晚期结直肠癌的治疗课件.ppt

关于晚期结直肠癌的关于晚期结直肠癌的治疗治疗1第1页，此课件共68页哦2 肿瘤内科医生面临的问题肿瘤内科医生面临的问题l l 治疗目的：治愈治疗目的：治愈治疗目的：治愈治疗目的：治愈？姑息性姑息性姑息性姑息性？l l 患者状况：患者状况：患者状况：患者状况：年龄、年龄、年龄、年龄、ECOGPS ECOGPS ECOGPS ECOGPS l l 方案选择：强方案选择：强方案选择：强方案选择：强与与与与弱、疗效弱、疗效弱、疗效弱、疗效与与与与毒性、标准方案毒性、标准方案毒性、标准方案毒性、标准方案与与与与改良方案改良方案改良方案改良方案l l NCCN NCCN NCCN NCCN 指南指南指南指南 和和和和 个体化个体化个体化个体化 整体规划整体规划整体规划整体规划 权衡利弊权衡利弊权衡利弊权衡利弊 第2页，此课件共68页哦3转移性结直肠癌的治疗转移性结直肠癌的治疗 1 1、新辅助治疗、新辅助治疗 2 2、解救治疗、解救治疗 第3页，此课件共68页哦4五年生存五年生存30-40%可切除可切除:10-20%:10-20%不可切除不可切除:80-90%:80-90%1-2%第4页，此课件共68页哦5新辅助治疗新辅助治疗l l利：有效率利：有效率利：有效率利：有效率-切除率切除率切除率切除率-生存期生存期生存期生存期l l弊：脏器毒性、弊：脏器毒性、弊：脏器毒性、弊：脏器毒性、化疗化疗化疗化疗CRCRCRCR后，后，后，后，80808080肿瘤仍然存在，肿瘤仍然存在，肿瘤仍然存在，肿瘤仍然存在，医生难判断切除的位置和边界，医生难判断切除的位置和边界，医生难判断切除的位置和边界，医生难判断切除的位置和边界，使可切除变为使可切除变为使可切除变为使可切除变为“不可切除不可切除不可切除不可切除”；手术时机手术时机手术时机手术时机 新辅助化疗是把新辅助化疗是把新辅助化疗是把新辅助化疗是把“双刃剑双刃剑双刃剑双刃剑”可切除可切除可切除可切除 -新辅助治疗新辅助治疗新辅助治疗新辅助治疗？不可切除不可切除不可切除不可切除 -新辅助治疗新辅助治疗新辅助治疗新辅助治疗 ！第5页，此课件共68页哦6结直肠癌肝转移可切除的定义结直肠癌肝转移可切除的定义l l过去过去过去过去:影响切除的因素如转移灶的大小、位置、数目、肝外转移影响切除的因素如转移灶的大小、位置、数目、肝外转移影响切除的因素如转移灶的大小、位置、数目、肝外转移影响切除的因素如转移灶的大小、位置、数目、肝外转移l l现在：现在：现在：现在：不同的中心不同的中心不同的中心不同的中心,可切除标准不一样可切除标准不一样可切除标准不一样可切除标准不一样 手术的两个前提条件手术的两个前提条件手术的两个前提条件手术的两个前提条件:手术的安全性手术的安全性手术的安全性手术的安全性:手术后的残余肝脏手术后的残余肝脏手术后的残余肝脏手术后的残余肝脏30%30%30%30%（40%40%40%40%）手术的彻底性手术的彻底性手术的彻底性手术的彻底性:手术能达到手术能达到手术能达到手术能达到R0R0R0R0的切除的切除的切除的切除Nordlinger B.Annals of oncology,2009第6页，此课件共68页哦7可切除肝转移新辅助化疗的作用可切除肝转移新辅助化疗的作用EORTC intergroup trial 40983RandomizeSurgeryFOLFOX4FOLFOX4Surgery6 cycles(3 months)N=364 patients6 cycles(3 months)Nordlinger et al.ASCO 2007 Lancet 2008第7页，此课件共68页哦8Progression-free survival in eligible patientsHR=0.77;CI:0.60-1.00,p=0.041Periop CT28.1%36.2%+8.1%At 3 years(years)01234560102030405060708090100ONNumber of patients at risk:1251718357372281151711157443215Surgery onlyNordlinger et al.ASCO 2007第8页，此课件共68页哦9可切除可切除 不可切除不可切除?第9页，此课件共68页哦10Complete response:Complete response:7 (3.8%)7 (3.8%)Partial response:Partial response:73 (40.1%)73 (40.1%)Stable disease:Stable disease:64 (35.2%)64 (35.2%)Progressive disease:Progressive disease:12 (6.6%)12 (6.6%)8 progressed after 3-4 cycles,3 were resected8 progressed after 3-4 cycles,3 were resected4 progressed after 6 cycles,1 was resected4 progressed after 6 cycles,1 was resectedNot evaluableNot evaluable26(14.3%)26(14.3%)IneligibleIneligible7 7Benign lesionBenign lesion3 33 cycles3 cycles1212No follow-up measuresNo follow-up measures4 4EORTC40983:EORTC40983:术前化疗后术前化疗后RECISTRECIST缓解率缓解率Nordlinger B,et al.ASCO 2007 Abstract LBA5第10页，此课件共68页哦11新辅助化疗应注意新辅助化疗应注意 手术不能切除的肝转移手术不能切除的肝转移手术不能切除的肝转移手术不能切除的肝转移 要严密监控新辅助化疗，病灶一旦可以切除，要严密监控新辅助化疗，病灶一旦可以切除，要严密监控新辅助化疗，病灶一旦可以切除，要严密监控新辅助化疗，病灶一旦可以切除，应尽快手术；应尽快手术；应尽快手术；应尽快手术；不要过分等待最佳疗效的出现，术前过多的化疗会导致不要过分等待最佳疗效的出现，术前过多的化疗会导致不要过分等待最佳疗效的出现，术前过多的化疗会导致不要过分等待最佳疗效的出现，术前过多的化疗会导致 肝损伤，手术的过度推迟，会延误手术时机；肝损伤，手术的过度推迟，会延误手术时机；肝损伤，手术的过度推迟，会延误手术时机；肝损伤，手术的过度推迟，会延误手术时机；手术能切除的肝转移手术能切除的肝转移 可以术前化疗，避免过度可以术前化疗，避免过度可以术前化疗，避免过度可以术前化疗，避免过度第11页，此课件共68页哦12可切除肝转移癌是否都应新辅助治疗可切除肝转移癌是否都应新辅助治疗l l多发转移多发转移多发转移多发转移l l转移癌转移癌转移癌转移癌cmcml l同时性肝转移同时性肝转移l l原发癌的原发癌的N N N N分期分期分期分期l lCEACEA、CA199CA199水平水平 存在存在存在存在2 2危险因素，最好采用新辅助治疗危险因素，最好采用新辅助治疗Nordlinger B annnals of oncology 2009第12页，此课件共68页哦13不可切除肝转移新辅助治疗的作用不可切除肝转移新辅助治疗的作用有效率有效率切除率切除率生存率生存率第13页，此课件共68页哦14转移性结直肠癌的治疗转移性结直肠癌的治疗 1 1、新辅助治疗、新辅助治疗 2 2、解救治疗、解救治疗 第14页，此课件共68页哦15晚期大肠癌的治疗晚期大肠癌的治疗从单药到多种选择从单药到多种选择-整体规划治疗之路整体规划治疗之路 药物药物:5-5-Fu,Fu,希罗达，希罗达，希罗达，希罗达，S1S1，草酸铂，草酸铂，草酸铂，草酸铂，CPT-11CPT-11，雷替曲塞雷替曲塞雷替曲塞雷替曲塞 贝伐单抗，西妥昔单抗贝伐单抗，西妥昔单抗贝伐单抗，西妥昔单抗贝伐单抗，西妥昔单抗.方案：方案：方案：方案：IFLIFL，FOLFOXFOLFOX，FOLFIRIFOLFIRI，IROXIROX，FOLFOXIRI FOLFOXIRI 或贝伐单抗，西妥昔单抗或贝伐单抗，西妥昔单抗或贝伐单抗，西妥昔单抗或贝伐单抗，西妥昔单抗 第15页，此课件共68页哦16晚期大肠癌的化疗晚期大肠癌的化疗 旧模式：旧模式：旧模式：旧模式：“化疗疾病进展更换化疗方案化疗疾病进展更换化疗方案化疗疾病进展更换化疗方案化疗疾病进展更换化疗方案”-肿瘤不息，化疗不止肿瘤不息，化疗不止肿瘤不息，化疗不止肿瘤不息，化疗不止 新观念：晚期肠癌是新观念：晚期肠癌是新观念：晚期肠癌是新观念：晚期肠癌是 “慢性病慢性病慢性病慢性病”，难以治愈，难以治愈，难以治愈，难以治愈 重点是控制肿瘤发展重点是控制肿瘤发展重点是控制肿瘤发展重点是控制肿瘤发展 ，提高生活质量，提高生活质量，提高生活质量，提高生活质量 -患者与肿瘤共存患者与肿瘤共存患者与肿瘤共存患者与肿瘤共存第16页，此课件共68页哦17晚期大肠癌治疗的策略晚期大肠癌治疗的策略 开始就要综合考虑整体规划治疗开始就要综合考虑整体规划治疗开始就要综合考虑整体规划治疗开始就要综合考虑整体规划治疗 权衡各个治疗阶段疗效和毒性的利弊权衡各个治疗阶段疗效和毒性的利弊第17页，此课件共68页哦18整体规划整体规划 合理安排合理安排l l选择一线治疗方案时，要计划好后续治疗的选择选择一线治疗方案时，要计划好后续治疗的选择选择一线治疗方案时，要计划好后续治疗的选择选择一线治疗方案时，要计划好后续治疗的选择l l不能治愈者不能治愈者不能治愈者不能治愈者，一个方案不一定用到疾病进展，可以在疾，一个方案不一定用到疾病进展，可以在疾，一个方案不一定用到疾病进展，可以在疾，一个方案不一定用到疾病进展，可以在疾 病进展前更换为下一个治疗方案；病进展前更换为下一个治疗方案；病进展前更换为下一个治疗方案；病进展前更换为下一个治疗方案；强烈治疗与维持治疗期交替强烈治疗与维持治疗期交替强烈治疗与维持治疗期交替强烈治疗与维持治疗期交替 -治疗的时限问题治疗的时限问题治疗的时限问题治疗的时限问题 维持治疗问题维持治疗问题维持治疗问题维持治疗问题l l有可能治愈者有可能治愈者有可能治愈者有可能治愈者，如肝转移，可以选择强烈方案，如肝转移，可以选择强烈方案，如肝转移，可以选择强烈方案，如肝转移，可以选择强烈方案，缩小肿瘤，增加缩小肿瘤，增加缩小肿瘤，增加缩小肿瘤，增加R0R0切除的机会。切除的机会。切除的机会。切除的机会。第18页，此课件共68页哦19 规划治疗的具体环节规划治疗的具体环节 根据根据根据根据治疗前后病灶治疗前后病灶治疗前后病灶治疗前后病灶的部位、大小和数目，决定后续治疗的部位、大小和数目，决定后续治疗的部位、大小和数目，决定后续治疗的部位、大小和数目，决定后续治疗 根据根据根据根据体力状况体力状况体力状况体力状况，个体化选择方案，计划好各个时期可能，个体化选择方案，计划好各个时期可能，个体化选择方案，计划好各个时期可能，个体化选择方案，计划好各个时期可能 使用的药物使用的药物使用的药物使用的药物 了解了解了解了解药物相关毒性药物相关毒性药物相关毒性药物相关毒性，主动采取方案干预以降低毒性，主动采取方案干预以降低毒性，主动采取方案干预以降低毒性，主动采取方案干预以降低毒性 开始时尽可能选择较为强烈的治疗，即联合化疗开始时尽可能选择较为强烈的治疗，即联合化疗开始时尽可能选择较为强烈的治疗，即联合化疗开始时尽可能选择较为强烈的治疗，即联合化疗+靶向药物靶向药物靶向药物靶向药物第19页，此课件共68页哦20治疗方案的选择治疗方案的选择l l 化疗是化疗是化疗是化疗是 “三药联合三药联合三药联合三药联合”还是还是还是还是“二药联合二药联合二药联合二药联合”；l l 化疗联合靶向药物的最佳方案化疗联合靶向药物的最佳方案化疗联合靶向药物的最佳方案化疗联合靶向药物的最佳方案 序贯还是同时序贯还是同时序贯还是同时序贯还是同时？l l 治疗的理想期限多长治疗的理想期限多长治疗的理想期限多长治疗的理想期限多长 stop and go?stop and go?stop and go?stop and go?l l“stop”stop”stop”stop”是全停还是用氟嘧啶类药物、雷替曲噻、或靶是全停还是用氟嘧啶类药物、雷替曲噻、或靶是全停还是用氟嘧啶类药物、雷替曲噻、或靶是全停还是用氟嘧啶类药物、雷替曲噻、或靶向药维持向药维持向药维持向药维持？l l 如何实现真正的个体化如何实现真正的个体化如何实现真正的个体化如何实现真正的个体化？-理想模式：量体裁衣，最大获益，最小毒性理想模式：量体裁衣，最大获益，最小毒性理想模式：量体裁衣，最大获益，最小毒性理想模式：量体裁衣，最大获益，最小毒性第20页，此课件共68页哦21结直肠癌个体化治疗的问题结直肠癌个体化治疗的问题l l分子分型筛选出化疗获益人群分子分型筛选出化疗获益人群分子分型筛选出化疗获益人群分子分型筛选出化疗获益人群 1.1.1.1.辅助治疗辅助治疗辅助治疗辅助治疗-II-II-II-II期患者是首要目标人群期患者是首要目标人群期患者是首要目标人群期患者是首要目标人群 2.2.2.2.解救治疗解救治疗解救治疗解救治疗选择患者适合的药物选择患者适合的药物选择患者适合的药物选择患者适合的药物 5Fu5Fu5Fu5Fu、CPT-11CPT-11CPT-11CPT-11、OxaliplatinOxaliplatinOxaliplatinOxaliplatin、CetuximabCetuximabCetuximabCetuximab、BevacizumabBevacizumabBevacizumabBevacizumab 第21页，此课件共68页哦22潜在的结肠癌疗效预测标志物潜在的结肠癌疗效预测标志物Meropol NJ,et al.ASCO 2008药物药物标记物标记物FluoropyrimidinesFluoropyrimidinesTSTS,DPDDPD*,TP,*,TP,MSIMSI,MTHFR expression/polymorphisms,MTHFR expression/polymorphismsIrinotecanIrinotecanUGT polymorphismsUGT polymorphisms*,*,MSI,MSI,transporter polymorphisms transporter polymorphismsOxaliplatinOxaliplatinERCC1,GST P1,XPD expression,transporter ERCC1,GST P1,XPD expression,transporter polymorphismspolymorphismsEGFR antibodiesEGFR antibodiesGene amplification/polymorphism,Gene amplification/polymorphism,RAS mutationRAS mutation,BRAF mutation,ligand expression,PTEN expression,BRAF mutation,ligand expression,PTEN expression,VEGF levelsVEGF levelsVEGF inhibitorsVEGF inhibitorsVEGF polymorphisms,ICAM polymorphisms/levels,E-VEGF polymorphisms,ICAM polymorphisms/levels,E-selectin levels,HIF1,Glut-1,selectin levels,HIF1,Glut-1,VEGFRVEGFR gene expression gene expressionGeneralGeneralCirculating tumor cellsCirculating tumor cells*FDA recognized第22页，此课件共68页哦23不同基因型之间不同基因型之间AUC SN-38G/AUC SN-38AUC SN-38G/AUC SN-38的比较的比较 a Kruskal-Wallis检验检验b Mann-Whitney U检验检验基因型基因型AUC SN-38G/AUC SN-38AUC SN-38G/AUC SN-38中位值中位值标准差标准差范围范围P PUGT1A1*28UGT1A1*28TA6/6TA6/63.1783.1781.9301.9300.5098.6220.5098.6220.0480.048a aTA6/7TA6/73.3303.3301.6541.6541.3197.3421.3197.342TA7/7TA7/71.4881.4880.0910.0911.4241.5531.4241.553UGT1A1*6UGT1A1*6G/GG/G2.9242.9241.9731.9730.5098.6220.5098.6220.5910.591b bG/AG/A3.7593.7591.4581.4581.1605.5101.1605.510UGT1A1*28+*6UGT1A1*28+*6野生型野生型3.0793.0792.2482.2484.5088.6224.5088.6220.2320.232a a一个一个变变异基因异基因3.5103.5101.5801.5801.1607.3421.1607.342两个两个变变异基因异基因1.4481.4481.1841.1841.3193.7921.3193.792第23页，此课件共68页哦24结直肠癌的靶向治疗结直肠癌的靶向治疗l l靶向靶向靶向靶向EGFREGFR的单抗的单抗的单抗的单抗 -西妥昔单抗西妥昔单抗西妥昔单抗西妥昔单抗 -帕尼单抗帕尼单抗帕尼单抗帕尼单抗 KrasKras的故事还在延续的故事还在延续的故事还在延续的故事还在延续l l靶向靶向靶向靶向VEGFVEGF的单抗的单抗的单抗的单抗 -贝伐珠单抗贝伐珠单抗贝伐珠单抗贝伐珠单抗 故事刚刚开始故事刚刚开始故事刚刚开始故事刚刚开始.第24页，此课件共68页哦25CRYSTAL：FOLFIRI联合西妥昔单抗一线治疗联合西妥昔单抗一线治疗疗效疗效西妥昔单抗西妥昔单抗+FOLFIRI+FOLFIRI(n=599)(n=599)西妥昔单抗西妥昔单抗(n=599)(n=599)P PCR(%)CR(%)0.50.50.30.3-PR(%)PR(%)46.446.438.438.4-ORR(%)ORR(%)46.946.938.738.70.0040.004SD(%)SD(%)37.437.446.746.7-转移灶手术切除率转移灶手术切除率 (%)(%)7.07.03.73.70.0020.002根治性根治性R0R0切除率切除率 (%)(%)4.84.81.71.70.0020.002Van Custem E,et al.NEJM 2009;360:1408-1417.CRYSTAL第25页，此课件共68页哦26K-Ras野生型亚组，西妥昔单抗野生型亚组，西妥昔单抗联合联合FOLFIRI较较FOLFIRI显著延长显著延长PFSVan Custem E,et al.NEJM 2009;360:1408-1417.HR=0.6895%CI=0.50-0.94P=0.02时间(月)无进展生存概率西妥昔单抗+FOLFIRI(n=172)FOLFIRI(n=176)9.98.7+1.21.00.80.60.40.20.00246810121416CRYSTAL第26页，此课件共68页哦27K-Ras野生型亚组，西妥昔单抗野生型亚组，西妥昔单抗联合联合FOLFIRI的总生存期突破的总生存期突破2年年Van Custem E,et al.NEJM 2009;360:1408-1417.CRYSTAL1.00.80.60.40.20.0061218243036时间(月)生存概率24.921.0西妥昔单抗+FOLFIRI(n=172)FOLFIRI(n=176)HR=0.8495%CI=0.64-1.11P=NS+3.92年年第27页，此课件共68页哦28开普拓联合西妥昔单抗的重要研究开普拓联合西妥昔单抗的重要研究开普拓联合西妥昔单抗逆转耐药，显著延缓进展开普拓联合西妥昔单抗逆转耐药，显著延缓进展1.Cunningham D,et al.NEJM 2004;351:337-345.2.Sobrero AF,et al.J Clin Oncol 2008;26:2311-2319.研究名称研究名称研究组研究组对照组对照组结果结果 (研究组研究组 vs.vs.对照组对照组)BONDBOND1 1(二线二线)开普拓开普拓+西妥昔单抗西妥昔单抗西妥昔单抗西妥昔单抗 中位中位TTPTTP：4.14.1个月个月 vs.1.5vs.1.5个月个月 (P0.0001)(P0.0001)6 6个月个月OSOS：66%vs.58%(P=0.48)66%vs.58%(P=0.48)ORRORR：22.9%vs.10.8%(P=0.007)22.9%vs.10.8%(P=0.007)DCRDCR：55.5%vs.32.4%(P0.001)55.5%vs.32.4%(P0.001)EPICEPIC2 2(二线二线)开普拓开普拓+C+C开普拓开普拓 中位中位PFSPFS：4.04.0个月个月 vs.2.6vs.2.6个月个月 (P(P 0.0001)0.0001)中位中位OSOS：10.710.7个月个月 vs.10.0vs.10.0个月个月*(P=0.71)(P=0.71)ORRORR：16.4%vs.4.2%(P0.0001)16.4%vs.4.2%(P0.0001)第28页，此课件共68页哦29Bokemeyer C,et al.ECCO/ESMO Congress 2009;Abstract No:6079OPUS-根据根据KRAS突变状态突变状态的疗效数据（的疗效数据（2009年更新）年更新）第29页，此课件共68页哦30KRAS野生型亚组：西妥昔单抗野生型亚组：西妥昔单抗+开普拓开普拓 vs.西妥昔单抗西妥昔单抗+奥沙利铂奥沙利铂联合同一个靶向药物，不同化疗的联合同一个靶向药物，不同化疗的OS获益不同获益不同1.奥沙利铂+西妥昔单抗(KRAS野生型)2.开普拓+西妥昔单抗(KRAS野生型)1.Tveit K,et al.2011 ASCO GI Abstract 365.2.Koehne,et al.Annals of oncology.2010,134-1393.Bokemeyer C,et al.2010 ASCO Abstract 3506.NORDIAC VIINORDIAC VII1 1FLOXFLOXFLOX+C225*FLOX+C225*FLOX+C225*FLOX+C225*P P中位中位PFS(PFS(月月)8.78.77.97.90.660.66ORR(%)ORR(%)4747464651510.870.87中位中位OS(OS(月月)22.022.020.120.121.421.4NSNSCOINCOIN2 2FOLFOXFOLFOXFOLFOX+C225FOLFOX+C225P P中位中位PFS(PFS(月月)8.68.68.68.60.60.6ORR(%)ORR(%)505059590.0150.015中位中位OS(OS(月月)17.917.917171.0381.038CRYSTALCRYSTAL3 3FOLFIRIFOLFIRIFOLFIRI+C225FOLFIRI+C225P P中位中位PFS(PFS(月月)7.67.69.69.60.00010.0001ORR(%)ORR(%)38.538.557.357.30.00010.0001中位中位OS(OS(月月)19.519.523.523.50.00620.0062奥沙利铂无OS获益开普拓有OS获益第30页，此课件共68页哦31西妥昔单抗西妥昔单抗+开普拓开普拓 vs.西妥昔单抗西妥昔单抗+奥沙利铂：全组奥沙利铂：全组(ITT)联合同一个靶向药物，不同化疗联合同一个靶向药物，不同化疗PFS/RR获益不同获益不同NORDIAC VIINORDIAC VII1 1FLOXFLOXFLOX+C225*FLOX+C225*FLOX+C225*FLOX+C225*P P中位中位PFS(PFS(月月)7.97.98.38.37.37.3NSNSORR(%)ORR(%)414149494747NSNSOPUSOPUS2 2FOLFOXFOLFOXFOLFOX+C225FOLFOX+C225P P中位中位PFS(PFS(月月)7.27.27.27.20.6170.617ORR(%)ORR(%)363646460.0640.064CRYSTALCRYSTAL3 3FOLFIRIFOLFIRIFOLFIRI+C225FOLFIRI+C225P P中位中位PFS(PFS(月月)8.08.08.98.90.0480.048ORR(%)ORR(%)38.738.746.946.90.00380.0038*连续；*间歇1.Tveit K,et al.2011 ASCO GI Abstract 365.2.Bokemeyer C,et al.J Clin Oncol 2008;27:663-671.3.Van Custem E,et al.NEJM 2009;360:1408-1417.1.奥沙利铂+西妥昔单抗(全组)2.开普拓+西妥昔单抗(全组)奥沙利铂无获益开普拓有获益第31页，此课件共68页哦32FOLFOX/FOLFIRI联合靶向药物一线治疗联合靶向药物一线治疗mCRC的临床研究结果的临床研究结果(OS)中位中位OSOS(P(P值值)FOLFOX+FOLFOX+西妥昔单抗西妥昔单抗FOLFIRI+FOLFIRI+西妥昔单抗西妥昔单抗FOLFOXFOLFOX+贝伐单抗贝伐单抗FOLFIRIFOLFIRI+贝伐单抗贝伐单抗BICC-CBICC-C第二阶段第二阶段28 vs.23.128 vs.23.1(0.037)(0.037)NO 16966NO 1696621.3 vs.19.921.3 vs.19.9(0.0769)(0.0769)CRYSTALCRYSTAL(野生型野生型)23.5 vs.20.023.5 vs.20.0(0.0094)(0.0094)OPUSOPUS22.8 vs.18.522.8 vs.18.5(0.3854)(0.3854)COINCOIN(野生型野生型)17.9 vs.17.017.9 vs.17.0(1.038)(1.038)第32页，此课件共68页哦33西妥昔单抗西妥昔单抗帕尼单抗帕尼单抗CRYSTALCRYSTAL1 1COINCOIN2 2NORDIC VIINORDIC VII3 3PRIMEPRIME4 4化疗化疗FOLFIRIFOLFIRIXELOX/FOLFOXXELOX/FOLFOXFLOXFLOXFOLFOXFOLFOXn n666666729729566566656656OS,OS,月月 HR HR p p值值23.5 23.5 vs 20.0vs 20.00.796 0.796 0.00930.009317.0 vs 17.917.0 vs 17.91.0381.0380.680.6819.7 vs 20.419.7 vs 20.41.061.060.670.6723.9 vs 19.723.9 vs 19.70.830 0.830 0.070.07PFS,PFS,月月 HRHR p p值值9.99.9 vs 8.4 vs 8.4 0.696 0.696 0.00120.00128.6 vs 8.68.6 vs 8.6 0.959 0.959 0.600.608.3 vs 7.98.3 vs 7.90.890.890.310.319.6 vs 8.09.6 vs 8.00.8000.8000.020.02ORR(%)ORR(%)p p值值5757 vs 40 vs 400.00010.000164 vs 5764 vs 570.0490.04949 vs 4149 vs 410.150.1555 vs 4855 vs 480.070.071.Van Cutsem,et al.ASCO GI 2010;2.Maughan,et al.ASCO 20103.Tveit,et al.ESMO 2010;4.Douillard,et al.JCO 2010EGFR抑制剂联合不同化疗方案抑制剂联合不同化疗方案用于用于KRAS野生型野生型mCRC患者结果不一致患者结果不一致第33页，此课件共68页哦34 C225C225耐药机制的探讨耐药机制的探讨Fan Z,et al.Cancer Res 2007,67:8240l 结直肠癌对结直肠癌对C225C225的耐药，是通的耐药，是通 过对过对EGFREGFR的抑制，启动的抑制，启动 Src Src 激激 酶介导的信号通路，绕过了细酶介导的信号通路，绕过了细 胞生长、存活对胞生长、存活对EGFR EGFR 的依赖。的依赖。第34页，此课件共68页哦35奥沙利铂对奥沙利铂对Src的激活作用的激活作用Kopetz S,et al.Cancer Res 2009第35页，此课件共68页哦36KRAS G13D突变对接受一线化疗突变对接受一线化疗联合或不联合西妥昔单抗的转移性联合或不联合西妥昔单抗的转移性结直肠癌患者的影响：汇总分析结直肠癌患者的影响：汇总分析Tejpar S,et al.ASCO 2011 Abstract 3511.Tejpar S,et al.ASCO 2011 Abstract 3511.第36页，此课件共68页哦37所有所有KRAS突变都一样吗？突变都一样吗？l lCRCCRC患者的患者的患者的患者的KRASKRAS突变发生率：突变发生率：突变发生率：突变发生率：40%40%氨基酸替代氨基酸替代核酸替代核酸替代相对发生率相对发生率 (%)(%)绝对发生率绝对发生率 (%)(%)密码子密码子1212突变突变 天冬氨酸天冬氨酸 (G 12D)(G 12D)G35AG35A32.532.51313 缬氨酸缬氨酸 (G 12V)(G 12V)G35TG35T22.522.59 9 半胱氨酸半胱氨酸 (G 12C)(G 12C)G34TG34T8.88.83 3 丝氨酸丝氨酸(G 12S)(G 12S)G3AG3A7.87.83 3 丙氨酸丙氨酸(G 12A)(G 12A)G35CG35C6.46.43 3 精氨酸精氨酸(G 12R)(G 12R)G34CG34C0.90.90.40.4密码子密码子1313突变突变 天冬氨酸天冬氨酸(G 13D)(G 13D)G38AG38A19.519.58 8 其他突变其他突变1.81.80.70.7第37页，此课件共68页哦38化疗难治性化疗难治性mCRC中中KRAS突变的不同效应突变的不同效应l lKRAS G13DKRAS G13D突变患者的预后更差突变患者的预后更差突变患者的预后更差突变患者的预后更差0.11.010.0西妥昔单抗更好无西妥昔单抗更好KRASKRAS亚组亚组中位时间中位时间 (月月)95%CI)95%CI西妥昔单抗西妥昔单抗 vs.vs.无西妥昔单抗无西妥昔单抗HR 95%CIHR 95%CIOSOS野生型野生型10.1 9.4-11.3 vs.5.0 4.2-5.510.1 9.4-11.3 vs.5.0 4.2-5.50.60 0.44-0.810.60 0.44-0.81G13DG13D突变型突变型7.6 5.7-20.5 vs.3.6 2.2-4.87.6 5.7-20.5 vs.3.6 2.2-4.80.40 0.13-1.280.40 0.13-1.28其他突变型其他突变型5.7 4.96-6.8 vs.4.7 3.6-6.75.7 4.96-6.8 vs.4.7 3.6-6.71.07 0.74-1.601.07 0.74-1.60PFSPFS野生型野生型4.2 3.9-5.4 vs.1.9 1.8-2.04.2 3.9-5.4 vs.1.9 1.8-2.00.42 0.32-0.560.42 0.32-0.56G13DG13D突变型突变型4.0 1.9-6.2 vs.1.7 1.5-1.74.0 1.9-6.2 vs.1.7 1.5-1.70.53 0.16-1.730.53 0.16-1.73其他突变型其他突变型1.9 1.8-2.8 vs.1.8 1.7-1.91.9 1.8-2.8 vs.1.8 1.7-1.90.93 0.71-1.390.93 0.71-1.39第38页，此课件共68页哦39汇总分析：患者基线人口学与疾病特征汇总分析：患者基线人口学与疾病特征KRASKRAS野生型野生型 (n=845)(n=845)KRAS G13DKRAS G13D (n=83)(n=83)其他其他KRASKRAS突变突变 (n=250)(n=250)特征特征 (%)(%)仅化疗仅化疗(n=447)(n=447)化疗化疗+西妥昔西妥昔单抗单抗 (n=398)(n=398)仅化疗仅化疗(n=41)(n=41)化疗化疗+西妥昔西妥昔单抗单抗 (n=42)(n=42)仅化疗仅化疗(n=201)(n=201)化疗化疗+西妥昔西妥昔单抗单抗 (n=249)(n=249)男性男性/女性女性60/4060/4060/4060/4051/4951/4962/3862/3858/4258/4258/4258/42年龄年龄 中位中位 (岁岁)59.059.061.061.063.063.063.063.063.063.061.561.5 范围范围 (岁岁)53-8453-8424-7924-7937-8037-8035-8235-8230-8330-8322-8022-80 6565岁岁/65/65岁岁66/3466/3462/3862/3859/4159/4152/4852/4858/4258/4261/3861/38ECOG PS 0-1ECOG PS 0-1959595958888989897979494仅肝转移仅肝转移212123232222262628282323累及病灶累及病灶 2 2838386867676696985858484第39页，此课件共68页哦40汇总分析：汇总分析：KRAS突变状态与疗效突变状态与疗效(化疗组化疗组)PFSPFS野生组野生组(n=447)(n=447)G13DG13D突变组突变组(n=41)(n=41)G12VG12V突变组突变组(n=53)(n=53)其他突变组其他突变组(n=146)(n=146)中位时间中位时间 (月月)7.67.66.06.08.68.68.18.195%CI95%CI7.4-8.47.4-8.45.4-7.85.4-7.87.2-9.57.2-9.57.2-9.47.2-9.4OSOS野生组野生组(n=447)(n=447)G13DG13D突变组突变组(n=41)(n=41)G12VG12V突变组突变组(n=53)(n=53)其他突变组其他突变组(n=146)(n=146)中位时间中位时间 (月月)19.519.514.714.717.817.817.717.795%CI95%CI17.6-21.117.6-21.112.4-19.412.4-19.415.5-21.715.5-21.715.3-20.515.