治疗癫痫的药物有哪些讲稿.ppt

关于治关于治疗癫痫的的药物物有哪些有哪些第一页，讲稿共一百二十九页哦第一第一节 镇静催眠静催眠药 Sedative-hypnotics第二第二节 抗抗癫痫药 Antiepileptics第三第三节 精神障碍治精神障碍治疗药 Psychotherapeutic Drugs第二页，讲稿共一百二十九页哦镇静催眠静催眠药 Sedative-hypnotics1.苯二氮卓苯二氮卓类药物物 Benzodiazepines2.巴比妥巴比妥类药物物 Barbiturates3.其它其它类药物物第三页，讲稿共一百二十九页哦1.苯二氮卓苯二氮卓类药物物 Benzodiazepines1)发展及展及结构构类型型2)构效关系构效关系3)作用机制作用机制4)体内代体内代谢5)理化通性理化通性6)代表代表药物：地西泮物：地西泮第四页，讲稿共一百二十九页哦1).苯二氮卓苯二氮卓类药物的物的发展及展及结构构类型（型（1）1960年代以来年代以来发展起来的，具有展起来的，具有镇静、催眠、抗焦静、催眠、抗焦虑、中枢性肌肉松、中枢性肌肉松弛、抗惊厥等作用。弛、抗惊厥等作用。具有由一个苯具有由一个苯环和一和一 个七元个七元亚胺内胺内酰胺胺环 拼合而成的苯二氮卓拼合而成的苯二氮卓 母核。母核。第五页，讲稿共一百二十九页哦1).苯二氮卓苯二氮卓类药物的物的发展及展及结构构类型（型（2）氯氮卓氮卓Chlordiazepoxide（又名利眠宁（又名利眠宁Librium）是）是本本类中第一个用于中第一个用于临床的床的药物，副作用小物，副作用小 经构效关系研究，得到地西泮构效关系研究，得到地西泮Diazepam（又名安定（又名安定Valium），及一系列同型），及一系列同型药物物第六页，讲稿共一百二十九页哦R1R2R3R4XNamesCH3HHClO地西泮地西泮HHHNO2O硝西泮硝西泮HHClNO2O氯硝西泮氯硝西泮(CH2)2N(C2H5)2HFClO氟西泮氟西泮CH3HFClO氟地西泮氟地西泮 CH2 HFClO氟托西泮氟托西泮HOHHClO奥沙西泮奥沙西泮CH3OHHClO替马西泮替马西泮HOHClClO劳拉西泮劳拉西泮CH2CF3HFClS夸西泮夸西泮第七页，讲稿共一百二十九页哦1).苯二氮卓苯二氮卓类药物的物的发展及展及结构构类型（型（3）在在1,2位上拼合三位上拼合三唑环，增加代，增加代谢稳定性定性及与受体及与受体亲合力，作用增合力，作用增强R1R2NamesHH艾司唑仑艾司唑仑EstazolamCH3H阿普唑仑阿普唑仑AlprazolamCH3Cl三唑仑三唑仑Triazolam第八页，讲稿共一百二十九页哦1).苯二氮卓苯二氮卓类药物的物的发展及展及结构构类型（型（4）以以噻吩代替苯吩代替苯环，保留安定作用，保留安定作用RNamesC2H5依替唑仑依替唑仑EtizolamBr溴替唑仑溴替唑仑Brotizolam第九页，讲稿共一百二十九页哦1).苯二氮卓苯二氮卓类药物的物的发展及展及结构构类型（型（5）在在1,2位上拼合咪位上拼合咪唑环，起效快，作用短，起效快，作用短，碱性碱性较强咪达唑仑咪达唑仑Midazolam 氯普唑仑氯普唑仑Loprazolam第十页，讲稿共一百二十九页哦1).苯二氮卓苯二氮卓类药物的物的发展及展及结构构类型（型（6）在在4,5位上拼合四位上拼合四氢噁噁唑环，得生物前体，得生物前体药物物R1R2R3R4NamesCH3HClH噁噁唑仑唑仑OxazolamHFBrH卤卤噁噁唑仑唑仑HaloxazolamHClClH氯氯噁噁唑仑唑仑CloxazolamCH3ClClH美沙唑仑美沙唑仑MexazolamHFClCH2CH2OH氟他唑仑氟他唑仑Flutazolam第十一页，讲稿共一百二十九页哦苯二氮卓苯二氮卓类药物的物的结构构类型型第十二页，讲稿共一百二十九页哦2).苯二氮卓苯二氮卓类药物的构效关系物的构效关系（1）A环7位引入吸位引入吸电子取代基，活子取代基，活性增性增强，顺序序为NO2 CF3 Br Cl在在6、8或或9位引入位引入这些取代些取代基基则活性降低活性降低苯苯环被其他芳被其他芳杂环如如噻吩、吩、吡吡啶等取代，仍有等取代，仍有较好活性好活性第十三页，讲稿共一百二十九页哦2).苯二氮卓苯二氮卓类药物的构效关系物的构效关系（2）B环（1）是活性必需是活性必需结构构 1位位N上可以引入甲基、二乙胺上可以引入甲基、二乙胺乙基、乙基、环丙甲基等基丙甲基等基团 2位位羰基氧以硫取代，或基氧以硫取代，或变为甲胺基，活性下降甲胺基，活性下降第十四页，讲稿共一百二十九页哦2).苯二氮卓苯二氮卓类药物的构效关系物的构效关系（3）B环（2）3位引入位引入羟基使毒性下降基使毒性下降 4,5位双位双键饱和，活性下降和，活性下降 5位苯位苯环专属性很高，代以其属性很高，代以其他基他基团则活性降低活性降低 1,2位或位或4,5位拼合位拼合杂环可提高可提高活性活性第十五页，讲稿共一百二十九页哦2).苯二氮卓苯二氮卓类药物的构效关系物的构效关系（4）C环 是活性必需是活性必需结构构 2位引入吸位引入吸电子基，活性增子基，活性增强 Cl F Br NO2 CF3 H 其他取代基无其他取代基无论引入到引入到2、3或或4位，均使活性降低位，均使活性降低第十六页，讲稿共一百二十九页哦2).苯二氮卓苯二氮卓类药物的构效关系物的构效关系（5）3位手性中心与位手性中心与B环构象，构象，对映体活性映体活性强弱弱第十七页，讲稿共一百二十九页哦3).苯二氮卓苯二氮卓类药物的作用机理物的作用机理中枢神中枢神经抑制性抑制性递质 氨基丁酸（氨基丁酸（GABA），），作用于作用于GABA受体（配体依受体（配体依赖性性Cl-通道），通道），使与其偶使与其偶联的的Cl-通道开放增多，通道开放增多，Cl-进入入细胞胞内增加，内增加，产生超极化而致中枢神生超极化而致中枢神经系系统抑制抑制苯二氮卓受体与苯二氮卓受体与GABA受体复合受体复合当苯二氮卓当苯二氮卓类药物占据苯二氮卓受体物占据苯二氮卓受体时，促，促进GABA与其受体的与其受体的结合，使合，使Cl-通道开放的通道开放的频率率增加，增加，产生中枢抑制的生中枢抑制的药理作用。理作用。第十八页，讲稿共一百二十九页哦第十九页，讲稿共一百二十九页哦4).苯二氮卓苯二氮卓类药物的体内代物的体内代谢第二十页，讲稿共一百二十九页哦5).苯二氮卓苯二氮卓类药物的理化通性物的理化通性空气中空气中稳定，酸、碱中受定，酸、碱中受热水解水解第二十一页，讲稿共一百二十九页哦6).苯二氮卓苯二氮卓类药物的代表物的代表药物物（1）地西泮地西泮 Diazepam口服后，胃液中口服后，胃液中4，5位水解开位水解开环；肠道道内又内又闭环成原成原药。1位去甲基及位去甲基及3位位羟基化的基化的代代谢产物奥沙西泮仍有活性物奥沙西泮仍有活性水溶性前药，在体内经肽酶代谢成为1，4-苯并二氮卓而发挥作用第二十二页，讲稿共一百二十九页哦Chemical name of Diazepam 7-Chloro-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one 3H-or 1H-1,4-Benzodiazepine1,2-Dihydro-3H-2,3-Dihydro-1H-1,4-benzodiazepine1,3-Dihydro-2H-第二十三页，讲稿共一百二十九页哦定位定位氢（指示（指示氢）概念）概念杂环已经含有最多数目的非聚集双键之外，还含有的饱和氢原子（两个二价元素中间的饱和氢不算）称作“指示氢”或“标氢”（注意命名时的写法）1-甲基甲基-5-苯基苯基-7-氯-1，3-二二氢-2H-1，4-苯并二氮苯并二氮杂卓卓-2-酮第二十四页，讲稿共一百二十九页哦添加氢（外加氢）的概念若杂环尚未含有最大可能数目的非聚集双键，这样的饱和氢原子为外加氢（添加氢）区别区别：是否有最多数目非聚集双键：是否有最多数目非聚集双键定位定位氢：在：在环系上系上为了提供了提供结构特征而添加的两个构特征而添加的两个氢中的一个（不是中的一个（不是结构位置上的那一个）构位置上的那一个）。由定位号和。由定位号和H，加上，加上圆括号，括号，紧接在接在结构特征定位号的后面。构特征定位号的后面。置于置于环系之前，由定位号和系之前，由定位号和H表示其表示其饱和元素位置，和元素位置，还可指示主要功能可指示主要功能第二十五页，讲稿共一百二十九页哦6).苯二氮卓苯二氮卓类药物的代表物的代表药物（物（2）Diazepam的合成路的合成路线第二十六页，讲稿共一百二十九页哦奥沙西泮在酸或碱中加热水解（1，2位水解，产生芳伯氨基）,然后经重氮化反应,与-萘酚作用生成橙色沉淀。地西泮由于1位有甲基，无此反应v是地西泮的活性代谢产物，又名：舒宁；去甲羟基安定1位无甲基位无甲基3位有手性碳原子，右旋体作用位有手性碳原子，右旋体作用强于左于左旋体，目前使用外消旋体旋体，目前使用外消旋体7-氯氯-l,3-二二氢氢-3-羟基基-5-苯基苯基-2H-1,4-苯并二苯并二氮卓氮卓-2-酮酮第二十七页，讲稿共一百二十九页哦艾司唑仑和阿普唑仑1、三唑环的引入，使1,2位不易水解，增强了药物与受体的亲和力和代谢的稳定性2、在酸性情况下,室温即可在5.6 位发生水解3、结构中含有两个苯环，1位无甲基4、用于焦虑失眠也有抗癫瘸大小发作的作用1、母母体体结结构构系系由由两两个个苯苯环环,一一个个七七元元二二氮氮杂杂环环和和一一个个五五元元含含氮氮杂杂环环并并合合而而成成；在在三三唑环环上上有有甲甲基基；并并苯苯环环上上有有氯氯取代取代2、抗焦抗焦虑虑作用比地西作用比地西泮泮强强10 倍倍3、体内代体内代谢谢物物为为 4-羟基阿普基阿普唑仑仑,活性原活性原药药的的 1/2第二十八页，讲稿共一百二十九页哦习题下列叙述中哪条与地西泮不符（D）A：结构中有两个苯环B：结构中含有甲基C：在胃中可引起4,5-开环D：从体内的活性代谢物发现的E：化学名为1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂卓-2-酮下列叙述哪条与艾司唑仑不符（A）A.在三唑环上带有甲基B.三唑环的引人增强了药物与受体的亲和力和代谢的稳定性C.在酸性情况下,室温即可在5.6 位发生水解D.结构中含有两个苯环E.用于焦虑失眠也有抗癫瘸大小发作的作用第二十九页，讲稿共一百二十九页哦14.奥沙西泮的化学名奥沙西泮的化学名为为（B）A.7-氯氯-1,3-二二氢氢-2-羟基基-5-苯基苯基-2H-1,4-苯并二氮卓苯并二氮卓-2-酮酮B.7-氯氯-l,3-二二氢氢-3-羟基基-5-苯基苯基-2H-1,4-苯并二氮卓苯并二氮卓-2-酮酮C.7-氯氯-1,3-二二氢氢-l-甲基甲基-5-苯基苯基-2H-1,4-苯并二氮卓苯并二氮卓-2-酮酮D.8-氯氯-1,3-二二氢氢-3-羟基基-5-苯基苯基-2H-1,4-苯并二氮卓苯并二氮卓-2-酮酮E.8-氯氯-1,3-二二氢氢-1-甲基甲基-5-苯基苯基-2H-1,4 一苯并二氮卓一苯并二氮卓 2-酮15.与奥沙西泮性与奥沙西泮性质质相符的是相符的是（C）A.体内代体内代谢谢途径途径为为 N-去甲基去甲基,3-位位羟基化基化,代代谢产谢产物仍有物仍有镇镇静催眠作用静催眠作用B.易溶于水几乎不溶于乙易溶于水几乎不溶于乙醚C.在酸或碱中加在酸或碱中加热热水解水解,然后然后经经重氮化反重氮化反应应,与与-萘酚酚作用生成橙色沉淀作用生成橙色沉淀D.与与吡吡啶硫酸硫酸铜试铜试液作用液作用显显紫紫堇色色E.水溶液加水溶液加 AgN03 析出白色沉淀析出白色沉淀习题第三十页，讲稿共一百二十九页哦镇静催眠静催眠药 Sedative-hypnotics1.苯二氮卓苯二氮卓类药物物 Benzodiazepines2.巴比妥巴比妥类药物物 Barbiturates3.其它其它类药物物第三十一页，讲稿共一百二十九页哦2.巴比妥巴比妥类药物物 Barbiturates1)结构构2)分分类3)构效关系构效关系4)体内代体内代谢5)理化通性理化通性6)代表代表药物：苯巴比妥物：苯巴比妥第三十二页，讲稿共一百二十九页哦1).巴比妥巴比妥类药物的物的结构构巴比妥酸巴比妥酸 Barbituric acid 巴比妥类巴比妥类 Barbiturates第三十三页，讲稿共一百二十九页哦2).巴比妥巴比妥类药物的分物的分类（1）名称名称 R1 R2 R3 X 作用时间作用时间 用途用途 巴比妥巴比妥 Barbital C2H5 C2H5 H O 长效长效 4-12h 镇静、催眠、镇静、催眠、抗癫痫抗癫痫 苯巴比妥苯巴比妥Phenobarbital C2H5 C6H5 H O 长效长效 4-12h 镇静、催眠、镇静、催眠、抗癫痫抗癫痫 第三十四页，讲稿共一百二十九页哦2).巴比妥巴比妥类药物的分物的分类（2）名称名称 R1 R2 R3 X作用作用时间时间 用途用途 异戊巴比妥异戊巴比妥Amobarbital C2H5 CH2CH2CH(CH3)2 H O中效中效 2-8h 镇静、镇静、催眠、催眠、麻醉前麻醉前给药给药 环己巴比妥环己巴比妥Cyclobarbital C2H5 H O中效中效 2-8h 镇静、镇静、催眠催眠 第三十五页，讲稿共一百二十九页哦2).巴比妥巴比妥类药物的分物的分类（3）名称名称 R1 R2 R3 X 作用作用时间时间 用途用途 司可巴比妥司可巴比妥Secobarbital CH2CH=CH2 H O 短效短效 1-4h 催眠、催眠、麻醉前麻醉前给药给药 戊巴比妥戊巴比妥Pentobarbital C2H5 H O 短效短效 2-4h 催眠、催眠、麻醉前麻醉前给药给药 第三十六页，讲稿共一百二十九页哦2).巴比妥巴比妥类药物的分物的分类（4）名称名称 R1 R2 R3 X 作用时间作用时间 用途用途 海索比妥海索比妥Hexobarbital CH3 CH3 O 超短效超短效 1h 催眠、催眠、静脉麻静脉麻醉药醉药 硫喷妥钠硫喷妥钠 Thiopental sodium C2H5 H-S-Na 超短效超短效 0.75h 催眠、催眠、静脉麻静脉麻醉药醉药 第三十七页，讲稿共一百二十九页哦3).巴比妥巴比妥类药物的构效关系物的构效关系酸性解离常数酸性解离常数对药物作用的影响物作用的影响脂水分配系数脂水分配系数对药物作用的影响物作用的影响第三十八页，讲稿共一百二十九页哦酸性解离常数酸性解离常数对药物作用的影响物作用的影响名称名称pKa未解离未解离百分率百分率作用作用巴比妥酸巴比妥酸4.120.052无效无效5-苯基巴比妥酸苯基巴比妥酸3.750.022无效无效苯巴比妥苯巴比妥7.2943.70长效长效异戊巴比妥异戊巴比妥7.975.97中效中效戊巴比妥戊巴比妥8.079.92短效短效海索比妥海索比妥8.4090.91超短效超短效1,3-二乙基二乙基-5-乙基乙基-5-苯基巴比妥酸苯基巴比妥酸100无效无效第三十九页，讲稿共一百二十九页哦脂水分配系数脂水分配系数对药物作用的影响（物作用的影响（1）lgP值2.0的的药物，易于透物，易于透过血血脑屏障屏障5位上需有两个位上需有两个亲脂性取代基，且取代基的碳脂性取代基，且取代基的碳原子原子总数数为410烯烃取代，体内易氧化，作用取代，体内易氧化，作用时间短短引入引入卤素，增素，增强作用；引入作用；引入OH，NH2，RNH，CO，COOH，SO3H等，作用等，作用丧失失第四十页，讲稿共一百二十九页哦脂水分配系数脂水分配系数对药物作用的影响（物作用的影响（2）酰胺胺N上引入甲基，增加脂溶性，降低酸性；上引入甲基，增加脂溶性，降低酸性；若两个若两个酰胺胺N上均引入上均引入烷基，基，则转为惊厥惊厥作用作用2位位羰基氧以硫代替，脂溶性增加，基氧以硫代替，脂溶性增加，进入入CNS快，起效快；同快，起效快；同时也易于再分部到其也易于再分部到其他他组织，持，持续作用作用时间短。若短。若为2,4-二硫或二硫或2,4,6-三硫代物，三硫代物，则作用降低或消失作用降低或消失第四十一页，讲稿共一百二十九页哦4).巴比妥巴比妥类代代谢过程程对药物作用的影响（物作用的影响（1）5位取代基的生物氧化（位取代基的生物氧化（1）第四十二页，讲稿共一百二十九页哦4).巴比妥巴比妥类代代谢过程程对药物作用的影响（物作用的影响（2）5位取代基的生物氧化（位取代基的生物氧化（2）第四十三页，讲稿共一百二十九页哦4).巴比妥巴比妥类代代谢过程程对药物作用的影响（物作用的影响（3）5位取代基的生物氧化（位取代基的生物氧化（3）第四十四页，讲稿共一百二十九页哦4).巴比妥巴比妥类代代谢过程程对药物作用的影响（物作用的影响（4）酶促水解开促水解开环第四十五页，讲稿共一百二十九页哦4).巴比妥巴比妥类代代谢过程程对药物作用的影响（物作用的影响（5）脱硫脱硫第四十六页，讲稿共一百二十九页哦4).巴比妥巴比妥类代代谢过程程对药物作用的影响（物作用的影响（6）N脱脱烃基基第四十七页，讲稿共一百二十九页哦5).巴比妥巴比妥类药物的理化通性物的理化通性互互变异构性异构性酸性酸性易水解性易水解性第四十八页，讲稿共一百二十九页哦巴比妥巴比妥类药物的互物的互变异构异构内酰胺内酰胺 Lactam 内酰亚胺内酰亚胺 LactimBarbituric acid Monolactim Dilactim Trilactim第四十九页，讲稿共一百二十九页哦巴比妥巴比妥类药物的酸性物的酸性巴比妥巴比妥类的酸性取决于分子中取代基的数目。的酸性取决于分子中取代基的数目。未取代、未取代、1-取代、取代、5-单取代、取代、1,3-双取代和双取代和1,5-双取代都具双取代都具强酸性。酸性。5,5-双取代呈弱酸性双取代呈弱酸性，能溶于能溶于氢氧化氧化钠或碳酸或碳酸钠溶液中形成溶液中形成钠盐，但不溶于碳酸但不溶于碳酸氢钠溶液。溶液。第五十页，讲稿共一百二十九页哦巴比妥巴比妥类药物的不物的不稳定性定性易水解开易水解开环，速度及，速度及产物取决于物取决于pH及温度。及温度。随随pH及温度的升高，水解加速及温度的升高，水解加速第五十一页，讲稿共一百二十九页哦巴比妥巴比妥类药物的使用限制物的使用限制疗效确效确实，生，生产简便，便，历史悠久史悠久停停药反跳反跳成成瘾性性肝肝酶诱导活性，耐活性，耐药过量引起中毒，甚至死亡量引起中毒，甚至死亡第五十二页，讲稿共一百二十九页哦苯巴比妥苯巴比妥5-乙基乙基-5-苯基苯基-2，4，6-（1H，3H，5H）嘧啶三酮鲁米那（米那（Luminal）结构特点：5位被乙基和苯基位被乙基和苯基双取代的的环丙二酰脲（巴比妥酸）衍生物。（巴比妥酸）衍生物。1、pKa为为7.4，溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液，溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液2、苯巴比妥钠水溶液易溶于水，呈碱性，、苯巴比妥钠水溶液易溶于水，呈碱性，10%钠盐水溶液钠盐水溶液pH为为9.5。可作注射用药。可作注射用药3、Phenobarbital Sodium水溶液与酸性药水溶液与酸性药物接触或吸收空气中物接触或吸收空气中CO2，可析出，可析出Phenobarbital沉淀。沉淀。临床应用：临床应用：临床应用：临床应用：长效催眠药、治疗癫痫大发作长效催眠药、治疗癫痫大发作长效催眠药、治疗癫痫大发作长效催眠药、治疗癫痫大发作缺点：缺点：缺点：缺点：成瘾性，常被成瘾性小，更安全的苯二氮卓类代替。成瘾性，常被成瘾性小，更安全的苯二氮卓类代替。成瘾性，常被成瘾性小，更安全的苯二氮卓类代替。成瘾性，常被成瘾性小，更安全的苯二氮卓类代替。第五十三页，讲稿共一百二十九页哦3：鉴别反应（苯巴比妥）与铜盐作用能产生类似双缩脲的颜色反应。与吡啶和硫酸铜溶液作用，显紫色。可用于含量测定硝酸汞试液作用产生白色胶状沉淀，溶于过量的试剂和氨试液中硝酸银试液作用产生二 银盐白色沉淀（条件是Na2CO3溶液和银盐)第五十四页，讲稿共一百二十九页哦第五十五页，讲稿共一百二十九页哦习题2.从巴比妥类药物的结构可看出它们是（D）A.强碱性B.中性 C.两性D.弱酸性 E.弱碱性3.与巴比妥类药物的药效有关的主要因素为（A）A.药物的亲脂性 B.药物的稳定性 C.取代基的立体因素 D.1-位取代基 E.分子的电荷密度分布4.与碱成盐后可增加水溶度的药物为（D）A.地西泮B.奋乃静 C.氯胺酮 D.苯巴比妥 E.吡唑坦5.下列与苯巴比妥性质不符的是（C）A.难溶于水但可溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液中B.与吡啶硫酸铜溶液作用生成紫堇色络合物C.与吡啶硫酸铜溶液作用生成绿色D.与硫酸和亚硝酸纳反应,产生橙黄色 E.具有互变异构现象,呈酸性第五十六页，讲稿共一百二十九页哦习题 下列叙述中哪条与巴比妥下列叙述中哪条与巴比妥类药类药物的构效关系不符物的构效关系不符（C）A.以硫代替以硫代替 2-位碳上的氧原子位碳上的氧原子,药药物的起效快物的起效快,作用作用时间时间短短B.5-位碳原子上必位碳原子上必须须没有没有氢氢,否否则则不易透不易透过过血血脑脑屏障屏障C.适当的脂溶性有利于适当的脂溶性有利于药药效的效的发挥发挥,因此因此 5-位的二个取代基碳原子数目之和位的二个取代基碳原子数目之和应为应为9-12 之之间间D.5-位取代基与作用位取代基与作用时间长时间长短有关。短有关。E.两个氮原子都引两个氮原子都引入入甲基甲基则产则产生惊厥作用生惊厥作用巴比妥巴比妥类催眠催眠药的作用和持的作用和持续时间的的长短与下列哪些叙述有关（短与下列哪些叙述有关（ABCD）A、与化合物解离度有关、与化合物解离度有关B、与化合物脂溶性有关、与化合物脂溶性有关C、与、与5-位取代基是否氧化有关位取代基是否氧化有关D、与、与5-位双取代碳原子数目有关位双取代碳原子数目有关E、与化合物水溶性有关、与化合物水溶性有关影响巴比妥影响巴比妥类药物物镇静催眠作用因素（静催眠作用因素（CDE）A、5-位取代基的数目超位取代基的数目超过10 B、直、直链酰脲C、Pka D、脂溶性、脂溶性 E、5位上的位上的取代基取代基第五十七页，讲稿共一百二十九页哦镇静催眠静催眠药 Sedative-hypnotics1.苯二氮卓苯二氮卓类药物物 Benzodiazepines2.巴比妥巴比妥类药物物 Barbiturates3.其它其它类药物物第五十八页，讲稿共一百二十九页哦3.其它其它类镇静催眠静催眠药（1）醛类氨基甲酸氨基甲酸酯类喹唑酮类吡咯吡咯酮类咪咪唑并吡并吡啶类选择性作用于中枢苯二性作用于中枢苯二氮卓受体氮卓受体亚型型BZR1第五十九页，讲稿共一百二十九页哦咪咪唑并吡并吡啶类唑吡坦唑吡坦 Zolpidem第六十页，讲稿共一百二十九页哦3.其它其它类镇静催眠静催眠药（2）内源性促睡眠物内源性促睡眠物质 促睡眠促睡眠肽 Delta sleep inducing peptide,DSIP Trp-Ala-Gly-Gly-Asp-Ala-Ser-Gly-Glu褪黑素褪黑素 Melatonin第六十一页，讲稿共一百二十九页哦第一第一节 镇静催眠静催眠药 Sedative-hypnotics第二第二节 抗抗癫痫药 Antiepileptics第三第三节 精神障碍治精神障碍治疗药 Psychotherapeutic Drugs第六十二页，讲稿共一百二十九页哦抗抗癫痫药 Antiepileptics1.巴比妥巴比妥类及其同型物及其同型物2.乙内乙内酰脲类及其同型物及其同型物3.苯二氮卓苯二氮卓类4.二苯并氮二苯并氮杂卓卓类5.脂肪脂肪羧酸酸类6.磺磺酰胺胺类7.其它其它类型型第六十三页，讲稿共一百二十九页哦1、巴比妥、巴比妥类及其同型抗及其同型抗癫痫药（1）苯巴比妥苯巴比妥 Phenobarbital 1912年用于抗大发作年用于抗大发作 过量引发惊厥过量引发惊厥甲苯比妥甲苯比妥 Mephobarbital 1935年年美沙比妥美沙比妥 Metharbital 1952年年第六十四页，讲稿共一百二十九页哦1、巴比妥、巴比妥类及其同型抗及其同型抗癫痫药（2）苯巴比妥苯巴比妥 Phenobarbital 扑米酮扑米酮 Primidone 1954年上市年上市 毒性降低毒性降低 抗惊谱广抗惊谱广第六十五页，讲稿共一百二十九页哦2、乙内、乙内酰脲类及其同型抗及其同型抗癫痫药（1）乙内乙内酰脲类 Hydantoins苯妥因（钠）苯妥因（钠）Phenytoin(sodium)1938年上市年上市 大发作，精神运动型发作大发作，精神运动型发作 诱发小发作诱发小发作 抗外周神经痛，抗室性心律失常抗外周神经痛，抗室性心律失常 生效慢，用于维持和预防发作生效慢，用于维持和预防发作 消化系统、神经系统、造血系统毒性消化系统、神经系统、造血系统毒性美芬妥因美芬妥因 Mephenytoin 乙苯妥因乙苯妥因 Ethotoin 1947年年 1957年年第六十六页，讲稿共一百二十九页哦2、乙内、乙内酰脲类及其同型抗及其同型抗癫痫药（2）噁噁唑烷双双酮类 Oxazolidinediones三甲双酮三甲双酮 Trimethadione 甲乙双酮甲乙双酮 Paramethadione 1946年年 1949年年 小发作小发作 肝、肾、骨髓毒性大肝、肾、骨髓毒性大第六十七页，讲稿共一百二十九页哦2、乙内、乙内酰脲类及其同型抗及其同型抗癫痫药（3）丁二丁二酰亚胺胺类 Succinimides苯琥胺苯琥胺 Phensuximide 甲琥胺甲琥胺 Methsuximide 1953年年 1957年年乙琥胺乙琥胺 Ethosuximide 1960年年 小发作首选小发作首选第六十八页，讲稿共一百二十九页哦2、乙内、乙内酰脲类及其同型抗及其同型抗癫痫药（4）开开环类似物似物苯乙酰脲苯乙酰脲 Phenacemide 1951年年第六十九页，讲稿共一百二十九页哦结构类型结构类型替换部分替换部分X代表药物代表药物巴比妥类巴比妥类 Bariturates苯巴比妥苯巴比妥Phenobarbital乙内酰脲类乙内酰脲类Hydantoins苯妥因钠苯妥因钠 Phenytoin sodium噁唑烷双酮类噁唑烷双酮类 Oxazolidinediones三甲双酮三甲双酮Trimethadione丁二酰亚胺类丁二酰亚胺类 Succinimides乙琥胺乙琥胺Ethosuximide开环类似物开环类似物苯乙酰脲苯乙酰脲Phenacemide第七十页，讲稿共一百二十九页哦3、苯二氮卓、苯二氮卓类抗抗癫痫药地西泮地西泮 Diazepam 氯巴詹氯巴詹 Clobazam硝西泮硝西泮 Nitrozepam氯硝西泮氯硝西泮 Clonazepam劳拉西泮劳拉西泮 Lorazepam第七十一页，讲稿共一百二十九页哦4、二苯并氮、二苯并氮杂卓卓类抗抗癫痫药 卡马西平卡马西平 奥卡西平奥卡西平 Carbamazepine Oxcarbazepine1974年上市，广谱抗惊年上市，广谱抗惊抗外周神经痛，抗利尿，抗躁狂、抑郁，抗心律失常抗外周神经痛，抗利尿，抗躁狂、抑郁，抗心律失常肝、造血系统毒性肝、造血系统毒性第七十二页，讲稿共一百二十九页哦5、脂肪、脂肪羧酸酸类抗抗癫痫药（1）丙戊酸钠丙戊酸钠 丙戊酰胺丙戊酰胺 Sodium valproate Valpromide1978年，广谱低毒年，广谱低毒增加脑内增加脑内GABA浓度浓度第七十三页，讲稿共一百二十九页哦5、脂肪、脂肪羧酸酸类抗抗癫痫药（2）GABA体内生物合成及代体内生物合成及代谢第七十四页，讲稿共一百二十九页哦5、脂肪、脂肪羧酸酸类抗抗癫痫药（3）拟GABA药物物卤加比卤加比 Halogabide 加巴喷丁加巴喷丁 Gabapentin抗癫痫，抗痉挛，抗运动失调抗癫痫，抗痉挛，抗运动失调第七十五页，讲稿共一百二十九页哦Halogabide的的脑内代内代谢第七十六页，讲稿共一百二十九页哦5、脂肪、脂肪羧酸酸类抗抗癫痫药（3）GABA氨基氨基转移移酶抑制抑制剂氨己烯酸氨己烯酸 Vigabatrin顽固型癫痫，伴智障型癫痫顽固型癫痫，伴智障型癫痫第七十七页，讲稿共一百二十九页哦6、磺、磺酰胺胺类抗抗癫痫药第七十八页，讲稿共一百二十九页哦7、其它、其它类型抗型抗癫痫药（1）第七十九页，讲稿共一百二十九页哦7、其它、其它类型抗型抗癫痫药（2）第八十页，讲稿共一百二十九页哦苯妥英钠 5，5-二苯基-2，4-咪唑烷二酮钠盐又名大伦丁钠是治疗癫痫大发作和部分发作的首选药物 1、钠盐具有吸湿性：具有吸湿性：钠盐具有吸湿性，放置空气中容易具有吸湿性，放置空气中容易吸收吸收CO2而析出苯妥英，水溶而析出苯妥英，水溶液呈液呈碱性碱性。2、苯妥英、苯妥英钠的的鉴别反反应：加硝酸加硝酸银试液，液，产生白色生白色银盐沉淀，但不溶于氨溶液沉淀，但不溶于氨溶液中；吡中；吡啶硫酸硫酸铜溶液溶液 作用生成作用生成蓝色色络盐。（用于。（用于鉴别Phenytoin Sodium与巴比妥与巴比妥类药物）。物）。3、苯妥英、苯妥英钠的水解的水解：（环状状酰脲结构）与碱加构）与碱加热可以分解可以分解产生二苯基生二苯基脲基基乙酸，最后生成二苯基氨基乙酸，并乙酸，最后生成二苯基氨基乙酸，并释放出氨。（供放出氨。（供鉴别）苯妥英苯妥英钠习题第八十一页，讲稿共一百二十九页哦习题因易吸收CO2，在用前才能配制的注射剂为A、盐酸氯丙嗪 B、艾司唑仑 C C、苯妥英钠 D、氟西汀 E、氟哌啶醇苯妥英钠的性质和作用与下列哪些项相符A A、为酰脲类化合物 B B、本品水溶液显碱性C C、水溶液露置空气中吸收CO2析出白色沉淀D D、为治疗癫痫大发作和部分性发作的首选药E、与吡啶硫酸铜试液反应，生成紫色络合物下列叙述中哪些与丙戊酸钠相符（ABD）A、为广谱抗癫痫药B、作用机制：抑制-氨基丁酸（GABA）的代谢，使脑内GABA水平提高C、在空气中易吸收二氧化碳，使水溶液混浊D、5%水溶液的PH为7.5-9.0E、易溶于乙醇，难溶于水第八十二页，讲稿共一百二十九页哦第一第一节 镇静催眠静催眠药 Sedative-hypnotics第二第二节 抗抗癫痫药 Antiepileptics第三第三节 精神障碍治精神障碍治疗药 Psychotherapeutic Drugs第八十三页，讲稿共一百二十九页哦发展展历史史20世世纪初，抑郁症的早期治初，抑郁症的早期治疗，巴比妥，巴比妥类，使意，使意识丧失数日失数日1938年，年，电击，控制，控制癫痫发作，也可减作，也可减轻抑郁症，至抑郁症，至今今严重抑郁症仍使用重抑郁症仍使用电惊厥惊厥疗法法1928年年发现脑中第一个神中第一个神经递质ACh1948年年发明碳酸明碳酸锂，用于抗躁狂，用于抗躁狂，1970年年FDA正式通正式通过1952年分离到利血平，次年用作年分离到利血平，次年用作镇静静药1950年代，年代，单胺氧化胺氧化酶抑制抑制剂开开发成功，异丙烟成功，异丙烟肼成成为现代第一个抗抑郁代第一个抗抑郁药第八十四页，讲稿共一百二十九页哦发展展历史史1958年年发表丙咪表丙咪嗪的抗抑郁作用的抗抑郁作用1968年年Carlsson的研究成果，的研究成果，5-羟色胺再色胺再摄取抑制取抑制剂，2000年年Nobel奖。1987年氟西汀上市，年氟西汀上市，94年全年全球最球最畅销药品第二名品第二名1954年年FDA批准批准氯丙丙嗪正式上市正式上市1954年年“神奇的神奇的药物物”眠眠尔通，第一棵通，第一棵“摇钱树”1961年利眠宁上市，前所未有的成功年利眠宁上市，前所未有的成功1963年地西泮上市，迅速成年地西泮上市，迅速成为药物史上物史上应用最用最为广广泛的泛的处方方药身体依身体依赖性、心理依性、心理依赖性、成性、成瘾性大量出性大量出现人人类对于于镇静静药的需求是永无止境的的需求是永无止境的第八十五页，讲稿共一百二十九页哦精神障碍治精神障碍治疗药 Psychotherapeutic Drugs一、抗精神病一、抗精神病药 Antipsychotic drugs（抗精神（抗精神分裂症分裂症药 Antischizophrenic drugs）二、抗焦二、抗焦虑药 Antianxiety drugs三、抗抑郁三、抗抑郁药 Antidepressant drugs 四、抗燥狂四、抗燥狂药 Antimanic drugs第八十六页，讲稿共一百二十九页哦一、抗精神病一、抗精神病药 Antipsychotic drugs-1（抗精神分裂症（抗精神分裂症药 Antischizophrenic drugs）1.吩吩噻嗪类 Phenothiazines2.噻吨吨类 Thioxanthenes3.丁丁酰苯苯类 Butyrophenones4.二苯丁基二苯丁基哌啶类 Diphenylbutylpiperidines第八十七页，讲稿共一百二十九页哦一、抗精神病一、抗精神病药 Antipsychotic drugs-2（抗精神分裂症（抗精神分裂症药 Antischizophrenic drugs）5.苯苯酰胺胺类 Benzamides6.二苯并氮二苯并氮杂卓卓类和二苯并氧氮卓和二苯并氧氮卓类 Dibenzodiazepines and Dibenzoxazepines7.氢化化吲哚酮类 Hydroindolones8.抗精神病抗精神病药新新进展展第八十八页，讲稿共一百二十九页哦1、吩、吩噻嗪类 Phenothiazines 抗精神病抗精神病药1)、结构及作用构及作用2)、构效关系、构效关系3)、体内代、体内代谢4)、稳定性定性5)、代表、代表药物：物：盐酸酸氯丙丙嗪第八十九页，讲稿共一百二十九页哦1)、吩、吩噻嗪类药物的物的结构及作用构及作用 由抗由抗组胺胺药异丙异丙嗪发现吩吩噻嗪类抗精神病抗精神病药异丙嗪异丙嗪 Promethazine 吩噻嗪类药物吩噻嗪类药物第九十页，讲稿共一百二十九页哦药名药名R1R2作用强度作用强度氯丙嗪氯丙嗪 ChlorpromazineN(CH3)2Cl1乙酰丙嗪乙酰丙嗪 AcetylpromazineN(CH3)2COCH3 Cl COCH3 H OH2位含硫取代基主要用于止吐位含硫取代基主要用于止吐第九十三页，讲稿共一百二十九页哦2)、吩、吩噻嗪类药物的构效关系（物的构效关系（2）烷基基侧链的改的改变母核与母核与侧链氨基之氨基之间相隔相隔3个碳原子是基本个碳原子是基本结构构特征特征,任何任何碳碳链的延的延长或或缩短都将短都将导致作用减弱或消失致作用减弱或消失侧链末端的碱性基末端的碱性基团常常为叔胺，可叔胺，可为直直链的二甲胺基，的二甲胺基，也可也可为环状的状的哌嗪基或基或哌啶基，其中含基，其中含哌嗪侧链的作用的作用较强第九十四页，讲稿共一百二十九页哦2)、吩、吩噻嗪类药物的构效关系（物的构效关系（3）吩吩噻嗪母核的改母核的改变，产生新生新结构构类型型母核硫原子可用母核硫原子可用-O-,-CH2-,-CH=CH-,-CH2CH2-等取代等取代母核氮原子可用母核氮原子可用-C=取代，衍生出取代，衍生出噻吨吨类第九十五页，讲稿共一百二十九页哦 与多巴胺受体之与多巴胺受体之间以以A、B、C三点相互适三点相互适应 立体立体专属性：属性：B区区 C区区 A区区 B区碳区碳链的自由旋的自由旋转是抗精神病作用所必需是抗精神病作用所必需R取代取代产生光学异构体生光学异构体,一般左旋体作用一般左旋体作用右旋体右旋体与多巴胺受体结合：与多巴胺受体结合：第九十六页，讲稿共一百二十九页哦 C区吩区吩噻嗪环沿沿N-S轴折叠，两个苯折叠，两个苯环几乎互相垂直几乎互相垂直其它其它刚性平面性平面结构代替吩构代替吩噻嗪环，活性下降，活性下降2位取代基通位取代基通过诱导效效应影响影响环系的系的电子密度子密度2位取代基引起分子不位取代基引起分子不对称性，称性，侧链倾斜于斜于带取代基的苯核方向是取代基的苯核方向是此此类药物的重要物的重要结构特征，因构特征，因为此构象可与多巴胺部分重叠此构象可与多巴胺部分重叠 A区区侧链碱性基碱性基团与受体一窄槽相适与受体一窄槽相适应第九十七页，讲稿共一百二十九页哦3)、吩、吩噻嗪类药物的体内代物的体内代谢（红色色为活性代活性代谢物）物）第九十八页，讲稿共一百二十九页哦5)、吩、吩噻嗪类药物的物的稳定性定性吩吩噻嗪核