莱阳梨膏生产工艺再验证方案.doc

文件编码：TYTS 生产工艺再验证方案莱阳梨膏Laiyangli Gao201108月制定山 东 泰 谊 制 藥 有 限 公 司SHANDONG TAIYI PHARMACEUTICAL CO.,LTD验证立项申请表验证立项题目莱阳梨膏生产工艺再验证立项编号验 证 原 因周期性再验证验证形式再 验 证立 项 部 门生产技术部申请日期 年 月 日验 证 对 象莱阳梨膏生产工艺验证目的及验证内容主管部门审核意见 年 月 日对验证方案的编制及实施要求验证总负责人批准签 名: 年 月 日验证立项审批表验证项目名称验证项目编号项目验证范围实施验证小组验证小组组长项目验证原因申请人日 期项目验证审核审核人日 期项目验证批准批准人日 期再验证方案审批 验证项目名称：莱阳梨膏生产工艺再验证编 码：TYTS 起 草 人： 日 期： 年 月 日审 核审核部门审核人日 期备 注生产技术部质 量 部批 准 人： 日 期： 年 月 日执行日期： 年 月 日验证小组人员名单：小组职务姓 名所在部门职 务组 长孟凡宾生产技术部部 长副组长李旭东质 量 部部 长组 员叶玉玲生产技术部车间主任组 员孙美玲生产技术部操作工组 员刘俞红生产技术部操作工组 员谢晓琳生产技术部操作工组 员范晓慧质 量 部化验员组 员吴兴兰质 量 部化验员组 员嵇彩朵质 量 部QA1. 引 言1.1概述莱阳梨膏生产工艺再验证方案的设定是在特定监控条件下的生产。此再验证方案将在所验证产品莱阳梨膏的生产过程中进行实施。采用如下工艺： 陈皮化橘红法半夏煎 煮 浓 缩浙贝母 醇 沉 粗粉碎ensuite 浓 缩纯化水蔗 糖115×30min灭 菌配 制微粉碎苯甲酸钠莱阳梨清膏浓 缩相对密度1.38浙贝母粉灌 装塑料瓶 瓶 盖旋 盖 外包装外包材料10万级洁净区入 库2产品处方简介2.1 生产处方莱阳梨清膏 90.0 陈 皮2.25 浙贝母 2.25 法半夏2.25化橘红 2.25 蔗 糖 90.0 苯甲酸钠 适量 制成 450 3. 再验证目的本再验证方案主要通过对莱阳梨膏生产工艺过程进行系统验证,以确认该产品的生产工艺的可行性,从而保证按此生产工艺能始终如一生产出质量均一、符合企业内控标准的产品。4. 再验证范围适用于莱阳梨膏生产工艺的再验证。5. 验证相关文件5.1相关工艺文件已验证的主要设备 验证系统名称文件编号是否批准备 注TQ-3000多功能提取罐再验证TY-TS2000L沉淀罐再验证TYTS5.2 本产品所需文件及编号编 号SOP名称TYWS提取岗位标准操作规程TYWS浓缩岗位标准操作规程TYWS醇沉岗位标准操作规程TYWS称量岗位标准操作规程TYWS配制岗位标准操作规程TYWS灌装、旋盖岗位标准操作规程TYWS贴签岗位标准操作规程TYWS包装岗位标准操作规程TYWS电子秤标准操作规程TYWSTQ-3000多功能提取罐标准操作规程ZN500真空减压浓缩罐标准操作规程1200L蒸煮罐标准操作规程2000L沉淀罐标准操作规程TQ-3000多功能提取罐清洁标准操作规程ZN500真空减压浓缩罐清洁标准操作规程1200L蒸煮罐清洁消毒标准操作规程2000L沉淀罐清洁标准操作规程交接班管理规程批生产记录管理规程10万级洁净区清洁消毒标准操作规程地漏清洁、消毒规程WZ-1000三效蒸发器维护保养规程TQ-3000多功能提取罐维护保养规程ZN500真空减压浓缩罐维护保养规程1200L蒸煮罐维护保养规程2000L沉淀罐维护保养规程6验证内容6.1浙贝母饮片粗粉碎工序验证6.1.1验证目的：确认按工艺规程操作，能够确保生产出符合质量标准的产品。6.1.2试验条件Ø 将规定量的浙贝母饮片投入250粗粉碎机内进行粉碎；Ø 粉碎筛网目数：24目；Ø 粉碎效率：150kg/小时；Ø 合格标准：称取样品50g ，置分样筛中，左右往返3分钟,全部通过24目筛，含能通过65目筛的不超过40%，收率：96%；物料平衡：99100%。粗粉碎工序验证检查数据见附表1。6.2浙贝母粗粉灭菌工序验证6.2.1验证目的：确认按工艺规程操作，能够确保生产出符合质量标准的产品。6.2.2试验条件Ø 灭菌程序：115×30min；Ø 柜内压力：0.08Mpa；Ø 检查项目：水分；Ø 合格标准：水分控制：不得过7.0%；灭菌工序验证检查数据见附表2。6.3浙贝母灭菌粗粉微粉碎、过筛工序验证6.3.1验证目的：确认按工艺规程操作，能够确保生产出符合质量标准的产品。6.3.2试验条件Ø 粉碎、过筛筛网目数：100目；Ø 粉碎效率：150kg/小时；Ø 检查项目：外观性状、细度、微生物限度；Ø 合格标准：称取样品50g ,置分样筛中,左右往返3分钟,应全部通过100目,并含能通过120目筛的不得少于95%；外观性状：本品为白色至黄白色细粉。气微，味微苦；微生物限度：细菌数8000cfu/g、霉菌和酵母菌数80 cfu /g、大肠埃希菌每1g不得检出、大肠菌群<80个/g、活螨不得检出；收率：96%；物料平衡：99100%。Ø 根据检验结果判断工艺参数的可行性。并计算微粉碎、过筛工序收率、物料平衡。微粉碎、过筛工序验证检查数据见附表3。6.4 净制、切制工序验证6.4.1验证目的：确认按工艺规程操作，能够确保生产出符合质量标准的产品。6.4.2试验条件Ø 净制：领取莱阳梨，置挑选工作台上，去腐去虫蚀、果柄等非药用部位或部分，将净选后的莱阳梨投入洗药池，用饮用水冲洗；Ø 切制：将洗净后的莱阳梨置于不锈钢桶内捣碎，后投入榨汁机中，用不锈钢桶盛接过滤（200目筛网）后的汁液；净制、切制工序验证试验数据见附表4。6.5莱阳梨汁浓缩工序验证6.5.1验证目的：确认按工艺规程操作，能够确保生产出符合质量标准的产品。6.5.2试验条件Ø 将上述轧取的莱阳梨汁加入WZ-1000三效蒸发器中，加热浓缩至相对密度1.30；Ø 浓缩真空度：效：0.03MPa 、效：0.05Mpa、效：0.06MPa；Ø 浓缩加热蒸汽的压力：0.050.09MPa；Ø 浓缩的温度：效：8085 、效：7075、效：6065；Ø 检查项目：性状、相对密度；Ø 合格标准：性状：应为紫红色的清膏；相对密度：1.30。莱阳梨清膏浓缩工序验证检查数据见附表5。6.6 煎煮、滤过工序验证6.6.1 验证目的：确认按工艺规程操作，能够确保生产出符合质量标准的产品。6.6.2 试验条件Ø 取合格饮片陈皮、法半夏、化橘红,加饮用水煎煮二次，第一次加8-10倍量饮用水，煎煮2小时；第二次加6-8倍量饮用水，煎煮2小时；Ø 蒸汽压力：0.3Mpa；罐内压力：0.05 Mpa；Ø 煎煮温度：100；Ø 过滤滤材孔径：120目煎煮、滤过工序验证检查数据记录见附表6。6.7 浓缩工序验证6.7.1 验证目的：确认按工艺规程操作，能够确保生产出符合质量标准的产品。6.7.2 试验条件Ø 将上述滤液加入ZN500浓缩器中，加热浓缩至每毫升清膏相当于1g药材（约6.75kg）；Ø 浓缩真空度：0.06MPa；Ø 浓缩加热蒸汽的压力：0.050.09MPa ；Ø 浓缩的温度：8085 Ø 检查项目：性状、清膏收率；Ø 合格标准：性状：黄棕色的清膏。 浓缩工序验证检查数据记录见附表7。6.8 醇沉、乙醇回收、浓缩工序验证6.8.1 验证目的：确认按工艺规程操作，能够确保生产出符合质量标准的产品。6.8.2 试验条件Ø 将上述浓缩液加入2m3醇沉罐中，加乙醇量约为原药材量的1/2，搅匀，静置沉淀48小时，滤过，滤液打入WZ-1000型外循环真空蒸发器中，回收乙醇并加热浓缩至规定相对密度的清膏；Ø 浓缩真空度：-0.08Mpa；Ø 浓缩加热蒸汽的压力：0.5Mpa；Ø 浓缩的温度：60；Ø 检查项目：性状、相对密度；Ø 合格标准：性状：本品为黄棕色的清膏；相对密度：1.211.25（80）；醇沉、乙醇回收、浓缩工序验证检查数据记录见附表8。6.9配制工序验证6.9.1 验证目的：确认按工艺规程操作，能够确保生产出符合质量标准的产品。6.9.2 试验条件Ø 领取批全量陈皮等药材提取液加入配制罐中，再加入批处方量的蔗糖及适量纯化水，加热煮沸15-20分钟后，加入0.3苯甲酸钠溶解后滤过；Ø 滤液中加入批处方量的莱阳梨清膏，浓缩至相对密度为1.38，加入浙贝母灭菌生药粉，搅匀，即得；Ø 加热时蒸汽压力：0.2Mpa；Ø 加热温度：55100；Ø 检查项目：性状；Ø 合格标准：配制后莱阳梨膏中间产品各项指标均符合莱阳梨膏中间产品质量标准。Ø 根据标准判断工艺参数的可行性，并进行配制工序物料平衡计算。物料平衡：98.0100.0%。配制工序验证检查数据记录见附表9。6.10灌封、旋盖工序验证6.10.1 验证目的：确认按工艺规程操作，能够确保生产出符合质量标准的产品。6.10.2 试验条件Ø 灌装、轧盖速度：52瓶/min；Ø 平均装量：200g/瓶Ø 在生产的开始、中间、结束三部位, 每部位各取样3瓶，称量每瓶装量（g）；Ø 在生产的开始、中间、结束三部位, 每部位各取样50瓶，检查每瓶不得有松动；Ø 检查项目：装量差异、旋盖质量、进瓶率、灌装合格率、上盖率、旋盖率、物料平衡等；Ø 合格标准：平均装量：平均装量不少于标示装量，每个容器装量不少于标示装量的98%；Ø 根据标准判断工艺参数的可行性，并进行灌封、旋盖工序物料平衡计算。灌装收率：98%；上盖率：98100%；旋盖率：98100%；灌装物料平衡：95.0100.0%，旋盖平衡指标：92.0100.0%。灌封、旋盖工序验证检查数据记录见附表10、附表11、附表12。6.11外包装工序验证6.11.1 验证目的：确认按工艺规程操作，能够确保生产出符合质量标准的产品。6.11.2实验条件Ø 按照包装指令单的要求，领取规定数量的合格的外包装材料，并严格计数。将批号打印机调整到对应的批号、生产日期及有效期至，在莱阳梨膏标签、中盒的规定的位置上打印，纸箱上用印章印字。在印字的纸箱、中盒中按照开始1/3，中间1/3，最后1/3部分分别各取样10个，检查印字质量。Ø 按照包装规格进行包装。在贴标签、包装的中盒中按照开始1/3，中间1/3，最后1/3部分分别各取样10个，检查包装好的莱阳梨膏数量、所放说明书和装箱单以及封盒牢固程度。Ø 检查项目：印字质量；包装好的莱阳梨膏数量、所放说明书和装箱单以及封盒牢固程度；成品质量；标签、中盒、说明书等的物料平衡；成品收率。Ø 合格标准：要求印字内容清晰、正确，无模糊或其他污迹；包装数量准确、无少装说明书、装箱单等现象、封盒牢固；成品质量：符合成品质量标准；标签、中盒、说明书等的物料平衡应100%；成品收率：98.0104.0%。外包装工序验证检查记录见附件13、附件14。7. 验证结果评定及结论验证小组根据验证情况，作出相应评定及结论。8. 拟定再验证周期验证小组根据验证情况，拟定再验证周期，报验证领导小组审批。9 会审及批准会 审： 批 准：10验证合格证书 附表1 粗粉碎验证试验数据产品名称规 格批 号设计试验条件工艺规程要求参数名 称批 号投入量（）细 度粉碎时间（min）产量（）饮片样品号评估项目细 度样品1样品2样品3收 率 %物料平衡 %验证结果评定操作人/日期： 复核人/日期：附表2 灭菌验证试验数据产品名称规 格批 号灭菌锅次项 目第一锅第二锅第三锅第四锅灭菌物料批 号灭菌时间柜内压力（Mpa）灭菌温度（）投入量（）水 分灭菌后重量()取样量(g)验 证结 果评 定操作人/日期： 复核人/日期：附表3 微粉碎、过筛验证试验数据产品名称规 格批 号设计试验条件工艺规程要求参数原辅料名 称批 号耗时（min）细 度投入量()粉碎后量（）名 称批 号细 度投入量()过筛后量()验证取样量 g微生物检验取样量 g微生物限度收 率 %物料平衡 %样品号评估项目细 度样品1样品2样品3验 证结 果评 定操作人/日期： 复核人/日期：附表4莱阳梨净制、切制工序验证试验数据产品名称规 格批 号净制净选前数量kg净制方法1、洗（ ）2、除腐（ ）3、去柄（ ）4、捣碎（ ）净选后数量kg切制投料量kg榨汁耗时 小时效率kg/小时滤渣数量kg出汁量Kg或L出汁率 (kg/kg)验 证结 果评 定操作人/日期： 复核人/日期：附表5莱阳梨清膏浓缩工序验证试验数据产品名称规 格批 号莱阳梨汁数量浓缩真空度效 MPa 、效 Mpa、 效 MPa浓缩加热蒸汽的压力MPa浓缩温度效 、 效 、 效 浓缩的时间清膏性状清膏相对密度清膏的数量取 样 量 ml验 证结 果评 定操作人/日期： 复核人/日期：附表6煎煮、滤过工序验证试验数据产品名称规 格批 号 饮片投料量（kg）药材名称药材批号数 量()项 目煎煮次数第一次第二次加入饮用水量mlml煎煮蒸汽压力MPaMPa煎煮罐内压力MPaMPa煎煮温度煎煮时间过滤滤材孔径过滤时间煎煮液数量mlml煎煮液总量ml验证结果评定操作人/日期： 复核人/日期：附件7浓缩工序验证试验数据产品名称规 格批 号煎煮液名称煎煮液批号煎煮液数量ml浓缩真空度MPa浓缩加热蒸汽的压力MPa浓缩温度浓缩的时间清膏性状清膏的数量收得率清膏的重量（kg）/药材总投料量（kg）×100%验 证结 果评 定操作人/日期： 复核人/日期附件8 醇沉、乙醇回收、浓缩工序验证试验数据产品名称规 格批 号醇沉浓缩液数量加乙醇量静置时间（时间段）乙醇回收、浓缩浓缩真空度MPa浓缩加热蒸汽的压力MPa浓缩温度浓缩的时间清膏性状清膏相对密度清膏的数量回收乙醇浓度回收乙醇数量取样量 ml验证结果评定操作人/日期： 复核人/日期：附件9 配制工序验证试验数据产品名称规 格批 号配制陈皮、法半夏、化橘红浓缩清膏投入量 备 注蔗糖投入量纯化水加入量加热煮沸时间苯甲酸钠加入量莱阳梨清膏加入量浓缩时间加热蒸汽压力MPa加热温度 相对密度浙贝母灭菌生药粉加入量性 状配制总量取样量ml物料平衡%验 证结 果评 定操作人/日期： 复核人/日期：附件10 灌封、旋盖工序验证试验数据产品名称规 格批 号项 目标准与要求检查结果灌装速度52瓶/min瓶/min旋盖速度52瓶/min瓶/min平均装量应符合规定药液领取量包装瓶领取量个瓶盖领取量个灌装进瓶数个灌装数99% 个损耗数1% 瓶合格品数 瓶合格率98% %旋盖上盖、旋盖率 98%合格数 97.5%个旋盖不合格瓶数0.5%个成品量瓶取样量6瓶 灌装物料平衡 95.0100.0% 旋盖物料平衡 92.0100.0%包装瓶物料平衡100%验 证结 果评 定操作人/日期： 复核人/日期：附件11 装量差异检测记录取样部位开 始中 间结 束每部位各取样3瓶，检查每瓶装量（g）平均装量（g）最大装量（g）最小装量（g）验 证结 果评 定操作人/日期： 复核人/日期：附件12 旋盖检测记录取样部位开 始中 间结 束每部位各取样50瓶，检查每瓶不得有松动合格数松动数外观不合格数验 证结 果评 定操作人/日期： 复核人/日期：附件13外包装工序验证试验数据内 容批 号标签印字质量合格 张合格 张合格 张中盒印字质量合格 个合格 个合格 个纸箱印字质量合格 个合格 个合格 个中盒包装质量合格 个合格 个合格 个标签、中盒、说明书等的物料平衡 %包装产量 盒成品收率 %验 证结 果评 定检查人/日期： 复核人/日期：附件14成品质量检查记录品 名规 格产品批号生产日期有 效 期取样日期取 样 量报告日期标准依据检验项目内控标准验证结果性 状本品为棕黑色稠厚的半流体；气微，味甜、微苦。装 量平均装量不少于标示装量，每个容器装量不少于标示装量的98%微生物限度细菌数8000cfu/g霉菌和酵母菌数80 cfu /g大肠埃希菌每1g不得检出大肠菌群<80个/g验 证结 果评 定检查人/日期： 复核人/日期：附件15验证证书根据药品生产质量管理规范要求，对 验证。经本公司有关部门进行验证审查，结果符合验证要求，批准使用。特发此证。验证项目名称： 验证报告编码： 验证完成日期： 有 效 期： 批准人：年 月 日 备 注：1设备（公用系统）、工艺应在当前验证条件下使用，使用条件发生变更，应报验证领导小组审核，必要时重新验证。2设备（公用系统）应按批准的标准使用、维护保养程序进行操作、维护和保养。