细胞信号转导 (6)精选PPT.ppt

关于细胞信号转导(6)第1页，讲稿共102张，创作于星期三提提 纲纲n n第一节第一节 概述概述n n第二节第二节 细胞内受体介导的信号转导细胞内受体介导的信号转导n n第三节第三节 G蛋白耦联受体介导的信号转导蛋白耦联受体介导的信号转导n n第四节第四节 酶连受体介导的信号转导酶连受体介导的信号转导n n第五节第五节 信号的整合与控制信号的整合与控制第2页，讲稿共102张，创作于星期三第一节第一节 概述概述一、细胞通讯一、细胞通讯二、信号转二、信号转导系统及其特性导系统及其特性第3页，讲稿共102张，创作于星期三一、细胞通讯一、细胞通讯n n细胞通讯：细胞通讯：细胞通讯：细胞通讯：一个细胞发出的信息通过一个细胞发出的信息通过一个细胞发出的信息通过一个细胞发出的信息通过介质介质介质介质传递到另一个细传递到另一个细传递到另一个细传递到另一个细胞并与靶细胞相应的受体相互作用，然后通过细胞胞并与靶细胞相应的受体相互作用，然后通过细胞胞并与靶细胞相应的受体相互作用，然后通过细胞胞并与靶细胞相应的受体相互作用，然后通过细胞信信信信号转导号转导号转导号转导产生胞内一系列生理生化变化，最终表现为细胞整体产生胞内一系列生理生化变化，最终表现为细胞整体产生胞内一系列生理生化变化，最终表现为细胞整体产生胞内一系列生理生化变化，最终表现为细胞整体的生物学效应的过程。的生物学效应的过程。的生物学效应的过程。的生物学效应的过程。n n细胞通讯的作用：细胞通讯的作用：细胞通讯的作用：细胞通讯的作用：多细胞生物体的发生和组织的构建，协调多细胞生物体的发生和组织的构建，协调多细胞生物体的发生和组织的构建，协调多细胞生物体的发生和组织的构建，协调细胞的功能，控制细胞的生长、分裂、分化和凋亡。细胞的功能，控制细胞的生长、分裂、分化和凋亡。细胞的功能，控制细胞的生长、分裂、分化和凋亡。细胞的功能，控制细胞的生长、分裂、分化和凋亡。第4页，讲稿共102张，创作于星期三补充内容：补充内容：n n信号转导：信号转导：信号转导：信号转导：将一种信息或者一种胞外信号转化成将一种信息或者一种胞外信号转化成将一种信息或者一种胞外信号转化成将一种信息或者一种胞外信号转化成另外一种信号，强调信号的接收与接收后信号转另外一种信号，强调信号的接收与接收后信号转另外一种信号，强调信号的接收与接收后信号转另外一种信号，强调信号的接收与接收后信号转换的（途径）和结果。换的（途径）和结果。换的（途径）和结果。换的（途径）和结果。n n信号传导：信号传导：信号传导：信号传导：将上面细胞的刺激冲动向下一个细胞，起将上面细胞的刺激冲动向下一个细胞，起将上面细胞的刺激冲动向下一个细胞，起将上面细胞的刺激冲动向下一个细胞，起着一种传递承接的作用，生化性质没改变，强调信号着一种传递承接的作用，生化性质没改变，强调信号着一种传递承接的作用，生化性质没改变，强调信号着一种传递承接的作用，生化性质没改变，强调信号的产生与细胞间传送。的产生与细胞间传送。的产生与细胞间传送。的产生与细胞间传送。第5页，讲稿共102张，创作于星期三n n（一）细胞通讯的方式细胞通讯的方式n n（二）细胞的信号分子与受体（二）细胞的信号分子与受体n n（三）细胞识别与信号通路（三）细胞识别与信号通路第6页，讲稿共102张，创作于星期三（一）细胞通讯的方式细胞通讯的方式（1）通过分泌化学信号进行通讯（2）接触性依赖的通讯（3）动物细胞通过间隙连接以及植物细胞间通过胞间连丝实现代谢偶联或电偶联.第7页，讲稿共102张，创作于星期三间隙连接间隙连接第8页，讲稿共102张，创作于星期三胞间连丝胞间连丝第9页，讲稿共102张，创作于星期三 细胞分泌化学信号的作用方式细胞分泌化学信号的作用方式（见下一页示意图）（见下一页示意图）（1）内分泌内分泌（endocrineendocrine）内分泌腺内分泌腺 激素激素 血液循环血液循环 靶器官（靶细胞）靶器官（靶细胞）（2 2）旁分泌旁分泌（paracrineparacrine）信号细胞信号细胞 局部化学介质局部化学介质 细胞外液细胞外液 临近靶细胞临近靶细胞（3 3）自分泌自分泌（autocrineautocrine）分泌细胞分泌细胞 分泌物分泌物 细胞自身受体细胞自身受体(靶细胞是该细胞自身靶细胞是该细胞自身)（4 4）化学突触化学突触（chemical synapsechemical synapse神经元神经元 神经信号神经信号(神经递质、神经肽神经递质、神经肽)()(突触突触 )靶细胞靶细胞接触性依赖的通讯接触性依赖的通讯 细细胞胞间间直直接接接接触触，信信号号分分子子与与受受体体都都是是细细胞胞的的跨跨膜膜蛋蛋白白。这这种种通通讯讯方方式式在在胚胚胎胎发发育育过过程程中中对对组织内相邻细胞的分化具有重要作用。组织内相邻细胞的分化具有重要作用。（胚胎诱导）（胚胎诱导）down第10页，讲稿共102张，创作于星期三细胞通讯方式细胞通讯方式第11页，讲稿共102张，创作于星期三通过胞外信号介导的细胞通讯步骤通过胞外信号介导的细胞通讯步骤(P220)n n信号分子的信号分子的信号分子的信号分子的产生产生产生产生;n n运送运送运送运送信号分子至靶细胞信号分子至靶细胞信号分子至靶细胞信号分子至靶细胞;n n信号分子与靶细胞受体特异性信号分子与靶细胞受体特异性信号分子与靶细胞受体特异性信号分子与靶细胞受体特异性结合结合结合结合,并被并被并被并被激活激活激活激活;n n活化受体启动胞内一种或多种活化受体启动胞内一种或多种活化受体启动胞内一种或多种活化受体启动胞内一种或多种信号转导信号转导信号转导信号转导途径途径途径途径;n n引发细胞引发细胞引发细胞引发细胞功能功能功能功能、代谢代谢代谢代谢或或或或发育发育发育发育的改变的改变的改变的改变;n n信号的解除并导致细胞信号的解除并导致细胞信号的解除并导致细胞信号的解除并导致细胞反应终止反应终止反应终止反应终止.第12页，讲稿共102张，创作于星期三（二）细胞的信号分子与受体（二）细胞的信号分子与受体1.细胞的信号分子细胞的信号分子2.受体受体3.第二信使与分子开关第二信使与分子开关第13页，讲稿共102张，创作于星期三1.细胞的信号分子细胞的信号分子（1）化学信号根据其溶解性分为）化学信号根据其溶解性分为:亲脂性信号分子亲脂性信号分子分子小、疏水性强、可透膜与胞内受体结合。如甾类激素和甲状腺分子小、疏水性强、可透膜与胞内受体结合。如甾类激素和甲状腺素素.亲水性信号分子亲水性信号分子分子较大、亲水性强、不能透膜、只能与胞外受体结合。分子较大、亲水性强、不能透膜、只能与胞外受体结合。气体性信号分子气体性信号分子(NO)(NO)可以透膜直接激活效应酶。可以透膜直接激活效应酶。第14页，讲稿共102张，创作于星期三（2）根据作用方式分为）根据作用方式分为 内分泌信号、旁分泌信号、自分泌信号、突触信号、接内分泌信号、旁分泌信号、自分泌信号、突触信号、接触依赖性信号触依赖性信号简答题：简答题：亲脂性信号分子与亲水性信号分子作用方亲脂性信号分子与亲水性信号分子作用方式有何不同？式有何不同？第15页，讲稿共102张，创作于星期三2.受体受体（1）什么是受体？）什么是受体？受体是能特异识别并选择性结合某种信号分子（配体）的大分受体是能特异识别并选择性结合某种信号分子（配体）的大分子。子。与配体结合后，通过信号转导产生胞内信号，继而引发一系列与配体结合后，通过信号转导产生胞内信号，继而引发一系列生化反应，最终导致某一生物学效应。生化反应，最终导致某一生物学效应。（2）受体的特征受体的特征:多为多为糖糖蛋白蛋白 ，少数是糖脂，少数是糖脂,包括与包括与配体结合的区域配体结合的区域以及以及产生效应的区域产生效应的区域。具有。具有结合结合特异性和特异性和效应效应特异性。特异性。（3）根据在靶细胞上的存在位置分为）根据在靶细胞上的存在位置分为 胞内受体和胞外受体胞内受体和胞外受体 第16页，讲稿共102张，创作于星期三胞内受体和胞外受体胞内受体和胞外受体细胞内受体细胞内受体:为胞外为胞外亲脂亲脂性信号分子所激活性信号分子所激活如如:甾类激素甾类激素、甲状腺素甲状腺素、维生素维生素D D和视黄酸和视黄酸 信号分子可直接穿越质膜脂双层进入靶细胞内部，与细胞内受体结合，激活受体，信号分子可直接穿越质膜脂双层进入靶细胞内部，与细胞内受体结合，激活受体，信号分子可直接穿越质膜脂双层进入靶细胞内部，与细胞内受体结合，激活受体，信号分子可直接穿越质膜脂双层进入靶细胞内部，与细胞内受体结合，激活受体，受体同专一受体同专一受体同专一受体同专一DNADNA序列结合，调控基因表达。序列结合，调控基因表达。序列结合，调控基因表达。序列结合，调控基因表达。细胞表面受体细胞表面受体:为胞外为胞外亲水亲水性信号分子所激活性信号分子所激活 细胞表面受体分属三大家族细胞表面受体分属三大家族：（：（填空形式）填空形式）离子通道耦联的受体（离子通道耦联的受体（ion-channel-linked receptorion-channel-linked receptor）G-G-蛋白耦联的受体（蛋白耦联的受体（G-protein-linked receptorG-protein-linked receptor）酶耦连的受体（酶耦连的受体（enzyme-linked receptorenzyme-linked receptor）第17页，讲稿共102张，创作于星期三亲水性信号亲水性信号亲脂性信号亲脂性信号胞胞外外受受体体胞胞内内受受体体胞外受体和胞内受体胞外受体和胞内受体第18页，讲稿共102张，创作于星期三受体结合配体后被激活后受体结合配体后被激活后,引发两种主要的细胞引发两种主要的细胞反应反应:n n一是细胞内预存蛋白活性或功能的改变一是细胞内预存蛋白活性或功能的改变,进进而影响细胞功能和代谢而影响细胞功能和代谢;n n二是影响细胞内特殊蛋白的表达量二是影响细胞内特殊蛋白的表达量,最常见的最常见的方式是通过转录因子的修饰激活或抑制基方式是通过转录因子的修饰激活或抑制基因的表达因的表达.第19页，讲稿共102张，创作于星期三对受体的几点说明对受体的几点说明:n n不同细胞对同一种化学信号分子可能具有不同不同细胞对同一种化学信号分子可能具有不同的受体故不同的靶细胞以不同的方式应答于相的受体故不同的靶细胞以不同的方式应答于相同的化学信号。如同的化学信号。如乙酰胆碱乙酰胆碱乙酰胆碱乙酰胆碱作用于骨骼肌细胞作用于骨骼肌细胞引起收缩引起收缩,作用于心肌细胞降低收缩频率作用于心肌细胞降低收缩频率,作用作用于唾腺细胞则引起分泌。于唾腺细胞则引起分泌。n n 同一细胞上不同的受体应答于不同的胞外信号产生同一细胞上不同的受体应答于不同的胞外信号产生同一细胞上不同的受体应答于不同的胞外信号产生同一细胞上不同的受体应答于不同的胞外信号产生相同的效应。如肝细胞肾上腺素或胰高血糖素受体相同的效应。如肝细胞肾上腺素或胰高血糖素受体相同的效应。如肝细胞肾上腺素或胰高血糖素受体相同的效应。如肝细胞肾上腺素或胰高血糖素受体在结合各自配体被激活后在结合各自配体被激活后在结合各自配体被激活后在结合各自配体被激活后,都能都能都能都能促进糖原降解而升促进糖原降解而升高血糖。高血糖。第20页，讲稿共102张，创作于星期三3.第二信使与分子开关第二信使与分子开关（1）细胞外信号（化学信号和物理信号）及某些环境刺激信号就是细胞信号转导过程中的初级信号，即第一信使（first messenger）。由胞外刺激信号激活或抑制的、具有生理调节活性的细胞内因子称细胞信号传导过程中的次级信号或第二信使(second messenger)。（2）主要的第二信使:cAMP,cGMP,IP3,DG（Ca 2+被视为第三信使）第21页，讲稿共102张，创作于星期三（3）分子开关(P224)在细胞信号转导过程中，存在在细胞信号转导过程中，存在正负正负两种相辅相成的反馈调节两种相辅相成的反馈调节机制，对信号转导的每一步反应既有机制，对信号转导的每一步反应既有激活激活作用，又有相应的作用，又有相应的失失活活效应，而且两者对系统的功能同等重要。我们称这两种效应，而且两者对系统的功能同等重要。我们称这两种正反同时存在的信号转导调节机制为正反同时存在的信号转导调节机制为分子开关分子开关。作为分子开关的蛋白质可分为两类作为分子开关的蛋白质可分为两类:活性由蛋白激酶和蛋白磷酸酶控制；活性由蛋白激酶和蛋白磷酸酶控制；活性由活性由GTP或或GDP结合控制。结合控制。参见下页图参见下页图第22页，讲稿共102张，创作于星期三两种类型的分子开关两种类型的分子开关第23页，讲稿共102张，创作于星期三第二节第二节 细胞内受体介导的信号转导细胞内受体介导的信号转导激素结合位点激素结合位点抑制蛋白复合物抑制蛋白复合物转录激活结构域转录激活结构域基因结合位点基因结合位点胞内受体未与激素结胞内受体未与激素结合，抑制蛋白复合物合，抑制蛋白复合物阻碍受体与基因结合阻碍受体与基因结合胞内受体与激素胞内受体与激素结合，抑制蛋白结合，抑制蛋白复合物被解离复合物被解离抑制蛋白复合物被抑制蛋白复合物被解离后，受体与基解离后，受体与基因结合，基因转录因结合，基因转录被激活被激活细胞内受体细胞内受体DNA一、细胞内核受体及其对基因表达的调节一、细胞内核受体及其对基因表达的调节第24页，讲稿共102张，创作于星期三初级初级反应阶段：直接直接活化少数特殊基因转录；发生迅速次级次级反应阶段：初级反应的基因产物反应阶段：初级反应的基因产物继续继续活化其他基活化其他基因产生延迟的次级反应。因产生延迟的次级反应。n n甾类激素的反应通常是甾类激素的反应通常是长期长期的生物学反应。甾类激素诱导的基因活化分为两个阶段：甾类激素诱导的基因活化分为两个阶段：第25页，讲稿共102张，创作于星期三二、二、NO作为气体信号分子进入靶细胞直作为气体信号分子进入靶细胞直接与酶结合接与酶结合(1)NO 为脂溶性自由基性质的可以迅速跨膜结合为脂溶性自由基性质的可以迅速跨膜结合靶细胞的气体分子。靶细胞的气体分子。(2)NO的合成：的合成：L-Arg+NADPH-NO+L-瓜氨酸瓜氨酸NO合酶合酶 (NOS)心绞痛的治疗机理心绞痛的治疗机理第26页，讲稿共102张，创作于星期三NO在导致血管平滑肌舒张中的作用在导致血管平滑肌舒张中的作用第27页，讲稿共102张，创作于星期三n n(3)(3)内源性内源性NONO由由NOSNOS催化合成后，扩散到邻近细催化合成后，扩散到邻近细胞，与鸟苷酸环化酶活性中心的胞，与鸟苷酸环化酶活性中心的Fe2+Fe2+结合，改结合，改变酶的构象，导致酶活性的增加和变酶的构象，导致酶活性的增加和cGMPcGMP合成合成增强。增强。cGMPcGMP作为第二信使介导蛋白质的磷酸作为第二信使介导蛋白质的磷酸化，引起生理生化反应。化，引起生理生化反应。第28页，讲稿共102张，创作于星期三n n(4)(4)血管内表皮细胞释放血管内表皮细胞释放NONO，应答神经终末的，应答神经终末的刺激，扩散进入靶细胞与靶蛋白结合，快速刺激，扩散进入靶细胞与靶蛋白结合，快速导致血管平滑肌扩张，引起血管扩张，血流导致血管平滑肌扩张，引起血管扩张，血流通畅。通畅。第29页，讲稿共102张，创作于星期三第三节第三节 G蛋白耦联受体介导的 信号转导n n一一、G蛋白蛋白蛋白蛋白耦耦耦耦联受体的结构与激活联受体的结构与激活n n二二、G G蛋白蛋白耦耦耦耦联受体所介导的细胞信号通路联受体所介导的细胞信号通路第30页，讲稿共102张，创作于星期三一、G蛋白耦联受体的结构与激活1.1.1.1.G-蛋白蛋白蛋白蛋白n n（1 1）也叫）也叫GTPGTPGTPGTP结合调节蛋白结合调节蛋白结合调节蛋白结合调节蛋白(GTP binding regulatory(GTP binding regulatory protein)protein)，此类蛋白由于其生理活性有赖于三磷酸鸟苷此类蛋白由于其生理活性有赖于三磷酸鸟苷此类蛋白由于其生理活性有赖于三磷酸鸟苷此类蛋白由于其生理活性有赖于三磷酸鸟苷(GTP)(GTP)(GTP)(GTP)的的的的结合以及具有结合以及具有结合以及具有结合以及具有GTPGTPGTPGTP水解酶的活性而得名。水解酶的活性而得名。水解酶的活性而得名。水解酶的活性而得名。G G G G蛋白将信号转换偶联蛋白将信号转换偶联蛋白将信号转换偶联蛋白将信号转换偶联起来，故又称起来，故又称起来，故又称起来，故又称耦耦耦耦联蛋白或信号转换蛋白联蛋白或信号转换蛋白联蛋白或信号转换蛋白联蛋白或信号转换蛋白。n n（2 2 2 2）细胞内的）细胞内的）细胞内的）细胞内的G G G G蛋白一般分为两大类：一类是由三种蛋白一般分为两大类：一类是由三种亚基亚基(、)构成的异源三聚体构成的异源三聚体G G蛋白蛋白“大大大大G G G G蛋白蛋白”，另一类是只含有一个亚基的单体，另一类是只含有一个亚基的单体，另一类是只含有一个亚基的单体，另一类是只含有一个亚基的单体“小小小小G G蛋白蛋白蛋白蛋白”。第31页，讲稿共102张，创作于星期三说明2.G-蛋白蛋白耦联的受体联的受体n n（1 1）G-G-蛋白蛋白耦耦联的受体是跨膜七次的单条多肽联的受体是跨膜七次的单条多肽链，链，N N N N端在胞外，端在胞外，C C C C端在胞内。端在胞内。端在胞内。端在胞内。n n（2）G-G-蛋白蛋白蛋白蛋白耦耦耦耦联的受体介导多种胞外分子的细胞联的受体介导多种胞外分子的细胞联的受体介导多种胞外分子的细胞联的受体介导多种胞外分子的细胞应答，如神经递质、激素、氨基酸、脂肪酸、光量应答，如神经递质、激素、氨基酸、脂肪酸、光量应答，如神经递质、激素、氨基酸、脂肪酸、光量应答，如神经递质、激素、氨基酸、脂肪酸、光量子等。子等。子等。子等。第32页，讲稿共102张，创作于星期三G-蛋白结合位点蛋白结合位点配体结合位点配体结合位点细胞质溶质细胞质溶质细胞质溶质细胞质溶质细胞外细胞外细胞外细胞外G-蛋白蛋白耦联耦联受体的结构图解受体的结构图解G-蛋白耦联受体的结构图解蛋白耦联受体的结构图解上一页第33页，讲稿共102张，创作于星期三二二、G-G-蛋白耦联的受体所介导的细蛋白耦联的受体所介导的细胞信号转导途径（信号通路）胞信号转导途径（信号通路）n n 1.环腺苷酸环腺苷酸(cAMP)信号系统信号系统n 2.磷脂酰肌醇双信使信号系统磷脂酰肌醇双信使信号系统 第34页，讲稿共102张，创作于星期三GTPGTP激活的激活的激活的激活的腺苷酸腺苷酸腺苷酸腺苷酸环化酶环化酶环化酶环化酶GG蛋白蛋白蛋白蛋白关联受体关联受体关联受体关联受体信号分子信号分子信号分子信号分子激活的激活的激活的激活的GG蛋蛋蛋蛋白白白白 亚基亚基亚基亚基亚基亚基亚基亚基胞外区胞外区胞外区胞外区细胞质溶质细胞质溶质细胞质溶质细胞质溶质A AA激酶：激酶：激酶：激酶：激酶：激酶：cAMPcAMPcAMP依赖性蛋白质激酶依赖性蛋白质激酶依赖性蛋白质激酶依赖性蛋白质激酶依赖性蛋白质激酶依赖性蛋白质激酶(cAMP-dependent protein kinase,cAPK)cAMP-dependent protein kinase,cAPK)cAMP-dependent protein kinase,cAPK)糖原糖原糖原糖原葡萄糖葡萄糖葡萄糖葡萄糖1-1-磷酸磷酸磷酸磷酸糖酵解糖酵解糖酵解糖酵解糖酵解糖酵解无活性无活性无活性无活性磷磷磷磷酸化酶激酶酸化酶激酶酸化酶激酶酸化酶激酶激活的激活的激活的激活的磷磷磷磷酸化酶激酶酸化酶激酶酸化酶激酶酸化酶激酶ATPATPADPADP cAMPcAMPATPATP骨骨骨骨骼骼骼骼肌肌肌肌细细细细胞胞胞胞中中中中c cA AMMP P刺刺刺刺激激激激糖糖糖糖原原原原降降降降解解解解过过过过程程程程图图图图解解解解ATPATPADPADP无活性无活性无活性无活性糖糖糖糖原磷酸化酶原磷酸化酶原磷酸化酶原磷酸化酶磷酸化激磷酸化激磷酸化激磷酸化激活的活的活的活的糖原糖原糖原糖原磷酸化酶磷酸化酶磷酸化酶磷酸化酶无活性的无活性的无活性的无活性的A A激酶激酶激酶激酶激活的激活的激活的激活的A A激酶激酶激酶激酶葡萄糖葡萄糖葡萄糖葡萄糖第35页，讲稿共102张，创作于星期三1.环腺苷酸信号系统环腺苷酸信号系统（cAMP信号通路信号通路）ATP cAMP 降解降解cAMP是第二信使。是第二信使。ACAC是相对分子量为是相对分子量为150KD150KD的糖蛋白，跨膜的糖蛋白，跨膜1212次。在次。在MgMg2+2+或或MnMn2+2+的存在下，腺苷酸环化酶的存在下，腺苷酸环化酶催化催化ATPATP生成生成cAMPcAMP。腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶(AC)磷酸二脂酶磷酸二脂酶第36页，讲稿共102张，创作于星期三AC的结构模型的结构模型第37页，讲稿共102张，创作于星期三 cAMP的降解第38页，讲稿共102张，创作于星期三cAMP信号通路的组成（信号通路的组成（5种成分）种成分）激活型激素受体（激活型激素受体（Rs）抑制型激素受体（抑制型激素受体（Ri）激活型调节蛋白（激活型调节蛋白（激活型调节蛋白（激活型调节蛋白（Gs）抑制型调节蛋白（抑制型调节蛋白（抑制型调节蛋白（抑制型调节蛋白（GiGi）腺苷酸环化酶（腺苷酸环化酶（腺苷酸环化酶（腺苷酸环化酶（ACAC）第39页，讲稿共102张，创作于星期三cAMP信号通路的组成图解信号通路的组成图解(以脂肪细胞以脂肪细胞为例为例)第40页，讲稿共102张，创作于星期三cAMP信号通路的组成信号通路的组成说明说明(1)Rs和和Ri Rs是与是与Gs相互作用的激活型激素受体相互作用的激活型激素受体(如肾上腺素如肾上腺素受体受体)Ri 是与是与Gi相互作用的抑制型激素受体相互作用的抑制型激素受体;(如肾上腺素如肾上腺素受体受体)第41页，讲稿共102张，创作于星期三（2）Gs的调节作用的调节作用A:配体与受体Rs结合 受体活化 受体与Gs结合结合 Gs被激活被激活 Gs与与AC结合结合 AC被激活被激活 B:B:AC催化催化ATP生成生成cAMP Gs与与AC分离分离 AC 、Gs失活失活Gi的调节作用的调节作用途径一：配体与受体Ri结合 受体活化 受体与Gi结合结合 Gi被被激活激活 Gi与与AC结合结合 AC被抑制被抑制途径二：Gi的的亚基复合物与Gs的的 亚基结合亚基结合 阻断阻断Gs的的 亚基与亚基与AC的结合的结合 AC被抑制被抑制第42页，讲稿共102张，创作于星期三例子例子：细菌毒素（霍乱毒素）的：细菌毒素（霍乱毒素）的G蛋白修饰作用蛋白修饰作用霍乱毒素具有霍乱毒素具有ADP-核糖转移酶活性核糖转移酶活性,进入细胞催化进入细胞催化胞内的胞内的NAD+的的ADP-核糖基共价结合到核糖基共价结合到Gs的的 亚基上亚基上,致使致使Gs的的 亚基丧失了亚基丧失了GTP酶的活性酶的活性,与与Gs的的 亚基结亚基结合的合的GTP不能水解成不能水解成GDP,结果结果GTP永久结合在永久结合在Gs的的 亚基上亚基上,使使Gs的的 亚基处于持续活化状态亚基处于持续活化状态,因而腺苷因而腺苷酸环化酶不可逆地永久活化。酸环化酶不可逆地永久活化。第43页，讲稿共102张，创作于星期三霍乱病患者的症状是严重腹泻霍乱病患者的症状是严重腹泻,其主因是其主因是腺苷酸环化酶被腺苷酸环化酶被”锁定锁定”在活化状态在活化状态,致致使小肠上皮细胞中使小肠上皮细胞中CAMP增加增加100倍以上倍以上,导致膜蛋白让大量钠离子和水持续外流导致膜蛋白让大量钠离子和水持续外流,产生严重腹泻而脱水产生严重腹泻而脱水.第44页，讲稿共102张，创作于星期三(3)cAMP信号通路的主要效应(P234)A.激活靶酶；激活靶酶；B.开启基因表达开启基因表达。效应的实现通过效应的实现通过蛋白激酶蛋白激酶A（PKA）完成。完成。PKAPKA由两个催化亚基和两个调节亚基组成，在没有由两个催化亚基和两个调节亚基组成，在没有cAMPcAMP时，时，PKAPKA以以钝化钝化复合体形式存在。复合体形式存在。第45页，讲稿共102张，创作于星期三蛋白激酶蛋白激酶A第46页，讲稿共102张，创作于星期三（4）cAMPcAMP信号通路的反应链信号通路的反应链该信号途径涉及的该信号途径涉及的反应链反应链可表示为：可表示为：激素激素G G蛋白偶联受体蛋白偶联受体G G蛋白蛋白腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶cAMPcAMP依赖依赖cAMPcAMP的蛋白激酶的蛋白激酶AA基因调控蛋白基因调控蛋白基因转录基因转录next第47页，讲稿共102张，创作于星期三2.2.磷脂酰肌醇（磷脂酰肌醇（PIPI）双信使信号通路）双信使信号通路（1）PI通路所涉及的反应链通路所涉及的反应链胞外信号分子胞外信号分子细胞表面细胞表面G蛋白耦联型受体蛋白耦联型受体G蛋白蛋白磷脂酶磷脂酶C（PLC)IP3PIP2DAG打开钙库打开钙库活化活化CAM激活靶酶激活靶酶激活激活PKC激活激活NaH转运体转运体胞内胞内pH上升上升底物蛋白底物蛋白磷酸化磷酸化基因转基因转录录第49页，讲稿共102张，创作于星期三IP3和和DAG的作用的作用第50页，讲稿共102张，创作于星期三（2）PI信号通路的最大特点通过胞外信号刺激，产生通过胞外信号刺激，产生两种第二信使两种第二信使，分别引起分别引起IP3Ca2+和和DAGPKC两条信号传两条信号传递途径递途径-“双信号系统双信号系统”。第51页，讲稿共102张，创作于星期三（3）IP3Ca2+调控途径调控途径IPIP3 3与内质网上的与内质网上的IPIP3 3配体门钙通道配体门钙通道结合，开启钙通结合，开启钙通道，使胞内道，使胞内CaCa2+2+浓度浓度升高升高。激活各类依赖钙离子的蛋。激活各类依赖钙离子的蛋白。白。IPIP3 3信号的信号的终止终止是通过去磷酸化形成是通过去磷酸化形成IPIP2 2，或被磷酸或被磷酸化形成化形成IPIP4 4。第52页，讲稿共102张，创作于星期三（4）DAGPKC调控途径调控途径(P241)DAGPKCMAPK基因调基因调控蛋白控蛋白磷酸化磷酸化抑制蛋白抑制蛋白磷酸化磷酸化基因调控蛋基因调控蛋白活化并入白活化并入核内核内激活特殊基激活特殊基因转录因转录DAGDAG通过两种途径终止其信使作用：一是被通过两种途径终止其信使作用：一是被DAG-DAG-激酶激酶磷酸化成磷酸化成为为磷脂酸磷脂酸，进入磷脂酰肌醇循环；二是被，进入磷脂酰肌醇循环；二是被DAGDAG酯酶酯酶水解成水解成单酯酰甘油单酯酰甘油。第53页，讲稿共102张，创作于星期三活化的活化的PKC激活基因转录的两条细胞内途径激活基因转录的两条细胞内途径第54页，讲稿共102张，创作于星期三胞内胞内Ca2+信号通过其受体信号通过其受体 钙调蛋白钙调蛋白(P240)转导信号。转导信号。植物中的钙调蛋白主要有两种：植物中的钙调蛋白主要有两种：钙调素钙调素(CaM)与与钙依赖型钙依赖型蛋白激酶蛋白激酶(CDPK)。钙调素钙调素(calmodulin,CaM)是最重要的多功能是最重要的多功能Ca2+信号受体。信号受体。有四个有四个Ca2+结合位点。当外界信号刺激引起胞内结合位点。当外界信号刺激引起胞内Ca2+浓度浓度上升到一定阈值后上升到一定阈值后,Ca2+与与CaM结合，引起结合，引起CaM构象改变。构象改变。而活化的而活化的CaM又与又与靶酶靶酶结合，使其活化而引起生理反应。结合，使其活化而引起生理反应。第55页，讲稿共102张，创作于星期三(三三)G蛋白耦联受体介导离子通道的调控蛋白耦联受体介导离子通道的调控n n1.1.离子通道耦联受体及其信号转导离子通道耦联受体及其信号转导离子通道耦联受体及其信号转导离子通道耦联受体及其信号转导n n受体的受体的受体的受体的特点：特点：特点：特点：受体受体受体受体/离子通道复合体，四次离子通道复合体，四次离子通道复合体，四次离子通道复合体，四次/六次跨膜蛋白六次跨膜蛋白六次跨膜蛋白六次跨膜蛋白跨膜信号转导无需中间步骤跨膜信号转导无需中间步骤跨膜信号转导无需中间步骤跨膜信号转导无需中间步骤主主主主要要要要存存存存在在在在于于于于神神神神经经经经细细细细胞胞胞胞或或或或其其其其他他他他可可可可兴兴兴兴奋奋奋奋细细细细胞胞胞胞间间间间的的的的突突突突触触触触信信信信号号号号传传传传递递递递有选择性：配体的特异性选择和运输离子的选择有选择性：配体的特异性选择和运输离子的选择有选择性：配体的特异性选择和运输离子的选择有选择性：配体的特异性选择和运输离子的选择n n信号途径信号途径信号途径信号途径第56页，讲稿共102张，创作于星期三通过递质门离子通道实现化学信号转换为电信号第57页，讲稿共102张，创作于星期三2.G蛋白耦联受体介导的离子通道及其蛋白耦联受体介导的离子通道及其调控调控n n(1)(1)化学感受器中的化学感受器中的化学感受器中的化学感受器中的G G蛋白蛋白n n气味分子与化学感受器中的气味分子与化学感受器中的G G蛋白耦联型受体结合，蛋白耦联型受体结合，蛋白耦联型受体结合，蛋白耦联型受体结合，可激活腺苷酸环化酶，产生可激活腺苷酸环化酶，产生可激活腺苷酸环化酶，产生可激活腺苷酸环化酶，产生cAMPcAMP，开启，开启cAMPcAMP门控门控门控门控阳离子通道（阳离子通道（阳离子通道（阳离子通道（cAMP-gated cation channel），），），），引起钠离子内流，膜去极化，产生神经冲动，最终形成引起钠离子内流，膜去极化，产生神经冲动，最终形成引起钠离子内流，膜去极化，产生神经冲动，最终形成引起钠离子内流，膜去极化，产生神经冲动，最终形成嗅觉或味觉。嗅觉或味觉。嗅觉或味觉。嗅觉或味觉。第58页，讲稿共102张，创作于星期三(2)M型乙酰胆碱受体在心肌细胞上工型乙酰胆碱受体在心肌细胞上工作模型作模型第59页，讲稿共102张，创作于星期三(3)视觉感受器中的视觉感受器中的G蛋白蛋白第60页，讲稿共102张，创作于星期三n n黑暗条件下视杆细胞黑暗条件下视杆细胞(或视锥细胞或视锥细胞)中中cGMP浓度较高，浓度较高，cGMP门控钠离子通道门控钠离子通道开放，钠离子内流，引起膜去极化，突开放，钠离子内流，引起膜去极化，突触持续向次级神经元释放递质。触持续向次级神经元释放递质。第61页，讲稿共102张，创作于星期三n n视紫红质（视紫红质（rhodopsin,Rh）为）为7次跨膜蛋白，次跨膜蛋白，含一个含一个11顺顺-视黄醛。是视觉感受器中的视黄醛。是视觉感受器中的G蛋蛋白偶联型受体，光照使白偶联型受体，光照使Rh视黄醛的构象变为反视黄醛的构象变为反式，式，Rh分解为视黄醛和视蛋白（分解为视黄醛和视蛋白（opsin），构），构象改变的视蛋白激活象改变的视蛋白激活G蛋白（蛋白（transducin,Gt），），G蛋白激活蛋白激活cGMP磷酸二酯酶，将细胞中的磷酸二酯酶，将细胞中的cGMP水解。从而关闭钠通道，引起细胞水解。从而关闭钠通道，引起细胞超极超极化化，产生视觉。可见胞内，产生视觉。可见胞内cGMP水平下降的负水平下降的负效应信号起传递光刺激的作用。效应信号起传递光刺激的作用。第62页，讲稿共102张，创作于星期三第63页，讲稿共102张，创作于星期三视觉感受器的换能反映可表述为：视觉感受器的换能反映可表述为：n n光信号光信号Rh激活激活Gt活化活化cGMP磷酸二磷酸二酯酶激活酯酶激活胞内胞内cGMP减少减少Na+通道关通道关闭闭离子浓度下降离子浓度下降膜超极化膜超极化神经递质释神经递质释放减少放减少视觉反应。视觉反应。第64页，讲稿共102张，创作于星期三第四节第四节 酶连受体介导的信号转导酶连受体介导的信号转导n n一、受体酪氨酸激酶及一、受体酪氨酸激酶及RTK-Ras蛋白信蛋白信 号通路号通路n n二、细胞表面其它与酶偶联的受体二、细胞表面其它与酶偶联的受体n n三三、细胞表面整联蛋白介导的信号转导、细胞表面整联蛋白介导的信号转导第65页，讲稿共102张，创作于星期三 细胞表面其它与酶偶联的受体细胞表面其它与酶偶联的受体受受体丝氨酸体丝氨酸体丝氨酸体丝氨酸/苏氨酸激酶苏氨酸激酶苏氨酸激酶苏氨酸激酶受体酪氨酸磷酸酯酶受体酪氨酸磷酸酯酶受体酪氨酸磷酸酯酶受体酪氨酸磷酸酯酶 受体鸟苷酸环化酶（受体鸟苷酸环化酶（受体鸟苷酸环化酶（受体鸟苷酸环化酶（ANPs-signalsANPs-signalsANPs-signalsANPs-signals）酪氨酸蛋白激酶联系的受体酪氨酸蛋白激酶联系的受体酪氨酸蛋白激酶联系的受体酪氨酸蛋白激酶联系的受体 两大家族：两大家族：两大家族：两大家族：一是与一是与一是与一是与SrcSrcSrcSrc蛋白家族相联系的受体；蛋白家族相联系的受体；蛋白家族相联系的受体；蛋白家族相联系的受体；二是与二是与二是与二是与JanusJanusJanusJanus激酶家族联系的受体。激酶家族联系的受体。激酶家族联系的受体。激酶家族联系的受体。信信信信 号号号号 转转转转 导导导导 子子子子 和和和和 转转转转 录录录录 激激激激 活活活活 子子子子（signal signal signal signal transducer transducer transducer transducer and and and and actvator actvator actvator actvator of of of of transcriptiontranscriptiontranscriptiontranscription，STATSTATSTATSTAT）与）与）与）与JAK-STATJAK-STATJAK-STATJAK-STAT途径途径途径途径。上一页第66页，讲稿共102张，创作于星期三TGF-受体与活化受体与活化返回第67页，讲稿共102张，创作于星期三ANPs-signalsANPs-signalsn nANPs(配体配体)受体受体 cGMP PKG n n 肾细胞排水、排钠肾细胞排水、排钠 导致血管平滑肌导致血管平滑肌细胞松弛细胞松弛,血压下降血压下降.返回第68页，讲稿共102张，创作于星期三Jak-STAT信号通路信号通路下一页第69页，讲稿共102张，创作于星期三三、由细胞表面整联蛋白介导的信号转导三、由细胞表面整联蛋白介导的信号转导整联蛋白与粘着斑整联蛋白与粘着斑整联蛋白与粘着斑整联蛋白与粘着斑粘着斑的功能：粘着斑的功能：粘着斑的功能：粘着斑的功能：一是机械结构功能；一是机械结构功能；一是机械结构功能；一是机械结构功能；二是信号传递功能二是信号传递功能二是信号传递功能二是信号传递功能 通过粘着斑由整联蛋白介导的信号传递通路：通过粘着斑由整联蛋白介导的信号传递通路：通过粘着斑由整联蛋白介导的信号传递通路：通过粘着斑由整联蛋白介导的信号传递通路：由细胞表面到细胞核的信号通路由细胞表面到细胞核的信号通路由细胞表面到细胞核的信号通路由细胞表面到细胞核的信号通路由细胞表面到细胞质核糖体的信号通路由细胞表面到细胞质核糖体的信号通路由细胞表面到细胞质核糖体的信号通路由细胞表面到细胞质核糖体的信号通路第70页，讲稿共102张，创作于星期三第71页，讲稿共102张，创作于星期三（1）由细胞表面到细胞核的信号通路胞外配体细胞表面整联蛋白整联蛋白簇集，粘着斑处Tyr激酶Src活化粘着斑激酶JAK的Tyr磷酸化结合具有SH2的接头蛋白Grb2和Sos Grb2-Sos复合物Ras活化MAPK级联反应激活涉及细胞生长与增殖相关的基因转录上一页上一页第72页，讲稿共102张，创作于星期三由细胞表面到细胞质核糖体的信号通路FAK（黏着斑激酶）的（黏着斑激酶）的Tyr磷酸化磷酸化与与PI（3）K的的SH2结构域结合结构域结合 PI（3）K被活化被活化 PI-3，4-二磷酸和二磷酸和PI-3，4，5-三磷酸三磷酸 P70s6k活化活化磷酸化核糖体小亚基的磷酸化核糖体小亚基的