糖皮质激素药理作用与不良反应.ppt

关于糖皮质激素药理作用与不良反应现在学习的是第1页，共39页n概念 糖皮质激素，又名“肾上腺皮质激素”、“皮质醇”，是由肾上腺皮质分泌的一类甾体激素，可人工合成。n结构 糖皮质激素是21个碳原子的甾体，为环戊烷多氢菲的衍生物。n体内过程n作用 生理状态下所分泌的糖皮质激素主要影响物质代谢过程。超生理的量应用的糖皮质激素有抗炎、免疫抑制、抗毒和抗休克等作用。糖皮质激素（GCSGCS）现在学习的是第2页，共39页肾上腺结构：肾上腺结构：n肾上腺是人体重要的内分泌器官，位于肾的上方，左右各一，共同为肾筋肾上腺是人体重要的内分泌器官，位于肾的上方，左右各一，共同为肾筋膜和脂肪组织所包裹。左肾上腺呈半月形，右肾上腺为三角形。两侧共重膜和脂肪组织所包裹。左肾上腺呈半月形，右肾上腺为三角形。两侧共重10-15克。克。腺体分肾上腺皮质和肾上腺髓质两部分，周围部分是皮质，内部是腺体分肾上腺皮质和肾上腺髓质两部分，周围部分是皮质，内部是髓质。髓质。现在学习的是第3页，共39页肾上腺皮质肾上腺皮质n肾上腺皮质较厚，从外往里可分为球状带、束状带和网状带三部分，糖皮质激素由束状带分泌。球状带球状带 15%15%束状带束状带78%78%网状带网状带 7 7%髓质髓质现在学习的是第4页，共39页糖皮激素的分类：糖皮激素的分类：n 按作用持续时间分类按作用持续时间分类 短效药物短效药物 作用时间为作用时间为8-12小时小时 氢化可的松、可的松氢化可的松、可的松 中效药物中效药物作用时间为作用时间为12-36小时小时 泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙 长效药物长效药物作用时间为作用时间为36-54小时小时 地塞米松、倍他米松地塞米松、倍他米松n 给药途径分类给药途径分类 口服、注射、吸入、局部外用口服、注射、吸入、局部外用现在学习的是第5页，共39页糖皮质激素化学结构C17上有-OH，C11上有=O或-OH现在学习的是第6页，共39页糖皮质激素的体内过程糖皮质激素的体内过程n 糖皮质激素90%以上与血浆蛋白结合，其中77%与皮质激素结合球蛋白（CBG）结合，15%与白蛋白结合。n 主要在肝中代谢，与葡萄糖醛酸或硫酸结合，与未结合部分一起由肾脏排出。n可的松和泼尼松在肝内分别转化为氢化可的松和泼尼松龙而生效，故严重肝功能不全的病人只宜应用氢化可的松或泼尼松龙。现在学习的是第7页，共39页糖皮质激素分泌的节律性：n肾上腺皮质束状带每天分泌约1525毫克的皮质醇n8-10点最高，22 点至深夜1 点最低；在清晨前后各2小时的时间内，分泌量约为全日量的一半n每日（或隔日）早晨8点给药n应激状态下氢化可的松的分泌量可达正常的10 倍现在学习的是第8页，共39页物质代谢1、对糖代谢作用2、对蛋白质代谢作用3、对水和电解质代谢的作用4、对脂肪代谢作用现在学习的是第9页，共39页1、对糖代谢的作用n 刺激肝脏葡萄糖异生n 增加肝糖原、肌糖原合成n 减慢葡萄糖分解成CO2的氧化过程n 抑制外周组织对葡萄糖的利用 糖皮质激素是机体主要的糖皮质激素是机体主要的升糖激素升糖激素之一之一现在学习的是第10页，共39页2、对蛋白代谢的作用n促进蛋白质的分解代谢，抑制蛋白质的合成，导致负氮平衡。n长期过量的糖皮质激素会引起严重的肌肉萎缩、骨质疏松、影响儿童的生长发育。现在学习的是第11页，共39页3、对水和电解质代谢的作用n生理情况下皮质醇通过糖皮质激素受体促进钠离子的再吸收和钾、钙、磷离子的排泄，有保钠排钾起较弱的盐皮质类固醇的作用。n皮质醇过多时，大量皮质醇可使11-羟类固醇脱氧酶的代谢能力达到饱和，而与盐皮质类固醇受体结合，促进肾远曲小管钠、钾离子交换而致水钠潴留，钾离子丢失。n糖皮质激素超生理剂量时组织蛋白质分解，使钾离子从细胞内向细胞外释放，使钾离子丢失。现在学习的是第12页，共39页4、对脂肪代谢的作用n糖皮质激素直接或通过增强儿茶酚胺和生长激素等的脂肪分解作用促进脂肪分解，增加游离脂肪酸并进入血中。n由于糖皮质激素升高血糖的作用，会刺激胰岛素的分泌从而促进脂肪的合成，使体内总脂肪量增加。n糖皮质激素激活四肢皮下的脂酶，使四肢脂肪减少，使脂肪重新分布于面部、胸、背及臀部，形成满月脸和向心性肥胖。库欣综合征库欣综合征现在学习的是第13页，共39页现在学习的是第14页，共39页 临床药理作用 抗炎、抗毒、抗过敏、抗休克、免疫抑制1.抗炎作用 n对抗各种原因所致炎症（物理、化学、生物、免疫等）n炎症初期红、肿、热、痛症状减轻n炎症后期延缓肉芽组织生成，防止瘢痕形成现在学习的是第15页，共39页（1）抑制炎性介质的产生与释放n增加淋巴细胞合成脂皮质蛋白增加淋巴细胞合成脂皮质蛋白,抑制磷脂酶抑制磷脂酶A2，导致炎性介质导致炎性介质 PGs与与LTs生成减少生成减少 n抑制NO合酶的基因转录减少NO的产生n抑制COX-2减少PGs的产生n降解缓激肽 抗炎作用机制现在学习的是第16页，共39页n抑制细胞因子的产生 GCS抑制 IL-1,2,5,6,8（单核细胞产生的多肽）;肿瘤坏死因子-a ,GM-CSF（粒细胞集落刺激因子）等细胞因子的分泌，并影响其生物效应n抑制粘附因子的产生(ICAM-1,E-选择素等);从转录水平直接抑制粘附分子的产生通过细胞因子反应性作用n对炎症细胞凋亡的影响现在学习的是第17页，共39页2、免疫抑制作用与抗过敏作用（1）免疫抑制作用细胞免疫和体液免疫q诱导淋巴细胞凋亡（T、B淋巴细胞）q抑制巨噬细胞吞噬和处理抗原q抑制核转录因子活性（减少炎性细胞因子的生成）（2）抗过敏作用n抑制抗原-抗体反应n抑制肥大细胞脱颗粒释放组胺、5-HT、缓激肽等过敏性物质现在学习的是第18页，共39页3、抗毒抗休克作用 （1）抗休克）抗休克n扩张痉挛收缩的血管，改善微循环；n增强心肌收缩力，心输出量增加;n抑制炎性因子产生，降低血管对炎症因子敏感性n稳定溶酶体膜，减少蛋白水解酶的释放（2 2）抗毒）抗毒n提高机体对细菌内毒素的耐受力，减少内热源的释放，能迅速退热并缓解毒血症状，但对外毒素无作用。现在学习的是第19页，共39页4、允许作用n 糖皮质激素对有些组织细胞无直接效应，但可给其他激素作用的发挥创造有利条件，如增强儿茶酚胺的血管收缩作用、增强胰高血糖素的升血糖作用等。现在学习的是第20页，共39页5.其他作用 n血液与造血系统 刺激骨髓造血：红细胞、血小板增多，提高纤 维蛋白原浓度，缩短凝血时间；提高中性白细 胞数量，但减弱其对炎症区的浸润和吞噬；促进血细胞从外周向淋巴组织重新分布：血液 中淋巴细胞、嗜酸，碱性粒细胞数量减少。现在学习的是第21页，共39页n中枢神经系统 减少脑中 氨基丁酸的浓度，提高中枢兴奋性n消化系统 诱发溃疡n骨骼系统 导致骨质疏松n 心血管系统 导致高血压 潴钠、供血容量增加 使血管壁对AT（血管紧张素）反应增加 使血管壁对儿茶酚胺反应增加 现在学习的是第22页，共39页糖皮质激素对皮肤的影响糖皮质激素对皮肤的影响n 对表皮功能的影响。糖皮质激素延缓皮肤表皮功能的恢复。如果长期使用糖皮质激素能使基础水分丢失增加近3倍。n 对脂质代谢的影响。糖皮质激素使皮肤更干燥。正常成人皮肤经局部糖皮质激素处理3-4周后，角质层脂质的含量降低24%以上。n 对细胞增生和分化的影响。糖皮质激素使皮肤变薄。在正常皮肤，糖皮质激素可抑制表皮的增生和分化。n 对角质层致密性和粘合度的影响。糖皮质激素对致密性的影响程度与剂量成正比，它可降低角质形成细胞间的粘合度，使皮肤容易脱屑。现在学习的是第23页，共39页现在学习的是第24页，共39页 研究的结果模棱两可，且有许多结果可以推论GC有抗动脉粥样硬化作用.长期大量应用GC和发生Cushine综合征时，动脉壁粥样硬化病变是常见的表现，即动脉粥样硬化的发生是确实的，但就目前为止的研究，尚未找到一个确定的GC致动脉粥样硬化的证据或机制GC与动脉粥样硬化糖皮质激素与动脉粥样硬化的关系吴练秋现在学习的是第25页，共39页停药反应：长期中或大剂量使用糖皮质激素时，减量过快或突然停用可出现肾上腺皮质功能减退样症状，轻者表现为精神萎靡、乏力、食欲减退、关节和肌肉疼痛，重者可出现发热、恶心、呕吐、低血压等，危重者甚至发生肾上腺皮质危象，需及时抢救。停药方法：参见临床应用指导原则临床应用指导原则 现在学习的是第26页，共39页n 孕妇及哺乳期妇女用药 妊娠期用药：糖皮质激素可通过胎盘。药理剂量的糖皮质激素可增加胎盘功能不全、新生儿体重减少或死胎的发生率。哺乳期用药：由于糖皮质激素可由乳汁中排泄，对婴儿造成不良影响，如生长受抑制、肾上腺皮质功能抑制等。孕妇及哺乳期妇女在权衡利弊情况下，尽可能避免使用。n 小儿如长期使用肾上腺皮质激素，须十分慎重。n 老年患者用药老年患者用糖皮质激素易发生高血压及糖尿病。老年患者尤其是更年期后的女性应用糖皮质激素易加重骨质疏松。特殊人群用药现在学习的是第27页，共39页n 糖皮质激素的抗毒作用机制是A.中和细菌内毒素B.对抗细菌外毒素C.加速内毒素排泄D.抑制细菌增长 E.提高机体对内毒素的耐受【正确答案】：E聪明题聪明题现在学习的是第28页，共39页n 关于糖皮质激素的说法，正确的是A.糖皮质激素由肾上腺皮质束状带分泌 B.与血浆蛋白结合率高C.主要在肝中代谢 D.糖皮质激素可提高中枢兴奋性 E.和别嘌醇合用，糖皮质激素应增量【正确答案】：A,B,C,D聪明题聪明题现在学习的是第29页，共39页Thanks现在学习的是第30页，共39页GCS抗炎作用机制现在学习的是第31页，共39页GCS诱发溃疡机制n胃酸分泌增加:可致胃腺G细胞增生,数目增加,胃泌素水平升高,最终胃酸分泌增加 n胃蛋白酶、胰液和其他消化酶的分泌增加,促进胆汁合成和分泌n胃黏液分泌异常:可使胃黏液生成减少，GCs抑制蛋白质的合成，致胃粘膜屏障受损。黏液糖蛋白生成减少n抑制胃黏膜上皮细胞的再生nGCS炎症介导：GCS抑制前列腺素的合成：正常的前列腺素具有胃黏膜保护作用。（非甾体抗炎药诱发溃疡）现在学习的是第32页，共39页糖皮质激素的感染治疗糖皮质激素的感染治疗 一般情况下不主张在普通感染性疾病中使用激素：n 激素滥用会改变原有的热型和临床表现 导致误诊和疗效误判n 长期应用会加重原有的感染或诱发双重感染等并发症 延误必要的治疗选择 激素治疗感染性疾病时常见问题n 盲目追求其退热、止痛作用滥用激素n 剂型的选择错误加重原发病n 不恰当的剂量和疗程疗程过短或过长现在学习的是第33页，共39页 糖皮质激素在重症感染中应起的作用n 减少渗出n 减少机体过度的炎症反应n 抗休克作用，控制过高体温n 减少化疗方案的不良反应或缩短疗程现在学习的是第34页，共39页GCS治疗常见并发症Ann Rheum Dis.2002 Jan;61(1):32-6.现在学习的是第35页，共39页GIOP（糖皮质激素性骨质疏松）发病率 徐胜前等，临床内科杂志，2004，21，11.现在学习的是第36页，共39页成骨细胞：分化、增殖、凋亡内环境，骨骼局部因子合成肠钙吸收 尿钙排泄性激素合成破骨细胞：聚集、分化骨形成骨吸收糖皮质激素骨骨内内主主要要途途径径外外环环境境骨量骨量丢失丢失原 因现在学习的是第37页，共39页预 防nGCS用药原则：用药原则：使用使用最低剂量最低剂量、最佳给药方式，最低疗程、最佳给药方式，最低疗程n科学的生活方式：科学的生活方式：不吸烟、不饮酒、少喝咖啡、浓茶不吸烟、不饮酒、少喝咖啡、浓茶n合理的膳食营养合理的膳食营养n合理的体育锻炼合理的体育锻炼（适当的负重锻炼）（适当的负重锻炼）nGCS治疗治疗开始开始2年中，年中，应定期（每隔应定期（每隔6个月）个月）检查检查BMD并随访并随访现在学习的是第38页，共39页感感谢谢大大家家观观看看现在学习的是第39页，共39页