOWHO分类的演变分类的演变 1980 2000 2010 1980 2000 2010I I 类癌类癌类癌类癌1.1.高分化神经内分泌瘤（高分化神经内分泌瘤（高分化神经内分泌瘤（高分化神经内分泌瘤（WDETWDET）a a1.NET G11.NET G1（类癌）（类癌）（类癌）（类癌）b b2.2.高分化神经内分泌癌（高分化神经内分泌癌（高分化神经内分泌癌（高分化神经内分泌癌（WDECWDEC）a a2.NET G22.NET G2a a3.3.低分化神经内分泌癌低分化神经内分泌癌低分化神经内分泌癌低分化神经内分泌癌/小细胞癌小细胞癌小细胞癌小细胞癌（PDECPDEC）3.NEC3.NEC（大细胞或小细胞癌）（大细胞或小细胞癌）（大细胞或小细胞癌）（大细胞或小细胞癌）b,cb,cII II 粘液类癌粘液类癌粘液类癌粘液类癌4.4.混合性外分泌混合性外分泌混合性外分泌混合性外分泌-内分泌癌内分泌癌内分泌癌内分泌癌（MEECMEEC）4.4.混合性腺内分泌癌混合性腺内分泌癌混合性腺内分泌癌混合性腺内分泌癌（MANECMANEC）III III 混合性类癌混合性类癌混合性类癌混合性类癌-腺癌腺癌腺癌腺癌IV IV 假瘤性病变假瘤性病变假瘤性病变假瘤性病变5.5.瘤样病变（瘤样病变（瘤样病变（瘤样病变（TLLTLL）5.5.增生性和肿瘤前病变增生性和肿瘤前病变增生性和肿瘤前病变增生性和肿瘤前病变GG，分级，分级，分级，分级;NEC;NEC，神经内分泌癌，神经内分泌癌，神经内分泌癌，神经内分泌癌;NET;NET，神经内分泌瘤，神经内分泌瘤，神经内分泌瘤，神经内分泌瘤a.WDETa.WDET和和和和WDECWDEC之间的区别按之间的区别按之间的区别按之间的区别按WHO2000WHO2000分类分期特点下定义。分类分期特点下定义。分类分期特点下定义。分类分期特点下定义。G2 NET G2 NET 不能完全转为不能完全转为不能完全转为不能完全转为WHO2000WHO2000分类的分类的分类的分类的WDECWDEC。b.b.括号内的定义按肿瘤疾病国际分类（括号内的定义按肿瘤疾病国际分类（括号内的定义按肿瘤疾病国际分类（括号内的定义按肿瘤疾病国际分类（ICD-0ICD-0）编码。）编码。）编码。）编码。c.“NET G3”c.“NET G3”不推荐使用，因为不推荐使用，因为不推荐使用，因为不推荐使用，因为NETNET被定义为高分化。被定义为高分化。被定义为高分化。被定义为高分化。第10页，此课件共39页哦第11页，此课件共39页哦肿瘤的分级与生存时间肿瘤的分级与生存时间Grading proposal for NET*GradeMitotic count(10 HPF)Ki67 index(%)G120201.Rindi G,et al.Virchows Arch.2006;449:395-401.1.Rindi G,et al.Virchows Arch.2006;449:395-401.2.2.Rindi G,Rindi G,et al.et al.Virchows Arch.2007;451:757-762.Virchows Arch.2007;451:757-762.3.Pape UF,et al.Cancer.2008;113:256-265.3.Pape UF,et al.Cancer.2008;113:256-265.0 05050100100150150200200250250Survival Time(mo)Survival Time(mo)0.00.00.20.20.40.40.60.60.80.81.01.0Cumulative SurvivalCumulative SurvivalG1G1G2G2G3G3G1 vs G2G1 vs G2G1 vs G3G1 vs G3G2 vs G3G2 vs G3P P =0.040=0.040P P0.0010.001P P0.0010.001*ENETS and AJCC grading system*ENETS and AJCC grading system分化差的肿瘤通常分级为分化差的肿瘤通常分级为分化差的肿瘤通常分级为分化差的肿瘤通常分级为G3G3，而而而而G3G3肿瘤不都是分化差的肿瘤肿瘤不都是分化差的肿瘤肿瘤不都是分化差的肿瘤肿瘤不都是分化差的肿瘤N=193N=193第12页，此课件共39页哦问题问题4n n神经内分泌肿瘤的常用生物标记？第13页，此课件共39页哦NET 的生物标志物的生物标志物 CgA CgA 是诊断是诊断是诊断是诊断NETNETNETNET的最佳标志物的最佳标志物的最佳标志物的最佳标志物n n CgACgA升高与肿瘤进展相关升高与肿瘤进展相关升高与肿瘤进展相关升高与肿瘤进展相关n n NET NET 中中中中CgA CgA 升高比例为升高比例为升高比例为升高比例为80%80%100%100%NETNET同样可以表达同样可以表达同样可以表达同样可以表达NSE NSE 升高常见于分化差的肿瘤升高常见于分化差的肿瘤升高常见于分化差的肿瘤升高常见于分化差的肿瘤Vinik A,Silva M,Woltering G,et al.Pancreas.2009;38:876-889.Vinik A,Silva M,Woltering G,et al.Pancreas.2009;38:876-889.CgACgANSENSEVIPVIPGlucagonGlucagon5-HIAA5-HIAA5-HT5-HTGastrinGastrinInsulinInsulin第14页，此课件共39页哦问题问题5n n神经内分泌肿瘤特殊的影像学检查？第15页，此课件共39页哦n n奥曲肽扫描：111In-111In-奥曲肽鉴定表达奥曲肽鉴定表达SSTRSSTR亚型亚型2 2的肿瘤及其转移瘤，对这种亚型该肽的肿瘤及其转移瘤，对这种亚型该肽具有高亲和性具有高亲和性 n nPET/CT第16页，此课件共39页哦问题问题6n n神经内分泌肿瘤的治疗手段？第17页，此课件共39页哦目前进展期目前进展期NET的主要治疗手段的主要治疗手段n n 内科治疗内科治疗内科治疗内科治疗n n 局部治疗局部治疗局部治疗局部治疗n n 核素治疗核素治疗核素治疗核素治疗n n 细胞毒药物治疗（化疗）细胞毒药物治疗（化疗）细胞毒药物治疗（化疗）细胞毒药物治疗（化疗）n n 生物治疗生物治疗生物治疗生物治疗n n 分子靶向药物治疗分子靶向药物治疗分子靶向药物治疗分子靶向药物治疗n n 减瘤手术减瘤手术减瘤手术减瘤手术n n 局部栓塞局部栓塞局部栓塞局部栓塞n n 射频消融射频消融射频消融射频消融n n 生长抑素受体介导的治疗生长抑素受体介导的治疗生长抑素受体介导的治疗生长抑素受体介导的治疗（PRRTPRRT）第18页，此课件共39页哦问题问题7n n化疗的适应人群？药物选择？第19页，此课件共39页哦适应人群适应人群n n G3患者：铂类为基础n n胰腺NETn n其它第20页，此课件共39页哦化疗的随机对照研究化疗的随机对照研究肿瘤类型肿瘤类型肿瘤类型肿瘤类型治疗方案治疗方案治疗方案治疗方案n n n n客观有效客观有效客观有效客观有效率率率率(%)(%)(%)(%)总生存时总生存时总生存时总生存时间间间间(月月月月)有效性评价有效性评价有效性评价有效性评价胰腺胰腺NET1STZ+DOXSTZ+5-FU3633694526.416.8影像学检查影像学检查影像学检查影像学检查胃肠胃肠NET2STZ+5-FUDOXDOX808122211612临床检查临床检查临床检查临床检查1.Moertel et al N Engl J Med.1992;326(8):519-23 1.Moertel et al N Engl J Med.1992;326(8):519-23 2.2.Engstrom et al J Clin Oncol.1984;2(11):1255-9Engstrom et al J Clin Oncol.1984;2(11):1255-9n n 早期的临床研究未采用客观疗效评价标准早期的临床研究未采用客观疗效评价标准早期的临床研究未采用客观疗效评价标准早期的临床研究未采用客观疗效评价标准(WHOWHO或或或或RECISTRECIST)，也无也无也无也无PFSPFS结果结果结果结果n n 相关研究较多，但随机对照研究很少相关研究较多，但随机对照研究很少相关研究较多，但随机对照研究很少相关研究较多，但随机对照研究很少n n 无前瞻性大样本量新药（细胞毒药物）研究结果无前瞻性大样本量新药（细胞毒药物）研究结果无前瞻性大样本量新药（细胞毒药物）研究结果无前瞻性大样本量新药（细胞毒药物）研究结果第21页，此课件共39页哦新方案治疗胰腺新方案治疗胰腺NET 研究者研究者方案方案 nRR(%)mOS(mo)Ramanathan et al.(2001)DTIC503419Ekeblad et al.(2007)Temozolomide128NAKulke et al.(2006)Temozolomide+Thalidomide1145NAKulke et al.(2006)ASCOTemozolomide+Bevacizumab1824NAIsacoff et al.(2006)ASCOTemozolomide+Capecitabine176 CR56 PRNAStrosberg et al.Strosberg et al.(2010)(2010)Temozolomide+Temozolomide+CapecitabineCapecitabine303070 PR70 PR27 SD27 SDNANA第22页，此课件共39页哦问题问题8n n生物治疗的适应人群？第23页，此课件共39页哦n n 随机对照研究少随机对照研究少随机对照研究少随机对照研究少n n 生化指标好转和症状缓解，但有效率较低生化指标好转和症状缓解，但有效率较低生化指标好转和症状缓解，但有效率较低生化指标好转和症状缓解，但有效率较低(小于小于小于小于10%10%）n n 在肿瘤控制方面，干扰素联合生长抑素类似物治疗并不在肿瘤控制方面，干扰素联合生长抑素类似物治疗并不在肿瘤控制方面，干扰素联合生长抑素类似物治疗并不在肿瘤控制方面，干扰素联合生长抑素类似物治疗并不 优于生长抑素类似物单药治疗优于生长抑素类似物单药治疗优于生长抑素类似物单药治疗优于生长抑素类似物单药治疗n n 干扰素治疗的增量效应较低，且不良反应较重，耐受性差干扰素治疗的增量效应较低，且不良反应较重，耐受性差干扰素治疗的增量效应较低，且不良反应较重，耐受性差干扰素治疗的增量效应较低，且不良反应较重，耐受性差干扰素治疗干扰素治疗NET第24页，此课件共39页哦生长抑素类似物治疗生长抑素类似物治疗NETn n 生长抑素类似物作用于生长抑素受体生长抑素类似物作用于生长抑素受体生长抑素类似物作用于生长抑素受体生长抑素类似物作用于生长抑素受体(sstrsstr)，抑制胃肠胰，抑制胃肠胰，抑制胃肠胰，抑制胃肠胰 内分泌系统的肽及生长激素的分泌内分泌系统的肽及生长激素的分泌内分泌系统的肽及生长激素的分泌内分泌系统的肽及生长激素的分泌n n 抑制抑制抑制抑制sstr1sstr1、2 2、3 3可通过促进凋亡和使细胞周期停滞而可通过促进凋亡和使细胞周期停滞而可通过促进凋亡和使细胞周期停滞而可通过促进凋亡和使细胞周期停滞而 减少肿瘤分泌，抑制肿瘤生长减少肿瘤分泌，抑制肿瘤生长减少肿瘤分泌，抑制肿瘤生长减少肿瘤分泌，抑制肿瘤生长n n 大约大约大约大约80%80%的的的的NETNET表达表达表达表达sstr2sstr2，其在胃肠胰其在胃肠胰其在胃肠胰其在胃肠胰NETNET中含量丰富，中含量丰富，中含量丰富，中含量丰富，因此认为其与治疗有关因此认为其与治疗有关因此认为其与治疗有关因此认为其与治疗有关1.1.Barakat MT et al.Endocr Relat Cancer.Barakat MT et al.Endocr Relat Cancer.2004;11:1-18.2004;11:1-18.2.2.Moertel CG.J Clin Oncol.Moertel CG.J Clin Oncol.1987;5:1502-1522.1987;5:1502-1522.3.3.berg K et al.Ann Oncol.2004;15:966-973.berg K et al.Ann Oncol.2004;15:966-973.4 4.Hofland LJ,.Hofland LJ,et al.et al.Endocr Rev.2003;24:28-47.Endocr Rev.2003;24:28-47.5 5.Florio T.Front Biosci.2008;13:822-840.Florio T.Front Biosci.2008;13:822-840.第25页，此课件共39页哦PROMID研究研究（III期期）:长效奥曲肽长效奥曲肽n n分化良好的中分化良好的中分化良好的中分化良好的中肠肠肠肠NETsNETsn n初治初治初治初治 n n不可切除局部晚不可切除局部晚不可切除局部晚不可切除局部晚期或转移性期或转移性期或转移性期或转移性 N=85N=85Octreotide LAR 30 mg im/28 daysPlaceboim/28 days主要研究终点：主要研究终点：主要研究终点：主要研究终点：TTPTTPRinke A,Barth P,Wied M,et al.J Clin Oncol.2009;27:4656-4663.Rinke A,Barth P,Wied M,et al.J Clin Oncol.2009;27:4656-4663.1:11:1RANDOMIZE直至直至直至直至PDPD或死亡或死亡或死亡或死亡随机、双盲、安慰剂对照研究随机、双盲、安慰剂对照研究随机、双盲、安慰剂对照研究随机、双盲、安慰剂对照研究第26页，此课件共39页哦Octreotide LAR vs placeboOctreotide LAR vs placebo P P =0.000072=0.000072HR=0.34 95%CI:0.20-0.59HR=0.34 95%CI:0.20-0.59Based on conservative ITT analysisBased on conservative ITT analysisRinke A,Barth P,Wied M,et al.J Clin Oncol.2009;27:4656-4663.Rinke A,Barth P,Wied M,et al.J Clin Oncol.2009;27:4656-4663.Proportion without progressionProportion without progression1.01.0.75.75.50.50.25.250 00 06 6121218182424303036364242Time(months)Time(months)484854546060666672727878Octreotide LAR(n=42)Octreotide LAR(n=42)Median 14.3 monthsMedian 14.3 monthsPlacebo(n=43)Placebo(n=43)Median 6.0 monthsMedian 6.0 monthsPROMID研究研究:TTP显著延长显著延长第27页，此课件共39页哦PROMID研究研究结论结论n n 对于初治的对于初治的对于初治的对于初治的晚期高分化中肠晚期高分化中肠晚期高分化中肠晚期高分化中肠NETNET，长效奥曲肽，长效奥曲肽，长效奥曲肽，长效奥曲肽 可显著延长可显著延长可显著延长可显著延长TTPTTPn n 无论患者是否有类癌综合征症状，无论患者是否有类癌综合征症状，无论患者是否有类癌综合征症状，无论患者是否有类癌综合征症状，TTPTTP均明显延长均明显延长均明显延长均明显延长n n NCCNNCCN指南推荐长效奥曲肽用于晚期指南推荐长效奥曲肽用于晚期指南推荐长效奥曲肽用于晚期指南推荐长效奥曲肽用于晚期NETNET的的的的一线一线一线一线 治疗治疗治疗治疗第28页，此课件共39页哦问题问题9n n分子靶向治疗的现状？第29页，此课件共39页哦VEGF参与参与NET的血管生成的血管生成 NETNET肿瘤血管丰富肿瘤血管丰富肿瘤血管丰富肿瘤血管丰富并且表达并且表达并且表达并且表达VEGFVEGF和和和和VEGF-RVEGF-R VEGF VEGF高表达者高表达者高表达者高表达者 PFSPFS较短较短较短较短 研究表明，作用于研究表明，作用于研究表明，作用于研究表明，作用于VEGFVEGF的血管生成抑的血管生成抑的血管生成抑的血管生成抑制剂对制剂对制剂对制剂对NETNET有临床治有临床治有临床治有临床治疗作用疗作用疗作用疗作用IGF-1IGF-1HER2HER2EGFEGFMetabolismMetabolismHIF1a aVHLTSC1/2PTENAberrantly activatedPI3K/AKT/mTORpathwayTumorTumorCellCellGrowth andGrowth andproliferationproliferationIGF-1RIGF-1RAKTPI3KmTORERKGRBSOSRASRAFMEKEGFREGFRPDGFRPDGFRPDGFPDGF AngiogenesisAngiogenesisEndothelialEndothelialCellCellVEGFVEGFVEGFRVEGFRAKTPI3KSurvivalSurvivalmTOR AngiogenicAngiogenic factors factors1.Yao JC,et al.J Clin Oncol.2008;26(8)1316-13231.Yao JC,et al.J Clin Oncol.2008;26(8)1316-1323.2.Phan AT,et al.J Clin Oncol.2006;24(18s suppl):abstract 4091.2.Phan AT,et al.J Clin Oncol.2006;24(18s suppl):abstract 4091.3.Eriksson B.Curr Opin Oncol.2010;22(4):381-386.3.Eriksson B.Curr Opin Oncol.2010;22(4):381-386.AngiogenesisAngiogenesis第30页，此课件共39页哦舒尼替尼的舒尼替尼的II期临床研究期临床研究CarcinoidCarcinoid(N=41)(N=41)pNETpNET(N=66)(N=66)All patientsAll patients(N=107)(N=107)PR(confirmed)PR(confirmed)1(2)1(2)11(17)11(17)12(11)12(11)SDSD34(83)34(83)45(68)45(68)78(73)78(73)PDPD1(2)1(2)5(8)5(8)6(6)6(6)Not evaluableNot evaluable 5(12)5(12)5(8)5(8)10(9)10(9)Kulke MH,et al.J Clin Oncol.2008;26:3403-3410.Kulke MH,et al.J Clin Oncol.2008;26:3403-3410.n n 均为不可切除的晚期均为不可切除的晚期均为不可切除的晚期均为不可切除的晚期NETNETn n 舒尼替尼用法：舒尼替尼用法：舒尼替尼用法：舒尼替尼用法：50 mg/d50 mg/d，连用连用连用连用4 4周周周周，每每每每6 6周重复周重复周重复周重复第31页，此课件共39页哦过去过去过去过去1212个月个月个月个月内疾病出现内疾病出现内疾病出现内疾病出现进展的进展的进展的进展的分化分化分化分化良好的良好的良好的良好的PNETPNETPNETPNET Sunitinib 37.5 mg Continuous dosingPlacebo计划入组计划入组计划入组计划入组340340例，实际入组例，实际入组例，实际入组例，实际入组170170例例例例1:11:1RANDOMIZE主要研究终点：主要研究终点：主要研究终点：主要研究终点：PFSPFS1.Raoul J,et al.Presented at:ESMO 2009;Abstract O-6501.1.Raoul J,et al.Presented at:ESMO 2009;Abstract O-6501.2.Niccoli P,et al.J Clin Oncol.2010;28(15s suppl):abstract 4000.2.Niccoli P,et al.J Clin Oncol.2010;28(15s suppl):abstract 4000.舒尼替尼的舒尼替尼的III期临床研究期临床研究第32页，此课件共39页哦结果：研究者报告的结果：研究者报告的PFS 1.01.00.80.80.60.60.40.40.20.20 0Proportion of patientsProportion of patients0 50 5101015152020 25 25Median PFSMedian PFSSunitinibSunitinib11.4 months (95%CI 7.4,19.8)11.4 months (95%CI 7.4,19.8)Placebo Placebo 5.5 months (95%CI 3.6,7.4)5.5 months (95%CI 3.6,7.4)HR=0.418 (95%CI 0.263,0.662)HR=0.418 (95%CI 0.263,0.662)P P=0.0001=0.00018686393919194 40 085852828 7 72 21 1Number at riskNumber at riskSunitinibSunitinibPlaceboPlaceboTime(months)Time(months)Niccoli P,et al.J Clin Oncol.2010;28(15s suppl):abstract 4000.Niccoli P,et al.J Clin Oncol.2010;28(15s suppl):abstract 4000.0 00 0第33页，此课件共39页哦 mTOR抑制剂治疗抑制剂治疗NET的理论基础的理论基础mTORmTOR是细胞生长、增殖、是细胞生长、增殖、是细胞生长、增殖、是细胞生长、增殖、代谢和血管生成的主要调代谢和血管生成的主要调代谢和血管生成的主要调代谢和血管生成的主要调节因子节因子节因子节因子在与在与在与在与PNETPNET有关的遗传有关的遗传有关的遗传有关的遗传性癌症综合症中，观察性癌症综合症中，观察性癌症综合症中，观察性癌症综合症中，观察到到到到mTORmTOR途径被激活途径被激活途径被激活途径被激活PNETPNET的临床研究发现的临床研究发现的临床研究发现的临床研究发现发现，依维莫司具有抗发现，依维莫司具有抗发现，依维莫司具有抗发现，依维莫司具有抗肿瘤活性肿瘤活性肿瘤活性肿瘤活性1.1.OReilly T,Transl Oncol.2010;3(2):65-79.2.Meric-Bernstam F,J Clin Oncol.2009;27:2278-2287.OReilly T,Transl Oncol.2010;3(2):65-79.2.Meric-Bernstam F,J Clin Oncol.2009;27:2278-2287.3.Faivre S,.Nat Rev Drug Disc.2006;5:671-688.4.Yao JC,Pancreatic Endocrine Tumours.In:DeVita VT,Lawrence TS,Rosenberg SA,eds.Cancer:Principles&Practice of 3.Faivre S,.Nat Rev Drug Disc.2006;5:671-688.4.Yao JC,Pancreatic Endocrine Tumours.In:DeVita VT,Lawrence TS,Rosenberg SA,eds.Cancer:Principles&Practice of Oncology.8th Edition.Philadelphia,PA:Lippincott Williams&Wilkins;2008:1702-1721.5.Oncology.8th Edition.Philadelphia,PA:Lippincott Williams&Wilkins;2008:1702-1721.5.Yao JC,et al.J Clin Oncol.2008;26:4311-4318.6.Yao JC,et al.J Clin Oncol.2008;26:4311-4318.6.Yao JC,et al.J Clin Oncol.2010;28:69-Yao JC,et al.J Clin Oncol.2010;28:69-76.76.VHLVHLTSC1/2TSC1/2PTENPTENNF1NF1PI3K ligand and receptorligand and receptorexpressionexpressionIGF-1IGF-1RIGF-1VEGFVEGFRMetabolismMetabolismHIF1a amTOR inhibition blocksmTOR inhibition blocksdownstream tumourigenicdownstream tumourigeniceffects of aberrantlyeffects of aberrantlyactivated PI3K/AKT/mTORactivated PI3K/AKT/mTORpathwaypathwaysstrGrowth andGrowth andproliferationproliferationAngiogenesisAngiogenesisIGF-1R NegativeNegative feedback feedbackActivated AKT mayActivated AKT maystimulate pathwaysstimulate pathwaysthat bypass mTORthat bypass mTORmTORAKTSurvivalSurvivalX XX X X XX XX XmTORmTORinhibitorinhibitor第34页，此课件共39页哦Stratum 1 Stratum 1 n=115n=115RADIANT-1研究（研究（II期）期）Everolimus 10 mg/d(No Octreotide LAR 60d prior to enrollment)Everolimus 10 mg/d+Octreotide LAR 30 mg,q 28d(Octreotide LAR 3 mo prior to enrollment)化疗后疾病化疗后疾病化疗后疾病化疗后疾病进展的晚期进展的晚期进展的晚期进展的晚期PNETPNET n=160n=160Stratum 2Stratum 2n=45 n=45 直至直至直至直至PDPDYao JC,et al.J Clin Oncol.2010;28:69-76.Yao JC,et al.J Clin Oncol.2010;28:69-76.Primary endpoint:Primary endpoint:n nORR with everolimus ORR with everolimus monotherapy(Stratum 2)monotherapy(Stratum 2)Secondary endpoints:Secondary endpoints:n nORR with combination therapy(Stratum 2)ORR with combination therapy(Stratum 2)n nPFS(both strata)PFS(both strata)第35页，此课件共39页哦依维莫司依维莫司依维莫司依维莫司依维莫司联合长效奥曲肽依维莫司联合长效奥曲肽依维莫司联合长效奥曲肽依维莫司联合长效奥曲肽RADIANT-1 研究研究：PFS 8 84 46 6N=115N=115Median PFS=9.7 moMedian PFS=9.7 mo95%CI,8.3 to 13.395%CI,8.3 to 13.3 0 0 20 20 40 40 60 60 80 80100100Probability,%Probability,%26260 02 210101212141416161818202022222424Time,monthsTime,months5454818158580 011511511111136362525151512125 53 33 31 1PatientsPatientsat risk:at risk:24240 0PatientsPatientsat risk:at risk:8 84 46 6N=45N=45Median PFS=16.7 moMedian PFS=16.7 mo95%CI,11.1 to NA95%CI,11.1 to NA 0 0 20 20 40 40 60 60 80 80100100Probability,%Probability,%0 02 210101212141416161818 20202222Time,monthsTime,months212132322222454539391919141410108 83 33 31 1Yao JC,et al.J Clin Oncol.2010;28:69-76Yao JC,et al.J Clin Oncol.2010;28:69-76.第36页，此课件共39页哦Everolimus 10 mg/d+best supportive care1n=207RADIANT-3研究（研究（III期）期）Placebo+best supportive care1n=203每每每每12121212周评价一次疗效周评价一次疗效周评价一次疗效周评价一次疗效直至直至直至直至PDPDn n 低或中等级别低或中等级别低或中等级别低或中等级别的的的的PNETPNETn n 过去过去过去过去1212个月内个月内个月内个月内出现疾病进展出现疾病进展出现疾病进展出现疾病进展n n 允许既往接受过允许既往接受过允许既往接受过允许既往接受过抗肿瘤治疗抗肿瘤治疗抗肿瘤治疗抗肿瘤治疗 N=410N=410N=410N=410Crossover Crossover 1:11:1可以同时使用生长抑素类似物可以同时使用生长抑素类似物可以同时使用生长抑素类似物可以同时使用生长抑素类似物RANDOMIZE主要研究终点主要研究终点主要研究终点主要研究终点：PFSPFSYao JC,et al.WCGIC 2010.Abstract:#O-0028Yao JC,et al.WCGIC 2010.Abstract:#O-0028第37页，此课件共39页哦研究者报告的研究者报告的PFSNo.of patients still at riskNo.of patients still at riskEverolimusEverolimusPlaceboPlacebo207207203203189189177177153153 98 98126126 59 59114114 52 5280802424494916163636 7 72828 4 42121 3 31010 2 26 61 12 21 10 01 1Kaplan-Meier medians PFSKaplan-Meier medians PFSEverolimus:Everolimus:11.0 months11.0 monthsPlacebo:Placebo:4.6 months4.6 monthsHazard ratio=0.35;95%CI 0.27-0.45Hazard ratio=0.35;95%CI 0.27-0.45P P value:0.0001value:0.00010 01 10 00 0Time(months)Time(months)1001008080Percentage of event-freePercentage of event-freeCensoring TimesCensoring