中国心房颤动患者卒中防治指导规范1.ppt

中国心房颤动患者卒中防治指中国心房颤动患者卒中防治指导规范导规范20151l前言前言l房颤与卒中的流行病学房颤与卒中的流行病学l房颤患者卒中风险评估与抗凝策略房颤患者卒中风险评估与抗凝策略 l华法林抗凝治疗华法林抗凝治疗 l新型口服抗凝药新型口服抗凝药l抗血小板治疗抗血小板治疗 l特殊人群的抗凝治疗特殊人群的抗凝治疗l左心耳封堵在房颤卒中预防的应用左心耳封堵在房颤卒中预防的应用 l房颤卒中预防的总体治疗建议房颤卒中预防的总体治疗建议l房颤相关卒中与非房颤相关的卒中相比：症状更严重，常为致死性卒房颤相关卒中与非房颤相关的卒中相比：症状更严重，常为致死性卒中；更容易复发，死亡率中；更容易复发，死亡率2倍于非房颤相关的卒中，医疗费用倍于非房颤相关的卒中，医疗费用1.5倍于倍于非房颤相关卒中。非房颤相关卒中。l血栓栓塞事件风险髙的房颤患者进行规范化抗凝治疗可以显著改善患血栓栓塞事件风险髙的房颤患者进行规范化抗凝治疗可以显著改善患者预后，但我国大多数房颤患者并未应用抗凝治疗。即使应用华法林者预后，但我国大多数房颤患者并未应用抗凝治疗。即使应用华法林的患者中，多数未系统监测国际标准化比值（的患者中，多数未系统监测国际标准化比值（INR），或），或INR保持在保持在无效的低水平（无效的低水平（2.0）。）。l严格遵照相关指南、正确掌握适应证、动态评估栓塞及出血风险、严严格遵照相关指南、正确掌握适应证、动态评估栓塞及出血风险、严密监测凝血功能，房颤患者抗凝治疗的获益远超过其风险。密监测凝血功能，房颤患者抗凝治疗的获益远超过其风险。房颤与卒中的流行病学房颤与卒中的流行病学l前言前言l房颤与卒中的流行病学房颤与卒中的流行病学l房颤患者卒中风险评估与抗凝策略房颤患者卒中风险评估与抗凝策略 l华法林抗凝治疗华法林抗凝治疗 l新型口服抗凝药新型口服抗凝药l抗血小板治疗抗血小板治疗 l特殊人群的抗凝治疗特殊人群的抗凝治疗l左心耳封堵在房颤卒中预防的应用左心耳封堵在房颤卒中预防的应用 l房颤卒中预防的总体治疗建议房颤卒中预防的总体治疗建议房房颤颤患患者者卒卒中中风风险险评评估估与与抗抗凝凝策策略略非非瓣瓣膜膜病病房房颤颤卒卒中中的的风风险险评评估估与与抗抗凝凝策策略略 l若无禁忌证，所有若无禁忌证，所有CHADS2评分评分2分，具有中分，具有中-高度卒中风险患者，应进行长期口服抗凝高度卒中风险患者，应进行长期口服抗凝药治疗。药治疗。l若房颤患者若房颤患者CHADS2评分为评分为1分，优先考虑抗凝治疗，也可应用阿司匹林（每次分，优先考虑抗凝治疗，也可应用阿司匹林（每次100mg-300mg，每日一次）治疗。，每日一次）治疗。lCHADS2评分为评分为0分时一般无需抗栓治疗分时一般无需抗栓治疗。房房颤颤患患者者卒卒中中风风险险评评估估与与抗抗凝凝策策略略l如果评分如果评分2分，建议抗凝治疗分，建议抗凝治疗l评分为评分为1分，根据获益与风险衡量，可采用口服抗凝药、或阿司匹林、或不用抗栓药物，分，根据获益与风险衡量，可采用口服抗凝药、或阿司匹林、或不用抗栓药物，优选抗凝治疗。优选抗凝治疗。l若评分为若评分为0分，不用抗栓药物。分，不用抗栓药物。l年龄年龄65岁的孤立性房颤者，女性性别不作为危险因素。岁的孤立性房颤者，女性性别不作为危险因素。房房颤颤患患者者卒卒中中风风险险评评估估与与抗抗凝凝策策略略l我国房颤卒中高危患者（我国房颤卒中高危患者（CHADS22分）口服抗凝药的分）口服抗凝药的比例仅为比例仅为10左右，远低于欧、美国家（左右，远低于欧、美国家（5060）。）。即使接受华法林抗凝治疗，抗凝达标率（即使接受华法林抗凝治疗，抗凝达标率（INK2.03.0）也低，大多维持也低，大多维持INR2.0。l瓣膜性心脏病合并房颤的卒中风险评估与抗凝策略瓣膜性心脏病合并房颤的卒中风险评估与抗凝策略l瓣膜心脏病性房颤定义为风湿性二尖瓣狭窄、机械瓣或生瓣膜心脏病性房颤定义为风湿性二尖瓣狭窄、机械瓣或生物瓣置换术后、或二尖瓣修复合并的房颤。物瓣置换术后、或二尖瓣修复合并的房颤。l瓣膜心脏病性房颤为栓塞的主要危险因素，具有明确抗凝瓣膜心脏病性房颤为栓塞的主要危险因素，具有明确抗凝指征。指征。房颤患者卒中风险评估与抗凝策略房颤患者卒中风险评估与抗凝策略l出出血血风风险险评评估估与与抗抗凝凝策策略略控控制制INR，调调整整华华发发林林剂剂量量，在在控控制制其其他他出出血血危危险险因因素素如如高高血血压压等等现现代代治治疗疗情情况况下下，颅颅内内出出血血的的发发生生率率0.10.6。HA-BLED评评分分系系统统被被认认为为是是最最为为简简便便可可靠靠的的方方案案（表表3)评评分分为为02分分者者属属于于出出血血低低风风险险患患者者，评评分分3分分出出血血风风险险增增高高。房颤患者卒中风险评估与抗凝策略房颤患者卒中风险评估与抗凝策略l高血压：收缩压高血压：收缩压160mmHgl肾功异常：长期肾透析或肾移植术后，或血清肌酐肾功异常：长期肾透析或肾移植术后，或血清肌酐200mol/L；l肝功异常：慢性肝病（如肝硬化）或有严重肝功损害的生化指标异常（如胆红素正常髙限肝功异常：慢性肝病（如肝硬化）或有严重肝功损害的生化指标异常（如胆红素正常髙限2倍伴转氨酶倍伴转氨酶正常髙限正常髙限3倍等）；倍等）；l出血：过去有出血史或现有出血倾向；出血：过去有出血史或现有出血倾向；lINR波动大：波动大：INR值变化大，或值变化大，或INR达到治疗目标范围值时间（达到治疗目标范围值时间（TTR）60；l合并用药或酗酒：同时使用抗血小板药、非留体抗炎药等。合并用药或酗酒：同时使用抗血小板药、非留体抗炎药等。l如果肝、肾均异常记如果肝、肾均异常记2分；如果同时使用增加出血风险的药物并伴酗酒记分；如果同时使用增加出血风险的药物并伴酗酒记2分。分。房颤患者卒中风险评估与抗凝策略房颤患者卒中风险评估与抗凝策略l出血风险增高者亦常伴栓塞事件风险增高，若患者具备抗凝治疗适应出血风险增高者亦常伴栓塞事件风险增高，若患者具备抗凝治疗适应证（证（CHADS2评评2分），但分），但HAS-BLED评分增高时，需对其进行更评分增高时，需对其进行更为审慎的获益风险评估，纠正增加出血风险的可逆性因素，严密监测，为审慎的获益风险评估，纠正增加出血风险的可逆性因素，严密监测，制定适宜的抗凝治疗方案。这些患者接受抗凝治疗仍能净获益，因而制定适宜的抗凝治疗方案。这些患者接受抗凝治疗仍能净获益，因而不应将不应将HAS-BLED评分增髙视为抗凝治疗的禁忌证。评分增髙视为抗凝治疗的禁忌证。l在非瓣膜病房颤，在非瓣膜病房颤，70的卒中后果严重，或为致命性，或具有严重的卒中后果严重，或为致命性，或具有严重的致残性。的致残性。l在抗凝所致大出血并发症中，除颅内出血外，大多数并不具有致命性。在抗凝所致大出血并发症中，除颅内出血外，大多数并不具有致命性。l对具有一定出血风险而缺血性卒中风险较高的患者，应严密监测下进对具有一定出血风险而缺血性卒中风险较高的患者，应严密监测下进行抗凝治疗，以减少出血并发症，对出血风险高而卒中风险较低的患行抗凝治疗，以减少出血并发症，对出血风险高而卒中风险较低的患者，应十分慎重选择抗栓治疗的方式和强度，并应考虑患者的意愿。者，应十分慎重选择抗栓治疗的方式和强度，并应考虑患者的意愿。房颤患者卒中风险评估与抗凝策略房颤患者卒中风险评估与抗凝策略l前言前言l房颤与卒中的流行病学房颤与卒中的流行病学l房颤患者卒中风险评估与抗凝策略房颤患者卒中风险评估与抗凝策略 l华法林抗凝治疗华法林抗凝治疗 l新型口服抗凝药新型口服抗凝药l抗血小板治疗抗血小板治疗 l特殊人群的抗凝治疗特殊人群的抗凝治疗l左心耳封堵在房颤卒中预防的应用左心耳封堵在房颤卒中预防的应用 l房颤卒中预防的总体治疗建议房颤卒中预防的总体治疗建议1.华法林的药代动力学特点华法林的药代动力学特点l华法林有很强的水溶性，口服经胃肠道迅速吸收，生物利用度华法林有很强的水溶性，口服经胃肠道迅速吸收，生物利用度100。l口服给药后口服给药后90分钟达血药浓度峰值，半衰期分钟达血药浓度峰值，半衰期36h42h。吸收后与血。吸收后与血浆蛋白结合率达浆蛋白结合率达9899。主要由肺、肝、脾和肾中储积。经肝。主要由肺、肝、脾和肾中储积。经肝脏细胞色素脏细胞色素P450系统代谢，代谢产物由肾脏排泄。系统代谢，代谢产物由肾脏排泄。l华法林的吸收、药物动力学及药效学受遗传和环境因素（例如药物、华法林的吸收、药物动力学及药效学受遗传和环境因素（例如药物、饮食、各种疾病状态）的影响。饮食、各种疾病状态）的影响。1.1遗遗传传因因素素的的影影响响：l主主要要遗遗传传因因素素包包括括：（1）华华法法林林相相关关的的药药物物基基因因多多态态性性。细细胞胞色色素素P450（CYP 2C9）和和维维生生素素K环环氧氧化化物物还还原原酶酶复复合合体体亚亚单单位位1（VKORCl）（2）华华法法林林的的先先天天性性抵抵抗抗。（3）凝凝血血因因子子的的基基因因突突变变。1.2环环境境因因素素的的影影响响：l药物、饮食、各种疾病状态均可改变华法林的药物动力学。药物、饮食、各种疾病状态均可改变华法林的药物动力学。l明显增强华法林抗凝作用的药物：保泰松、磺吡酮、甲硝唑及磺胺甲明显增强华法林抗凝作用的药物：保泰松、磺吡酮、甲硝唑及磺胺甲氧嘧啶、胺碘酮。氧嘧啶、胺碘酮。l轻度增强华法林抗凝作用的药物：西咪替丁和奥美拉唑轻度增强华法林抗凝作用的药物：西咪替丁和奥美拉唑l减弱华法林抗凝作用的药物：巴比妥、利血平、卡马西平等减弱华法林抗凝作用的药物：巴比妥、利血平、卡马西平等l增加出血风险的药物：与非甾体抗炎类药物、某些抗生素、抗血小板增加出血风险的药物：与非甾体抗炎类药物、某些抗生素、抗血小板药物同时服用。药物同时服用。l长期饮酒可增加华法林清除，保持较为稳定的维生素长期饮酒可增加华法林清除，保持较为稳定的维生素K摄入量，部分摄入量，部分中药对华法林的抗凝作用也有影响。中药对华法林的抗凝作用也有影响。l疾病可以影响华法林作用：疾病可以影响华法林作用：肝功能异常、长期腹泻或呕吐、缺氧状态、化疗、发热和甲状腺功能尤进等肝功能异常、长期腹泻或呕吐、缺氧状态、化疗、发热和甲状腺功能尤进等影响凝血因子合成或代谢，增强华法林的抗凝作用。影响凝血因子合成或代谢，增强华法林的抗凝作用。慢性肾功能不全时华法林的剂量需求也会降低。慢性肾功能不全时华法林的剂量需求也会降低。华法林的清除率随年龄增长而呈现下降的趋势，对于老年患者可能会出现药华法林的清除率随年龄增长而呈现下降的趋势，对于老年患者可能会出现药效增强现象。效增强现象。2.华华法法林林药药理理作作用用特特点点l凝血因子凝血因子II、VII、IX、X前体需要在还原型维生素前体需要在还原型维生素K作用下其作用下其N-末端谷氨酸残末端谷氨酸残基发生基发生r-羧化后才具备促凝生物活性，羧化作用使凝血因子发生钙离子依赖羧化后才具备促凝生物活性，羧化作用使凝血因子发生钙离子依赖性构象改变，从而提高凝血辅因子结合到磷脂表面的能力，加速血液凝固。性构象改变，从而提高凝血辅因子结合到磷脂表面的能力，加速血液凝固。华法林通过抑制环氧化维生素华法林通过抑制环氧化维生素K还原酶从而抑制环氧化维生素还原酶从而抑制环氧化维生素K还原为维生还原为维生素素K，并抑制维生素，并抑制维生素K还原为还原型维生素还原为还原型维生素K，而使凝血因子前体部分羧基化，而使凝血因子前体部分羧基化或脱羧基化受到影响而发挥抗凝作用。或脱羧基化受到影响而发挥抗凝作用。l此外华法林还可因抑制抗凝蛋白调节素此外华法林还可因抑制抗凝蛋白调节素S和和C的羧化作用而具有促凝血作用。的羧化作用而具有促凝血作用。当开始使用华法林治疗使活化抗凝蛋白当开始使用华法林治疗使活化抗凝蛋白C和和S水平减少并且在促凝血因子未水平减少并且在促凝血因子未下降以前，血液中的促凝和抗凝平衡被打破从而发生短暂的凝血功能增强。下降以前，血液中的促凝和抗凝平衡被打破从而发生短暂的凝血功能增强。l华法林对已经活化的凝血因子华法林对已经活化的凝血因子、X无作用，体内已经活化的凝血无作用，体内已经活化的凝血因子代谢后方能发挥抗凝作用，凝血因子因子代谢后方能发挥抗凝作用，凝血因子的半衰期最长的半衰期最长60h72h，其它凝，其它凝血因子血因子、X的半衰期为的半衰期为6h24h。服用华法林后。服用华法林后2天天3天起效。天起效。l停药后，随着以上各凝血因子的合成而恢复凝血，需多日后逐渐恢复。停药后，随着以上各凝血因子的合成而恢复凝血，需多日后逐渐恢复。华华法法林林初初始始剂剂量量l建议中国人的初始剂量为建议中国人的初始剂量为1mg3mg（国内华法林主要的剂型为（国内华法林主要的剂型为2.5mg和和3mg），可在），可在24周达到目标范围。周达到目标范围。l某些患者如老年、肝功能受损、充血性心力衰竭和出血高风险患者，某些患者如老年、肝功能受损、充血性心力衰竭和出血高风险患者，初始剂量可适当降低。初始剂量可适当降低。l如果需要快速抗凝，给予普通肝素或低分子肝素与华法林重叠应用如果需要快速抗凝，给予普通肝素或低分子肝素与华法林重叠应用5天以上，在给予肝素的第一天或第二天即给予华法林，当国际标准化天以上，在给予肝素的第一天或第二天即给予华法林，当国际标准化比值比值(INR)达到目标范围后，停用普通肝素或低分子肝素。达到目标范围后，停用普通肝素或低分子肝素。l与西方人比较，亚洲人华法林肝脏代谢酶存在较大差异，中国人的平与西方人比较，亚洲人华法林肝脏代谢酶存在较大差异，中国人的平均华法林剂量低于西方人。均华法林剂量低于西方人。l中国房颤抗栓研究中华法林的维持剂量大约在中国房颤抗栓研究中华法林的维持剂量大约在3mg。为减少过度抗凝，。为减少过度抗凝，通常不建议给予负荷剂量。随华法林剂量不同通常不建议给予负荷剂量。随华法林剂量不同,大约口服大约口服2天天7天后开天后开始出现抗凝作用。始出现抗凝作用。2 华华法法林林抗抗凝凝作作用用监监测测3.2.1 监监测测指指标标：lPT是是最最常常用用于于监监测测华华法法林林抗抗凝凝强强度度的的指指标标。lPT反反映映凝凝血血酶酶原原、VII因因子子、X因因子子的的抑抑制制程程度度。l国国际际标标准准化化比比值值INR是是不不同同实实验验室室测测定定的的PT经经过过凝凝血血活活酶酶的的国国际际敏敏感感指指数数（international1 sensitivity index，ISI）校校正正后后计计算算得得到到的的。INR可可使使不不同同实实验验室室测测定定凝凝血血指指标标具具有有可可比比性性。3.2.2 抗抗凝凝强强度度：l在应用华法林治疗过程中，应定期监测在应用华法林治疗过程中，应定期监测INR并据此调整华法林剂量。并据此调整华法林剂量。l华法林最佳的抗凝强度为华法林最佳的抗凝强度为INR2.03.0，此时出血和血栓栓塞的危险，此时出血和血栓栓塞的危险均最低。均最低。lINR达到治疗目标范围值时间（达到治疗目标范围值时间（Time in Therapeutic Range，TTR）60的疗效最佳。的疗效最佳。l虽然一些学者认为老年患者应用华法林时宜采用较低的虽然一些学者认为老年患者应用华法林时宜采用较低的INR目标值目标值（1.82.5），但这一观点缺乏大型临床研究证据。），但这一观点缺乏大型临床研究证据。3.2.3 监监测测频频率率：l首次服用华法林后首次服用华法林后2天天3天监测天监测INR。l住院患者口服华法林住院患者口服华法林2天天3天后开始每日或隔日监测天后开始每日或隔日监测INR，直到，直到INR达到治疗目标并维持至少两天。此后，根据达到治疗目标并维持至少两天。此后，根据INR结果的稳定性数天至结果的稳定性数天至1周监测周监测1次，根据情况可延长，出院后可每次，根据情况可延长，出院后可每4周监测周监测1次。次。l门诊患者剂量稳定前应数天至每周监测一次，当门诊患者剂量稳定前应数天至每周监测一次，当INR稳定后，可以每稳定后，可以每4周监测周监测1次。次。l长期服用华法林患者长期服用华法林患者INR的监测频率受患者依从性、合并疾病、合并的监测频率受患者依从性、合并疾病、合并用药、饮食调整以及对抗凝药物反应的稳定性等因素影响。用药、饮食调整以及对抗凝药物反应的稳定性等因素影响。l服用华法林服用华法林INR稳定的患者最长可以稳定的患者最长可以3个月监测一次个月监测一次INR。剂剂量量调调整整：l初始剂量治疗初始剂量治疗1周周INR不达标时，可按照原剂量不达标时，可按照原剂量520的幅度调整的幅度调整剂量并连续（每剂量并连续（每3天天5天）监测天）监测INR，直至其达到目标值，直至其达到目标值（INR2.03.0）。）。l一次一次INR轻度升高或降低可以不急于改变剂量，但应寻找原因，并在轻度升高或降低可以不急于改变剂量，但应寻找原因，并在短期内复查。短期内复查。l如果两次如果两次INR位于目标范围之外应调整剂量。可升高或降低原剂量的位于目标范围之外应调整剂量。可升高或降低原剂量的520，调整剂量后注意加强监测。，调整剂量后注意加强监测。l华法林剂量调整幅度较小时，可以采用计算每周剂量，比调整每日剂华法林剂量调整幅度较小时，可以采用计算每周剂量，比调整每日剂量更为精确。量更为精确。l下下列列情情况况下下暂暂不不宜宜应应用用华华法法林林治治疗疗：1）围围手手术术期期（含含眼眼科科与与口口腔腔科科手手术术）或或外外伤伤；2）明明显显肝肝肾肾功功能能损损害害；3）中中重重度度高高血血压压（血血压压160/mmHg）；4）凝凝血血功功能能障障碍碍伴伴有有出出血血倾倾向向；5）活活动动性性消消化化性性溃溃疡疡；6）两两周周之之内内大大面面积积缺缺血血性性卒卒中中；7）妊妊娠娠；8）其其他他出出血血性性疾疾病病。4.对对于于INR异异常常升升高高及及/或或出出血血并并发发症症的的处处理理lINR升高明显（升高明显（5.010.0）时，暂停华法林）时，暂停华法林1天或数天，重新开始用药时调整天或数天，重新开始用药时调整剂量并密切监测。剂量并密切监测。l如果患者有高危出血倾向或者发生出血，则需要采取更积极的措施迅速降低如果患者有高危出血倾向或者发生出血，则需要采取更积极的措施迅速降低INR，包括应用维生素，包括应用维生素K、输注新鲜冰冻血浆、凝血酶原浓缩物或重组凝血、输注新鲜冰冻血浆、凝血酶原浓缩物或重组凝血因子因子VIIa。l维生素维生素K可以静脉、皮下或口服应用，静脉注射可能会发生过敏反应。口服可以静脉、皮下或口服应用，静脉注射可能会发生过敏反应。口服应用安全，但起效较慢。当应用安全，但起效较慢。当INR范围在范围在5.010.0时，可予维生素时，可予维生素K1 1mg2.5mg，当，当INR在在10.0以上时则需用更大剂量的维生素以上时则需用更大剂量的维生素K1（5.0mg）。）。当需要迅速逆转抗凝作用时，可静脉内缓慢注射维生素当需要迅速逆转抗凝作用时，可静脉内缓慢注射维生素K。l服用华法林出现轻微出血而服用华法林出现轻微出血而INR在目标范围内时，不必立即停药或减量，应在目标范围内时，不必立即停药或减量，应寻找原因并加强监测。寻找原因并加强监测。l患者若出现于华法林相关的严重出血，首先立即停药输注凝血酶原复合物迅患者若出现于华法林相关的严重出血，首先立即停药输注凝血酶原复合物迅速逆转抗凝，静脉注射维生素速逆转抗凝，静脉注射维生素K 5.0mg10.0mg。5.不不良良反反应应l5.1 出血出血在非瓣膜病心房颤动患者的前瞻性临床研究中，华法林目标为在非瓣膜病心房颤动患者的前瞻性临床研究中，华法林目标为INR 23时严时严重出血的发生率为每年重出血的发生率为每年1.43.4，颅内出血的发生率为，颅内出血的发生率为0.40.8。出血可以表现为轻微出血和严重出血，轻微出血包括鼻出血、牙龈出血、皮出血可以表现为轻微出血和严重出血，轻微出血包括鼻出血、牙龈出血、皮肤粘膜瘀斑、月经过多等；肤粘膜瘀斑、月经过多等；严重出血可表现为肉眼血尿、消化道出血，最严重的可发生颅内出血。严重出血可表现为肉眼血尿、消化道出血，最严重的可发生颅内出血。l5.2 非出血不良反应非出血不良反应除了出血外，华法林还有罕见的不良反应急性血栓形成，包括皮肤坏死和肢除了出血外，华法林还有罕见的不良反应急性血栓形成，包括皮肤坏死和肢体坏疽。通常在用药的第体坏疽。通常在用药的第38天出现，可能与蛋白天出现，可能与蛋白C和蛋白和蛋白S缺乏有关。缺乏有关。此外华法林还能干扰骨蛋白的合成，导致骨质疏松和血管钙化。此外华法林还能干扰骨蛋白的合成，导致骨质疏松和血管钙化。6.抗抗凝凝治治疗疗的的管管理理l专业门诊对患者随访和教育并进行系统化管理能够明显增强患者的依专业门诊对患者随访和教育并进行系统化管理能够明显增强患者的依从性和用药的安全性。从性和用药的安全性。lINR即时检测技术（即时检测技术（POCT）简化了抗凝治疗的检测流程，为门诊、）简化了抗凝治疗的检测流程，为门诊、急诊快速检测以及家庭监测急诊快速检测以及家庭监测INR提供便利。提供便利。l临床研究显示临床研究显示,与每月进行一次中心实验室的检测相比，服用华法林与每月进行一次中心实验室的检测相比，服用华法林的患者应用的患者应用POCT进行家庭自我监测至少同样安全、有效。进行家庭自我监测至少同样安全、有效。l有条件的医院应该成立抗凝门诊。有条件的医院应该成立抗凝门诊。l前言前言l房颤与卒中的流行病学房颤与卒中的流行病学l房颤患者卒中风险评估与抗凝策略房颤患者卒中风险评估与抗凝策略 l华法林抗凝治疗华法林抗凝治疗 l新型口服抗凝药新型口服抗凝药l抗血小板治疗抗血小板治疗 l特殊人群的抗凝治疗特殊人群的抗凝治疗l左心耳封堵在房颤卒中预防的应用左心耳封堵在房颤卒中预防的应用 l房颤卒中预防的总体治疗建议房颤卒中预防的总体治疗建议新新型型口口服服抗抗凝凝药药l新新型型口口服服抗抗凝凝药药在在疗疗效效和和安安全全性性方方面面取取得得了了满满意意的的结结果果，而而且且使使用用简简单单，不不需需常常规规凝凝血血指指标标的的监监测测，较较少少食食物物和和药药物物相相互互作作用用。1.新新型型口口服服抗抗凝凝药药的的品品种种、药药代代动动力力学学和和药药效效学学特特点点：l1.1 目目前前新新型型口口服服抗抗凝凝药药主主要要是是活活化化的的因因子子X（Xa）和和因因子子（凝凝血血酶酶原原），分分别别为为Xa抑抑制制剂剂和和直直接接凝凝血血酶酶抑抑制制剂剂。l1.2 直直接接凝凝血血酶酶抑抑制制剂剂达达比比加加群群酯酯 Xa抑抑制制剂剂利利伐伐沙沙班班和和阿阿派派沙沙班班。另另一一个个因因子子Xa抑抑制制剂剂依依度度沙沙班班刚刚刚刚公公布布临临床床试试验验的的结结果果。目目前前仅仅有有达达比比加加群群酯酯获获得得我我国国食食品品药药品品监监督督管管理理局局的的批批准准，用用于于非非瓣瓣膜膜病病房房颤颤的的血血栓栓栓栓塞塞预预防防。l1.3 上上述述所所有有新新型型口口服服抗抗凝凝药药在在与与华华法法林林比比较较的的大大规规模模临临床床试试验验中中，均均证证实实其其疗疗效效不不劣劣于于华华法法林林（达达比比加加群群酯酯110mg bid和和利利伐伐沙沙班班），甚甚至至优优于于华华法法林林（达达比比加加群群酯酯150mg bid和和阿阿派派沙沙班班），大大出出血血不不多多于于华华法法林林（达达比比加加群群酯酯150mg bid和和利利伐伐沙沙班班），或或少少于于华华法法林林（达达比比加加群群酯酯110mg bid和和阿阿派派沙沙班班）。所所有有新新型型口口服服抗抗凝凝药药均均明明显显减减少少颅颅内内出出血血。l1.4 上上述述所所有有新新型型抗抗凝凝药药的的半半衰衰期期均均较较短短，服服用用简简单单，不不需需常常规规凝凝血血化化验验监监测测，不不需需常常规规调调整整剂剂量量，较较少少食食物物或或药药物物相相互互作作用用，安安全全性性较较好好。l1.5 与与华华法法林林全全部部经经肝肝脏脏代代谢谢不不同同，新新型型口口服服抗抗凝凝药药有有程程度度不不同同的的肾肾脏脏排排泄泄，因因此此所所有有新新型型口口服服抗抗凝凝药药的的临临床床试试验验均均未未入入选选严严重重肾肾功功能能不不全全的的患患者者。l1.6 应应了了解解每每种种新新型型口口服服抗抗凝凝药药的的药药代代动动力力学学特特点点，以以及及可可能能发发生生的的药药物物相相互互作作用用，以以利利于于临临床床选选择择并并进进行行随随访访。影影响响新新型型口口服服抗抗凝凝药药的的主主要要代代谢谢途途径径涉涉及及到到P-糖糖蛋蛋白白和和CYP3A4。新新型型口口服服抗抗凝凝药药的的品品种种、药药代代动动力力学学 和和药药效效学学特特点点：2.适适用用人人群群：l2.1 所有新型口服抗凝药仅适用于具有危险因素的非瓣膜病心房颤动所有新型口服抗凝药仅适用于具有危险因素的非瓣膜病心房颤动患者。患者。凡是具有抗凝指征的非瓣膜病房颤患者都可使用新型口服抗凝药。凡是具有抗凝指征的非瓣膜病房颤患者都可使用新型口服抗凝药。由于其疗效、安全性和使用方便等特点可以优先于华法林使用。由于其疗效、安全性和使用方便等特点可以优先于华法林使用。l2.2 对对CHADS2或或CHA2DS2-VASc评为评为1分的患者，应根据出血风险分的患者，应根据出血风险的评估和患者的意愿决定是否应用新型口服抗凝药。的评估和患者的意愿决定是否应用新型口服抗凝药。l2.3 新型口服抗凝药尚无用于瓣膜病房颤的证据。新型口服抗凝药尚无用于瓣膜病房颤的证据。达比加群酯不能用于机械瓣置换术患者。达比加群酯不能用于机械瓣置换术患者。l2.4 新型口服抗凝药原则上不可用于严重肾功能不全的患者。新型口服抗凝药原则上不可用于严重肾功能不全的患者。3.起起始始用用药药和和剂剂量量选选择择l3.1 所有患者在开服用新型口服抗凝药之前，都应进行所有患者在开服用新型口服抗凝药之前，都应进行CHADS2或或CHA2DS2-VASc、HAS-BLED评分，对抗凝治疗指征及风险进行评评分，对抗凝治疗指征及风险进行评估。估。l3.2 根据患者的具体情况确定是否使用新型口服抗凝药及其种类。根据患者的具体情况确定是否使用新型口服抗凝药及其种类。要按照我国食品药品监督管理局批准的适应证使用，不应超适应证范围应用。要按照我国食品药品监督管理局批准的适应证使用，不应超适应证范围应用。应给患者建立服药卡片，以利抗凝管理。应给患者建立服药卡片，以利抗凝管理。l3.3 用药前应进行必要的检査，特别是血常规、凝血指标和肝肾功能。用药前应进行必要的检査，特别是血常规、凝血指标和肝肾功能。l3.4 应使用新型口服抗凝药在房颤抗凝临床试验中的所证实的有效剂应使用新型口服抗凝药在房颤抗凝临床试验中的所证实的有效剂量，即达比加群酯每次量，即达比加群酯每次150mg每日每日2次或每次次或每次110mg每日每日2次，利伐次，利伐沙班每次沙班每次20mg每日每日1次，阿派沙班每次次，阿派沙班每次5mg每日每日2次。次。起起始始用用药药和和剂剂量量选选择择l 3.5 以以下下情情况况应应考考虑虑使使用用低低剂剂量量：3.5.1 对对髙髙龄龄（80岁岁），或或肌肌酐酐清清除除率率30mlmin-49ml min或或HAS-BLED评评分分3分分，或或同同时时使使用用有有相相互互作作用用的的药药物物（如如维维拉拉帕帕米米）者者，达达比比加加群群应应使使用用每每次次110mg，每每日日2次次；或或HAS-BLED评评分分3分分者者利利伐伐沙沙班班应应使使用用15mg qd；3.5.2 具具备备高高龄龄（80岁岁），血血肌肌酐酐1.5mg（133umol/L），体体重重60kg中中2项项者者，阿阿派派沙沙班班应应使使用用2.5mg bid。3.5.3 其其他他出出血血高高危危的的患患者者。3.5.4 因因病病情情需需要要联联合合抗抗血血小小板板药药物物治治疗疗的的患患者者。起起始始用用药药和和剂剂量量选选择择 l3.6 已已经经使使用用华华法法林林抗抗凝凝治治疗疗的的患患者者停停用用华华法法林林后后，若若INR2.0，可可立立即即换换用用新新型型口口服服抗抗凝凝药药lNR2.02.5之之间间，最最好好第第2日日给给药药INR2.5，应应监监测测INR变变化化，待待2.5后后按按上上述述办办法法换换药药4.与与其其它它抗抗栓栓药药的的桥桥接接l使用普通肝素抗凝的患者可在停用肝素立即使用新型口服使用普通肝素抗凝的患者可在停用肝素立即使用新型口服抗凝药，肾功能不好者可延迟数小时；抗凝药，肾功能不好者可延迟数小时；l使用低分子量肝素者，可在下次应该用药时换用新型口服使用低分子量肝素者，可在下次应该用药时换用新型口服抗凝药；抗凝药；l使用口服抗血小板药物者，可直接换用新型口服抗凝药。使用口服抗血小板药物者，可直接换用新型口服抗凝药。5.用用药药依依从从性性和和随随访访监监测测：l5.1 新型口服抗凝药半衰期短，用药后新型口服抗凝药半衰期短，用药后12h24h作用即可消失，因此作用即可消失，因此必须保证患者服药的依从性。必须保证患者服药的依从性。l5.2 如果发生漏服，每日一次用药的药物漏服如果发生漏服，每日一次用药的药物漏服12h以内，每日二次用以内，每日二次用药的药物漏服药的药物漏服6h以内，应该补服前次漏服的剂量。以内，应该补服前次漏服的剂量。超过此期限，不再补服，而且下一次仍使用原来剂量，不要加倍。超过此期限，不再补服，而且下一次仍使用原来剂量，不要加倍。l5.3 如果忘记是否已经服用如果忘记是否已经服用每日一次的药物应立即服用一次，以后按原常规时间和剂量服用；每日一次的药物应立即服用一次，以后按原常规时间和剂量服用；每日二次的药物下次按常规时间和剂量服用。每日二次的药物下次按常规时间和剂量服用。l5.4 如果不慎服用了如果不慎服用了2倍的剂量，每日一次的药物可按原计划在倍的剂量，每日一次的药物可按原计划在24h后继续服用原剂量，每日二次的药物，停服一次，在后继续服用原剂量，每日二次的药物，停服一次，在24h后开始按原后开始按原剂量服用。剂量服用。l5.5 严重超量服用新型口服抗凝药数倍，需要立即到医院就诊，以便严重超量服用新型口服抗凝药数倍，需要立即到医院就诊，以便严密观察有无出血发生。严密观察有无出血发生。用用药药依依从从性性和和随随访访监监测测：l5.6 服服用用新新型型口口服服抗抗凝凝药药不不需需常常规规进进行行有有关关凝凝血血的的化化验验检检査査。但但若若发发生生严严重重出出血血，血血栓栓事事件件，需需要要急急诊诊手手术术，肝肝肾肾功功能能不不全全，怀怀疑疑药药物物相相互互作作用用或或过过量量服服用用时时，可可进进行行相相应应检检测测。服服用用达达比比加加群群酯酯者者，APTT2倍倍正正常常上上限限，服服用用利利伐伐沙沙班班者者，PT（需需用用敏敏感感试试剂剂）2倍倍正正常常上上限限，说说明明出出血血风风险险增增加加。l5.7 服服用用新新型型口口服服抗抗凝凝药药需需对对患患者者进进行行定定期期随随访访，至至少少每每3个个月月一一次次。每每次次随随访访应应了了解解是是否否有有血血栓栓栓栓塞塞和和出出血血事事件件，药药物物不不良良反反应应，用用药药依依从从性性和和合合并并用用药药。l5.8 对对正正常常肾肾功功能能者者每每年年进进行行一一次次血血常常规规和和肝肝肾肾功功能能检检查查，对对肌肌酐酐清清除除率率30ml/min60ml/min的的患患者者半半年年进进行行一一次次检检查查，肾肾功功能能进进一一步步下下降降需需加加密密检检查查，必必要要时时停停药药（或或换换为为华华法法林林）。当当使使用用正正常常剂剂量量的的患患者者肾肾功功能能下下降降时时，应应按按照照上上述述原原则则调调整整为为低低剂剂量量。6.出出血血的的处处理理：l6.1 发生出血后应立刻了解患者前次口服抗凝药的时间和种类。发生出血后应立刻了解患者前次口服抗凝药的时间和种类。l6.2 由于新型口服抗凝药的半衰期都很短，停药由于新型口服抗凝药的半衰期都很短，停药12h24h后可基本恢后可基本恢复正常凝血功能。复正常凝血功能。l6.3 目前所有的新型口服抗凝药都没有直接的拮抗剂。目前所有的新型口服抗凝药都没有直接的拮抗剂。l6.4 如果是小出血，可以延迟或暂停一次药物，观察出血情况，确定如果是小出血，可以延迟或暂停一次药物，观察出血情况，确定以后是否继续服用。注意是否同时应用具有相互作用的药物。以后是否继续服用。注意是否同时应用具有相互作用的药物。出出血血的的处处理理：l6.5 发发生生非非致致命命性性大大出出血血，应应立立即即采采用用压压迫迫止止血血或或外外科科止止血血，补补充充血血容容量量，必必要要时时给给予予补补充充红红细细胞胞，血血小小板板或或新新鲜鲜血血浆浆。对对达达比比加加群群酯酯还还可可采采用用利利尿尿和和透透析析。l6.6 发发生生危危及及生生命命的的大大出出血血，除除上上述述措措施施外外，可可考考虑虑给给予予凝凝血血酶酶原原复复合合物物浓浓缩缩剂剂，活活化化因因子子Vila等等药药物物。l6.7 出出血血以以后后是是否否恢恢复复抗抗凝凝治治疗疗要要因因人人因因病病而而异异。如如果果发发生生了了危危及及生生命命的的大大出出血血，将将视视为为抗抗凝凝治治疗疗的的禁禁忌忌症症。l前言前言l房颤与卒中的流行病学房颤与卒中的流行病学l房颤患者卒中风险评估与抗凝策略房颤患者卒中风险评估与抗凝策略 l华法林抗凝治疗华法林抗凝治疗 l新型口服抗凝药新型口服抗凝药l抗血小板治疗抗血小板治疗 l特殊人群的抗凝治疗特殊人群的抗凝治疗l左心耳封堵在房颤卒中预防的应用左心耳封堵在房颤卒中预防的应用 l房颤卒中预防的总体治疗建议房颤卒中预防的总体治疗建议抗抗血血小小板板治治疗疗阿司匹林在房颤患者的卒中预防的疗效一直备受争议。但阿司匹林在房颤患者的卒中预防的疗效一直备受争议。但在临床实践中应用比例较髙，尤其在老年患者。在临床实践中应用比例较髙，尤其在老年患者。l1.抗血小板治疗在房顫卒中预防的疗效：抗血小板治疗在房顫卒中预防的疗效：荟萃分析显示：与安慰剂相比抗血小板治疗减少了荟萃分析显示：与安慰剂相比抗血小板治疗减少了22的卒中。的卒中。大于大于75岁房颤患者中，随着年龄的增加，华法林的净获益明确，阿司匹林降岁房颤患者中，随着年龄的增加，华法林的净获益明确，阿司匹林降低卒中的作用明显降低。华法林组与阿司匹林组大出血风险没有显著性差异。低卒中的作用明显降低。华法林组与阿司匹林组大出血风险没有显著性差异。l2.双联抗血小板在房颤卒中的疗效双联抗血小板在房颤卒中的疗效双联抗血小板治疗（阿司匹林与氯吡格雷联合）与单独使用阿司匹林相比，双联抗血小板治疗（阿司匹林与氯吡格雷联合）与单独使用阿司匹林相比，能明显降低包括卒中、体循环栓塞、心肌梗死、血管死亡的主要终点事件风能明显降低包括卒中、体循环栓塞、心肌梗死、血管死亡的主要终点事件风险险28，但是大出血风险显著增加。，但是大出血风险显著增加。与华法林相比，降低主要终点事件发生率明显劣于华法林，而两者的大出血与华法林相比，降低主要终点事件发生率明显劣于华法林，而两者的大出血风险类似。风险类似。抗抗血血小小板板治治疗疗l3.阿阿司司匹匹林林与与新新型型口口服服抗抗凝凝药药在在房房颤颤卒卒中中预预防防的的比比较较对对于于不不能能或或不不愿愿使使用用华华法法林林的的中中高高危危房房颤颤患患者者，阿阿哌哌沙沙班班优优于于阿阿司司匹匹林林。l4.抗抗血血小小板板治治疗疗的的安安全全性性阿阿司司匹匹林林在在房房颤颤卒卒中中预预防防方方面面净净获获益益差差，大大出出血血风风险险不不比比华华法法林林少少，尤尤其其是是在在老老年年人人群群中中。抗抗血血小小板板治治疗疗l5.房房颤颤患患者者卒卒中中预预防防的的抗抗血血小小板板治治疗疗应应用用建建议议5.1 瓣瓣膜膜病病性性房房颤颤卒卒中中预预防防：应应选选择择抗抗凝凝药药物物，而而不不建建议议应应用用抗抗血血小小板板制制剂剂。对对已已规规范范口口服服抗抗凝凝药