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关于胰岛素基本知识1第1页，讲稿共42张，创作于星期三2胰岛素发展历史胰岛素发展历史19211921年年5 5月，月，BantingBanting和和BestBest：发现胰腺组：发现胰腺组 织中提取物具降糖作用织中提取物具降糖作用19221922年年1 1月，多伦多总医院月，多伦多总医院 给一名给一名1414岁患严重糖尿病患者岁患严重糖尿病患者 注射动物胰提取液的治疗获得注射动物胰提取液的治疗获得 成功。成功。第2页，讲稿共42张，创作于星期三3 胰岛素研究进展19221922 提取胰岛素 ，治疗第一位病人19361936 鱼精蛋白胰岛素，精蛋白锌胰岛素19461946 NPH NPH胰岛素19511951 胰岛素锌混悬液（LenteLente）1965 1965 人工合成结晶牛胰岛素19721972 单成份胰岛素19741974 携带式泵进行开环静脉滴注19801980 rDNA rDNA人胰岛素应用于人类19801980 埋藏式胰岛素泵19811981 胰岛素“笔”19901990 人工合成第1 1个胰岛素类似物（HumalogHumalog）第3页，讲稿共42张，创作于星期三4 Nobel 获得者Banting，Macleod 1923 生理医学 发现胰岛素Cori 1947 生理医学 糖原酶促转化Houssay 1947 生理医学 垂体激素与糖代谢Sanger 1958 化 学 氨基酸序列Leloir 1970 化 学 糖原形成机制Sutherland 1971 生理医学 发现cAMP及其 在糖代 谢的作用Yalow 1977 生理医学 放射免疫测定Rodbell 1994 生理医学 发现G蛋白及其 与胰岛素细胞内级 联反应的关系 第4页，讲稿共42张，创作于星期三5人胰岛素的结构人胰岛素的结构由 A链和B链组成的含51个氨基酸的多肽其中A链包含21个氨基酸 B链包含30个氨基酸 A链与B链通过2个二硫键连接第5页，讲稿共42张，创作于星期三6 A A链链 B B链链 8 9 10 30人人 苏 丝 异亮 苏猪猪 苏 丝 异亮 丙 牛牛 丙 丝 丙兔兔 苏 丝 异亮 丝狗狗 苏 丝 异亮 丙马马 苏 甘 异亮 丙羊羊 丙 甘 丙不同种属胰岛素一级结构的差异第6页，讲稿共42张，创作于星期三7胰岛素纯化的进展胰岛素纯化的进展(一）一）重结晶法重结晶法(1970(1970年以前年以前)含相当多杂质：胰岛素原、胰岛素分解中间物、胰高糖素、生含相当多杂质：胰岛素原、胰岛素分解中间物、胰高糖素、生长抑素、胰多肽长抑素、胰多肽标准制剂中胰岛素原含量达标准制剂中胰岛素原含量达10,00020,000 ppm 10,00020,000 ppm(parts(parts per million)per million)，即百万分之即百万分之1-21-2万万单峰胰岛素单峰胰岛素(monopeak insulin)(monopeak insulin)层析法提纯层析法提纯杂质少于杂质少于50 ppm50 ppm第7页，讲稿共42张，创作于星期三8单组分胰岛素单组分胰岛素(monocomponent(monocomponent insulin)insulin)离子交换树脂层析法离子交换树脂层析法杂质杂质 10 ppm 10 ppm高纯度胰岛素高纯度胰岛素(highly purified insulin)(highly purified insulin)凝胶层析加离子交换凝胶层析加离子交换杂质少于杂质少于10 ppm10 ppm进一步提纯的单组分胰岛素进一步提纯的单组分胰岛素杂质少于杂质少于1 ppm1 ppm胰岛素纯化的进步减少杂质蛋白引起的并发症胰岛素纯化的进步减少杂质蛋白引起的并发症胰岛素过敏、胰岛素抵抗、局部脂肪萎缩胰岛素过敏、胰岛素抵抗、局部脂肪萎缩胰岛素纯化的进展（二）胰岛素纯化的进展（二）第8页，讲稿共42张，创作于星期三9锌混悬剂缓效胰岛素锌混悬剂缓效胰岛素(50(50年代期年代期)Hallas-MollerHallas-Moller，19521952年年单加锌，不加鱼精蛋白，亦可延长胰岛素的作用单加锌，不加鱼精蛋白，亦可延长胰岛素的作用在在pHpH中性条件下，加入过量的锌中性条件下，加入过量的锌锌含量：锌含量：0.15 0.20 mg/100 iu0.15 0.20 mg/100 iu可使胰岛素处于结晶状态，注入皮下后，再溶解，然后被吸可使胰岛素处于结晶状态，注入皮下后，再溶解，然后被吸收收按制备方法的不同，可有不同的制剂：按制备方法的不同，可有不同的制剂：半缓胰岛素半缓胰岛素(semi-lente)(semi-lente)，属作用较快的中效制剂，胰岛素处于，属作用较快的中效制剂，胰岛素处于不定形细粒状态，注射后可较快再溶解，被吸收不定形细粒状态，注射后可较快再溶解，被吸收特慢胰岛素特慢胰岛素(ultra-lente)(ultra-lente)，属长效制剂胰岛素，处于结晶状态，颗，属长效制剂胰岛素，处于结晶状态，颗粒较大，再溶解较慢粒较大，再溶解较慢缓效胰岛素缓效胰岛素(lente)(lente)第9页，讲稿共42张，创作于星期三10中性鱼精蛋白胰岛素中性鱼精蛋白胰岛素Neutral Protamine insulin Hagedorn(NPH)Neutral Protamine insulin Hagedorn(NPH)Neutral Protamine insulin Hagedorn(NPH)Neutral Protamine insulin Hagedorn(NPH)属中效制剂属中效制剂鱼精蛋白与胰岛素二者的量相匹配，鱼精蛋白与胰岛素二者的量相匹配，0.4 mg/100 iu0.4 mg/100 iu，鱼精蛋白无多余，二者呈相当的比份鱼精蛋白无多余，二者呈相当的比份(Isophane(Isophane proportion)proportion)只需加微量的锌使制剂稳定：锌只需加微量的锌使制剂稳定：锌0.016 0.04 mg/100 iu0.016 0.04 mg/100 iuNPHNPH与与RIRI混合应用时，由于无多余的鱼精蛋白，故混合应用时，由于无多余的鱼精蛋白，故RIRI不被吸不被吸附，以速效形式存在附，以速效形式存在目前有各种比例的预混胰岛素目前有各种比例的预混胰岛素(Premixed insulin)(Premixed insulin)RI/NPH:20/80 RI/NPH:20/80，30/70 30/70，40/6040/60，50/5050/50，第10页，讲稿共42张，创作于星期三11长效胰岛素的发展长效胰岛素的发展Hagcdorn 1936Hagcdorn 1936鱼精蛋白鱼精蛋白(Protamine)(Protamine)为雄鱼生殖腺所含的一组碱性蛋白质为雄鱼生殖腺所含的一组碱性蛋白质pHpH中性的胰岛素加入鱼精蛋白后，其溶解度降低，形成中性的胰岛素加入鱼精蛋白后，其溶解度降低，形成胰岛素鱼精蛋白复合沉淀物胰岛素鱼精蛋白复合沉淀物注射至皮下组织后，蛋白酶将鱼精蛋白分解下来，胰注射至皮下组织后，蛋白酶将鱼精蛋白分解下来，胰岛素逐渐释出岛素逐渐释出有两种主要的制剂有两种主要的制剂第11页，讲稿共42张，创作于星期三12国内常用胰岛素一览表国内常用胰岛素一览表产品名产品名 规格规格(U/(U/瓶瓶)生产厂家生产厂家 种属来源种属来源 短效（正规）短效（正规）中性胰岛素中性胰岛素(RI)400 U/(RI)400 U/瓶瓶 上海生物制药厂上海生物制药厂 猪猪 长效胰岛素长效胰岛素 徐州生化制药厂徐州生化制药厂（鱼精蛋白锌胰岛素（鱼精蛋白锌胰岛素PZI)PZI)优泌林（优泌林（R,N,R,N,预混）预混）400 U/400 U/瓶瓶 礼来礼来 人人 优泌林（优泌林（R,N,R,N,预混）预混）300 U/300 U/瓶瓶 礼来礼来 人人（笔芯）（笔芯）诺和灵（诺和灵（R,N,R,N,预混）预混）400 U/400 U/瓶瓶 诺和诺德诺和诺德 人人诺和灵（诺和灵（R,N,R,N,预混）预混）300 U/300 U/瓶瓶 诺和诺德诺和诺德 人人（笔芯）（笔芯）第12页，讲稿共42张，创作于星期三13鱼精蛋白锌胰岛素鱼精蛋白锌胰岛素Protamine Zine Insulin(PZI)Protamine Zine Insulin(PZI)属长效制剂属长效制剂鱼精蛋白与胰岛素的比例为鱼精蛋白与胰岛素的比例为1.2 mg/100 iu1.2 mg/100 iu，鱼精蛋白有过剩鱼精蛋白有过剩需有过量锌使制剂稳定：锌需有过量锌使制剂稳定：锌0.2 mg/100 iu0.2 mg/100 iu如如PZIPZI与与RIRI混合应用，有一部分混合应用，有一部分RIRI被鱼精蛋白吸附而变为缓效被鱼精蛋白吸附而变为缓效PZIPZI约可吸附其本身半量的约可吸附其本身半量的RIRI例如例如PZI 20 U+RI 20 u(1:1PZI 20 U+RI 20 u(1:1混合混合)约相当于约相当于PZI 30 u+RI 10 u(3:1PZI 30 u+RI 10 u(3:1混合混合)第13页，讲稿共42张，创作于星期三14人胰岛素人胰岛素化学合成化学合成中科院上海生化所：高质量的结晶纯品中科院上海生化所：高质量的结晶纯品重组重组DNADNA：人工合成人胰岛素人工合成人胰岛素先合成编码胰岛素先合成编码胰岛素A A链，链，B B链的链的DNADNA序列，将其植入大肠杆菌质序列，将其植入大肠杆菌质粒中，提纯肽链，并用二硫键连接起来粒中，提纯肽链，并用二硫键连接起来先合成胰岛素原，再用酶裂解先合成胰岛素原，再用酶裂解人工合成胰岛素不含杂质，不含杂质、胰多肽等人工合成胰岛素不含杂质，不含杂质、胰多肽等第14页，讲稿共42张，创作于星期三15人与动物胰岛素在生物学活性及药效学上的差别人与动物胰岛素在生物学活性及药效学上的差别人与动物胰岛素在生物学活性及药效学上的差别人与动物胰岛素在生物学活性及药效学上的差别总的来说，人胰岛素与猪等动物胰岛素，药效作用上甚为相近总的来说，人胰岛素与猪等动物胰岛素，药效作用上甚为相近药效学上的差别：药效学上的差别：人正规胰岛素皮下注射后吸收较快，起效时间较早人正规胰岛素皮下注射后吸收较快，起效时间较早人超缓胰岛素较之牛的相应制剂作用较短，需每日注射人超缓胰岛素较之牛的相应制剂作用较短，需每日注射2 2次次人与动物胰岛素在免疫原性上的差别人与动物胰岛素在免疫原性上的差别人胰岛素的抗原性较牛胰岛素为弱人胰岛素的抗原性较牛胰岛素为弱较猪胰岛素抗原性也轻较猪胰岛素抗原性也轻用人胰岛素后，血中针对胰岛素抗体的滴度较之使用动物胰岛素后为低用人胰岛素后，血中针对胰岛素抗体的滴度较之使用动物胰岛素后为低低血糖问题低血糖问题应用人胰岛素后低血糖的发生较多，可能与强化治疗的应用较普遍有关应用人胰岛素后低血糖的发生较多，可能与强化治疗的应用较普遍有关第15页，讲稿共42张，创作于星期三16 种类种类 外观外观 作用作用 药理作用药理作用(小时小时)治疗时间治疗时间(小时小时)开始开始 高峰高峰 持续持续 开始开始 高峰高峰 有效时间有效时间(小时小时)普通胰岛素普通胰岛素 透明透明 短效短效 1/2 24 57 1/21 24 68 半慢胰岛素半慢胰岛素 混浊混浊 短效短效 1/2 24 1216 1/21 24 810NPH胰岛素胰岛素 混浊混浊 中效中效 24 612 2428 12 410 1618慢胰岛素慢胰岛素 混浊混浊 中效中效 24 612 2428 12 68 1416PZI胰岛素胰岛素 混浊混浊 长效长效 46 1424 36+46 18 3672超慢胰岛素超慢胰岛素 混浊混浊 长效长效 46 1824 36+46 812 2436不同剂型胰岛素的作用时间比较不同剂型胰岛素的作用时间比较第16页，讲稿共42张，创作于星期三17胰岛素的主要生理作用一、CHO代谢A增加葡萄糖利用 1促进组织摄取葡萄糖 2增加葡萄糖磷酸化 3增加糖酵解B减低糖异生C增加糖原储存 1增加肝、肌糖原合成 2降低糖原分解二、脂肪代谢A增加脂肪合成B减少脂肪分解C降低酮体生成三、蛋白代谢A增加蛋白合成 1增加AA摄取 2增加蛋白合成B降低蛋白分解四、核酸代谢A增加核酸合成 1提高核酸摄取 2提高DNA合成 3提高RNA合成B促进细胞分裂 C促进细胞某些方面的分化第17页，讲稿共42张，创作于星期三18胰岛素治疗胰岛素的临床应用进展第18页，讲稿共42张，创作于星期三19胰岛素治疗胰岛素应用适应症胰岛素应用适应症1.11.1型糖尿病型糖尿病2.22.2型糖尿病型糖尿病 1.1.细胞功能明显受损细胞功能明显受损 2.2.各种应激情况：严重感染、手术、创伤、各种应激情况：严重感染、手术、创伤、心梗、中风等心梗、中风等 3.3.妊娠、分娩、哺乳妊娠、分娩、哺乳 4.4.糖尿病严重并发症：糖尿病肾病、周围神经病变等糖尿病严重并发症：糖尿病肾病、周围神经病变等 5.5.无法耐受无法耐受OHAOHA或肝肾功能受损或肝肾功能受损第19页，讲稿共42张，创作于星期三20DM2 InsDM2 Ins应用的障碍应用的障碍旧观念旧观念 DM2DM2 医师仅用医师仅用OHAOHA，不需用，不需用InsIns 病人不需病人不需In/In/用用InsIns后变成后变成InsIns依赖？依赖？DM2DM2核心核心CVDCVD危险性，在危险性，在DMDM病程前期或早病程前期或早 期已开始。晚期用已失去预防期已开始。晚期用已失去预防RFRF的意义。的意义。高胰岛素血症的致高胰岛素血症的致ASCVD RFASCVD RF？低血糖症，体重增加。低血糖症，体重增加。第20页，讲稿共42张，创作于星期三21DCCTDCCT经验（经验（19931993）：）：胰岛素强化治疗明显改善胰岛素强化治疗明显改善1 1型糖尿病微血管病变型糖尿病微血管病变 使糖尿病肾病、视网膜病变、周围神经病变下降使糖尿病肾病、视网膜病变、周围神经病变下降 35-75%35-75%。胰岛素强化治疗对大血管病变的危险性：不明确。胰岛素强化治疗对大血管病变的危险性：不明确。原因：病例少、年轻。原因：病例少、年轻。UKPDSUKPDS经验（经验（19981998）：）：新诊断的新诊断的2 2型糖尿病：型糖尿病：50%50%有血管并发症有血管并发症 胰岛素强化治疗可以明显降低糖尿病微血管病变胰岛素强化治疗可以明显降低糖尿病微血管病变25%25%。胰岛素强化治疗对糖尿病大血管病变改善不明显。胰岛素强化治疗对糖尿病大血管病变改善不明显。新观念的出现新观念的出现第21页，讲稿共42张，创作于星期三22对对DM1/DM2DM1/DM2均应进行强化治疗（包括均应进行强化治疗（包括InsIns使用），使血糖使用），使血糖控制在正常控制在正常/近正常水平，是完全必要的。近正常水平，是完全必要的。ADA Diabetes care 23(Suppl.1)2000ADA Diabetes care 23(Suppl.1)2000ADAADA（美国糖尿病学会）建议（美国糖尿病学会）建议第22页，讲稿共42张，创作于星期三23胰岛素治疗方案（一）胰岛素治疗方案（一）普通治疗（一般治疗）：普通治疗（一般治疗）：控制高血糖症状，预防各种急性并发症控制高血糖症状，预防各种急性并发症 （酮症酸中毒、非酮症性高渗性昏迷）（酮症酸中毒、非酮症性高渗性昏迷）强化治疗：强化治疗：使血糖达到或接近正常水平，预防和延缓使血糖达到或接近正常水平，预防和延缓 糖尿病远期并发症的发生与发展。糖尿病远期并发症的发生与发展。第23页，讲稿共42张，创作于星期三24胰岛素治疗方案（二）胰岛素治疗方案（二）单独单独应用胰岛素应用胰岛素联合应用联合应用胰岛素与口服降糖药胰岛素与口服降糖药第24页，讲稿共42张，创作于星期三25人胰岛素的应用：人胰岛素的应用：第一次接受胰岛素治疗的患者 由于宗教原因拒绝使用动物胰岛素的患者 对动物胰岛素有过敏反应的患者 使用动物胰岛素产生脂肪萎缩的患者 有免疫性胰岛素抵抗史的患者 接受强化治疗的1型糖尿病患者 在应激情况下需要使用胰岛素的2型糖尿病患者 不能使用OHA控制血糖的2型糖尿病患者第25页，讲稿共42张，创作于星期三剂量调整PG2h150mg/dL 1 u/50mg提前注射早餐前4560min区别黎明现象与Somogy反应：G 2Am100mg 100mg/dL及时增，及时减加餐为重要武器常规做餐后血糖，避免空腹血糖判定过量：0.7u/Kg维持正常体重出院后调整抽取剂量准确及自行混合的方法：注射部位对血糖的影响:上臂外侧，腹部，大腿外侧，臀部强调自我注射胰岛素使用方法与技巧胰岛素使用方法与技巧第26页，讲稿共42张，创作于星期三强化治疗可减少慢性并发症的危险性强化治疗可减少慢性并发症的危险性 DCCT的结果的结果视网膜病减少视网膜病减少34-78%微量蛋白尿减少微量蛋白尿减少39%临床白蛋白尿减少临床白蛋白尿减少54%神经病变减少神经病变减少60%第27页，讲稿共42张，创作于星期三强化疗法强化疗法适应症适应症:T1DM病人病人 无严重并发症无严重并发症 常规治疗未能适当控制常规治疗未能适当控制计划妊娠的糖尿病妇女计划妊娠的糖尿病妇女妊娠糖尿病妊娠糖尿病2型糖尿病（型糖尿病（T2DM）第28页，讲稿共42张，创作于星期三强化疗法强化疗法条件条件病人有主观愿望病人有主观愿望病人有能力病人有能力 自我监测血糖（自我监测血糖（SMBG）调整治疗中的可变量调整治疗中的可变量 追求目标追求目标熟练的糖尿病治疗组熟练的糖尿病治疗组第29页，讲稿共42张，创作于星期三强化疗法强化疗法副作用副作用低血糖低血糖 发生率增加发生率增加 夜间发作夜间发作 意识丧失意识丧失体重增加体重增加一过性视网膜改变一过性视网膜改变棉絮状渗出点棉絮状渗出点视网膜内微血管异常（视网膜内微血管异常（IRMA）因此应该因此应该缓慢的恢复正常血糖缓慢的恢复正常血糖有活动性增殖性视网膜病变不应开始强化治疗有活动性增殖性视网膜病变不应开始强化治疗第30页，讲稿共42张，创作于星期三强化疗法强化疗法禁忌症禁忌症不自觉性低血糖不自觉性低血糖晚期糖尿病并发症晚期糖尿病并发症活动性增殖性视网膜病活动性增殖性视网膜病脑血管病脑血管病冠心病冠心病预期寿命不超过十年预期寿命不超过十年无法自我监测血糖无法自我监测血糖第31页，讲稿共42张，创作于星期三321型糖尿病的胰岛素治疗模式1型糖尿病胰岛素分泌绝对不足，需用胰岛素终身替代治疗。DCCT的研究结果表明，经胰岛素“强化治疗”，即一日34次胰岛素注射或用胰岛素泵治疗(CSII)，血糖降到正常或接近正常的水平，能大幅度地降低视网膜、肾脏、神经病变的发生率或延缓发展。第32页，讲稿共42张，创作于星期三33 开始剂量的估计：每天0.20.4U/Kg体重 治疗模式 三餐前RI治疗，胰岛素用量早餐前晚餐前中餐前，如空腹血糖仍高 三餐前RI+晚餐前NPH：RIRIRI/NPH，如空腹血糖仍未满意控制 三短一中或二短二中：RIRIRINPH，或RI/NPHRINPH 混合胰岛素（RI/NPH）早晚餐前注射（2/3早餐前，1/3晚餐前）剂量调整 每34天调整1次，每次增减26单位 每次调整一个种类的胰岛素第33页，讲稿共42张，创作于星期三342型糖尿病胰岛素治疗的模式 OHA联合治疗，血糖控制无法达标第1阶段 白天OHA睡前胰岛素 血糖控制无法达标第2阶段 停用OHA，每天二次胰岛素 血糖控制无法达标第3阶段 每天多次胰岛素（MDI）第34页，讲稿共42张，创作于星期三35饮食控制及运动治疗非肥胖的2型糖尿病患者增加磺脲类，双胍类或糖苷酶抑制剂（单独治疗或联合治疗）失败失败成功成功成功：保持血糖控制达标继续原治疗方案开始胰岛素治疗第35页，讲稿共42张，创作于星期三36饮食控制及运动治疗增加双胍和/或糖苷酶抑制剂失败失败成功成功 失败增加磺脲类降糖药成功肥胖及超重的2型糖尿病患者开始胰岛素治疗第36页，讲稿共42张，创作于星期三372型糖尿病胰岛素治疗的第1阶段（白天OHA睡前胰岛素）针对应用OHA治疗血糖控制仍无法达标的患者 维持原OHA治疗方案 睡前(22:00),NPH(H),0.1u 0.2u/kg （或晚餐时应用70/30预混胰岛素）第37页，讲稿共42张，创作于星期三382型糖尿病胰岛素治疗的第2阶段（每天二次胰岛素）针对应用白天OHA睡前胰岛素治疗血糖控制仍无法达标的患者 停用先前OHA 每天二次胰岛素治疗方案 （70/30预混胰岛素）第38页，讲稿共42张，创作于星期三39每天二次胰岛素方案RegularNPHBSLHS胰岛素的作用B第39页，讲稿共42张，创作于星期三402型糖尿病胰岛素治疗的第3阶段（每天多次胰岛素）针对应用二次胰岛素治疗血糖控制仍无法达标的患者 应用每天三次或四次胰岛素治疗方案 三短一中 或二短二中（早晨70/30预混胰岛素，晚餐短效胰岛素，睡前中效胰岛素）第40页，讲稿共42张，创作于星期三41每天多次胰岛素治疗方案(MDI)短效 NPH二短二中三短一中胰岛素的作用BSLHSB胰岛素的作用BSLHSB短效 NPH第41页，讲稿共42张，创作于星期三感感谢谢大大家家观观看看第42页，讲稿共42张，创作于星期三