第二章药物合成工艺路线的设计与选择.ppt

第二章药物合成工艺路线的设计与选择现在学习的是第1页，共45页（一）工艺路线（一）工艺路线 v一一个个化化学学合合成成药药物物往往往往可可通通过过多多种种不不同同的的合合成成途途径径制制备备，通通常常将将具具有有工工业业生生产产价价值值的的合合成成途途径径称称为为该该药药物物的工艺路线。的工艺路线。v在在化化学学合合成成药药物物的的工工艺艺研研究究中中，首首先先是是工工艺艺路路线线的的设设计和选择，以确定一条经济而有效的生产工艺路线。计和选择，以确定一条经济而有效的生产工艺路线。一、基本知识现在学习的是第2页，共45页（二）工艺路线设计与选择的研究对象（二）工艺路线设计与选择的研究对象 v即将上市的新药即将上市的新药 在在新新药药研研究究的的初初期期阶阶段段，对对研研究究中中新新药药（investigational new drug，IND）的的成成本本等等经经济济问问题题考考虑虑较较少少，化化学学合合成成工工作作一一般般以以实实验验室室规规模模进进行行。当当IND在在临临床床试试验验中中显显示示出出优优异异性性质质之之后后，便便要要加加紧紧进进行行生生产产工工艺艺研研究究，并并根根据据社社会会的的潜潜在在需需求求量量确确定定生生产产规规模模。这这时时必必须须把把药药物物工工艺艺路路线线的的工业化、最优化和降低生产成本放在首位。工业化、最优化和降低生产成本放在首位。现在学习的是第3页，共45页v专利即将到期的药物专利即将到期的药物 药药物物专专利利到到期期后后，其其它它企企业业便便可可以以仿仿制制，药药物物的的价价格格将将大大幅幅度度下下降降，成成本本低低、价价格格廉廉的的生生产产企企业业将将在在市市场场上上具具有有更更强的竞争力，设计、选择合理的工艺路线显得尤为重要。强的竞争力，设计、选择合理的工艺路线显得尤为重要。v产量大、应用广泛的药物产量大、应用广泛的药物 某某些些活活性性确确切切老老药药，社社会会需需求求量量大大、应应用用面面广广，如如能能设设计计、选选择择更更加加合合理理的的工工艺艺路路线线，简简化化操操作作程程序序、提提高高产产品品质质量量、降降低低生生产产成成本本、减减少少环环境境污污染染，可可为为企企业业带带来来极极大大的的经经济济效效益和良好的社会效益。益和良好的社会效益。现在学习的是第4页，共45页（三）合成路线设计的基本策略（三）合成路线设计的基本策略 药药物物合合成成工工艺艺路路线线设设计计属属于于有有机机合合成成化化学学中中的的一一个个分分支支，从从使使用用的的原原料料来来分分，有有机机合合成成可可分分为为全全合合成成和和半半合合成成两两类类。v半半合合成成（semi synthesis）：由由具具有有一一定定基基本本结结构构的的天天然然产产物物经经化化学学结结构构改改造造和和物物理理处处理理过过程程制制得得复复杂杂化化合合物物的的过程。过程。v全全合合成成（total synthesis）：以以化化学学结结构构简简单单的的化化工工产产品品为为起起始始原原料料，经经过过一一系系列列化化学学反反应应和和物物理理处处理理过过程程制制得得复复杂杂化合物的过程化合物的过程。现在学习的是第5页，共45页 与此相应，合成路线的设计策略也分为两类与此相应，合成路线的设计策略也分为两类。v由由原原料料而而定定的的合合成成策策略略：在在由由天天然然产产物物出出发发进进行行半半合合成成或或合合成成某某些些化化合合物物的的衍衍生生物物时时，通通常常根根据据原原料料来来制制定定合合成路线成路线。v由由产产物物而而定定的的合合成成策策略略：由由目目标标分分子子作作为为设设计计工工作作的的出出发发点点，通通过过逆逆向向变变换换，直直到到找找到到合合适适的的原原料料、试试剂剂以以及及反应为止，是合成中最为常见的策略反应为止，是合成中最为常见的策略现在学习的是第6页，共45页二、药物合成路线设计的目的二、药物合成路线设计的目的v创制新药创制新药v天然产物的全合成及结构改造天然产物的全合成及结构改造v新药生产或老工艺革新新药生产或老工艺革新现在学习的是第7页，共45页工艺路线设计主环形成方法或基本骨架组合方式主环与基本骨架功能基与侧链功能基和侧链形成方法与引入次序药物合成工艺路线药物合成设计路线设计思维框架图现在学习的是第8页，共45页三、药物合成设计的基本方法三、药物合成设计的基本方法逆合成分析方法逆合成分析方法（一）逆向合成分析的定义（一）逆向合成分析的定义 逆逆合合成成（retrosynthesis）的的过过程程是是对对目目标标分分子子进进行行切切断断（disconnection），寻寻找找合合成成子子（synthon）及及其其合合成成等等价价物物（synthetic equivalent）的的过过程程。该该方方法法，由由E.J.Corey于于1964年正式提出。年正式提出。切断切断合成子合成子合成等价物合成等价物现在学习的是第9页，共45页v切切断断（disconnection）：目目标标化化合合物物结结构构剖剖析析的的一一种种处处理理方方法法，想想象象在在目目标标分分子子中中有有价价键键被被打打断断，形形成成碎碎片片，进而推出合成所需要的原料。进而推出合成所需要的原料。v切切断断的的方方式式有有均均裂裂和和异异裂裂两两种种，即即切切成成自自由由基基形形式式 或电正性、电负性形式，后者更为常用。或电正性、电负性形式，后者更为常用。v切切断断的的部部位位极极为为重重要要，原原则则是是“能能合合的的地地方方才才能能切切”，合是目的，切是手段，与合是目的，切是手段，与200余种常用的有机反应相对应。余种常用的有机反应相对应。现在学习的是第10页，共45页v合合成成子子（synthon）：已已切切断断的的分分子子的的各各个个组组成成单单元元，包括电正性、电负性和自由基形式。包括电正性、电负性和自由基形式。v合合成成等等价价物物（synthetic equivalent）：具具有有合合成成子子功功能能的化学试剂，包括亲电物种和亲核物种两类。的化学试剂，包括亲电物种和亲核物种两类。以抗真菌药物克霉唑为例：以抗真菌药物克霉唑为例：现在学习的是第11页，共45页（二）逆合成方法的基本过程（二）逆合成方法的基本过程v化化合合物物结结构构的的宏宏观观判判断断：找找出出基基本本结结构构特特征征，确确定定采采用用全合成或半合成策略。全合成或半合成策略。v化化合合物物结结构构的的初初步步剖剖析析：分分清清主主要要部部分分（基基本本骨骨架架）和和次次要要部部分分（官官能能团团），在在通通盘盘考考虑虑各各官官能能团团的的引引入入或或转转化化的的可可能能性性之之后后，确确定定目目标标分分子子的的基基本本骨骨架架，这这是是合合成成路路线线设设计的重要基础。计的重要基础。v目目标标分分子子基基本本骨骨架架的的切切断断：在在确确定定目目标标分分子子的的基基本本骨骨架架之之后后，对对该该骨骨架架的的第第一一次次切切断断，将将分分子子骨骨架架转转化化为为两两个个大大的的合合成成子子，第第一一次次切切断断部部位位的的选选择择是是整整个个合合成成路路线线的的设设计计关关键步骤。键步骤。现在学习的是第12页，共45页v合合成成等等价价物物的的确确定定与与再再设设计计：对对所所得得到到的的合合成成子子选选择择合合适适的的合合成成等等价价物物，再再以以此此为为目目标标分分子子进进行行切切断断，寻寻找找合合成成子子与合成等价物。与合成等价物。v重复上述过程，直至得到可购得的原料。重复上述过程，直至得到可购得的原料。现在学习的是第13页，共45页v克霉唑的合成工艺路线设计：克霉唑的合成工艺路线设计：现在学习的是第14页，共45页v克霉唑中间体的其它合成路线：克霉唑中间体的其它合成路线：现在学习的是第15页，共45页v在在化化合合物物合合成成路路线线设设计计的的过过程程中中，除除了了上上述述的的各各种种构构建建骨骨架架的的问问题题之之外外，还还涉涉及及官官能能团团的的引引入入、转转换换和和消消除除，官能团的保护与去保护等；官能团的保护与去保护等；v若若系系手手性性药药物物，还还必必须须考考虑虑手手性性中中心心的的构构建建方方法法和和在在整整个个工艺路线中的位置等问题。工艺路线中的位置等问题。v合成路线设计的基本方法，是逆合成方法，即追溯求源法；合成路线设计的基本方法，是逆合成方法，即追溯求源法；v在在此此基基础础上上，还还有有分分子子对对称称性性法法、模模拟拟类类推推法法、类类型型反应法等。重复上述过程，直至得到可购得的原料。反应法等。重复上述过程，直至得到可购得的原料。现在学习的是第16页，共45页（一）类型反应法（一）类型反应法1.类型反应法的基本内容与基本步骤类型反应法的基本内容与基本步骤 类类型型反反应应法法：利利用用常常见见的的典典型型有有机机化化学学反反应应与与有有机机合合成成方方法法进行合成路线设计的方法。进行合成路线设计的方法。基基本本步步骤骤：包包括括各各类类化化学学结结构构的的有有机机合合成成通通法法，又又包包括括官官能能团团的的形形成成、转转换换或或保保护护等等合合成成反反应应。因因此此，对对于于有有明明显显结结构构特特征和官能团的化合物，可采用此法进行合成路线设计。征和官能团的化合物，可采用此法进行合成路线设计。注注意意事事项项：若若反反应应单单元元相相同同，顺顺序序不不同同或或原原辅辅料料不不同同，反反应应的的难难以以程程度度及及条条件件随随之之发发生生变变化化。如如果果功功能能基基的的形形成成与与转转化化反反应应的的排排列列方方式式在在两两种种以以上上，不不仅仅要要从从理理论论上上考考虑虑其其合合理理性性，还还要要从从实实践践的的角角度度，对对原原辅辅料料、设设备备和和条件进行实验。通过实验设计及其优化，实现选择。条件进行实验。通过实验设计及其优化，实现选择。四、药物合成设计的方法四、药物合成设计的方法现在学习的是第17页，共45页2.类型反应法的实例分析（类型反应法的实例分析（1）抗真菌药物克霉唑的合成抗真菌药物克霉唑的合成现在学习的是第18页，共45页2.类型反应法的实例分析（类型反应法的实例分析（2）头孢拉定的合成头孢拉定的合成现在学习的是第19页，共45页2.类型反应法的实例分析（类型反应法的实例分析（3）-受阻断剂塞利洛尔的合成受阻断剂塞利洛尔的合成现在学习的是第20页，共45页1.追溯求源法的基本内容与基本步骤追溯求源法的基本内容与基本步骤v追追溯溯求求源源法法：从从药药物物分分子子的的化化学学结结构构出出发发，将将其其化化学学合合成成过过程程一一步步一一步步逆逆向向推推导导进进行行寻寻源源的的思思考考方方法法，又又称称倒倒推法或逆向合成分析。推法或逆向合成分析。v常常见见的的切切断断部部位位：药药物物分分子子中中C-N、C-S、C-O等等碳碳-杂杂键键的的部部位位，通通常常是是该该分分子子的的首首先先选选择择切切断断部部位位。在在C-C的的切切断断时时，通通常常选选择择与与某某些些基基团团相相邻邻或或相相近近的的部部位位作作为为切切断断部部位位，由由于于该该基基团团的的活活化化作作用用，是是合合成成反反应应容容易易进进行行。在在设设计计合合成成路路线线时时，碳碳骨骨架架形形成成和和官官能能团团的的运运用用是是两两个个不不同同的的方方面面，二二者者相相对对独独立立但但又又相相互互联联系系；因因为为碳碳骨骨架架只有通过官能团的运用才能装配起来。只有通过官能团的运用才能装配起来。（二）追溯求源法（二）追溯求源法 现在学习的是第21页，共45页2.追溯求源法的实例分析（追溯求源法的实例分析（1）抗真菌药益康唑（抗真菌药益康唑（econazole,2-29）v益益康康唑唑分分子子中中有有C-O和和C-N两两个个碳碳-杂杂键键的的部部位位，可可从从a、b两处追溯其合成的前一步中间体。两处追溯其合成的前一步中间体。现在学习的是第22页，共45页v按按虚虚线线a处处断断开开，前前体体为为对对氯氯甲甲基基氯氯苯苯和和1-(2,4-二二氯氯苯苯基基)-2-(1-咪唑基咪唑基)乙醇（乙醇（2-30）；）；v剖剖析析（2-30）的的结结构构，进进一一步步追追溯溯求求源源，断断开开C-N键键，（2-30）的前体为）的前体为1-(2,4-二氯苯基二氯苯基)-2-氯代乙醇（氯代乙醇（2-31）和咪唑。）和咪唑。现在学习的是第23页，共45页v按按虚虚线线b处处断断开开，（2-29）的的前前体体则则为为2-(4-氯氯苯苯甲甲氧氧基基)-2-(2,4-二二氯氯苯苯)氯氯乙乙烷烷（2-32）和和咪咪唑唑，（2-32）的的前体为对氯甲基氯苯和（前体为对氯甲基氯苯和（2-31）。）。现在学习的是第24页，共45页v这这样样（2-29）的的合合成成有有a、b两两种种连连接接方方法法；C-O键键与与C-N键键形形成成的的先先后后次次序序不不同同，对对合合成成有有较较大大影影响响。若若用用上上述述b法法拆拆键键，（2-31）与与对对氯氯甲甲基基氯氯苯苯在在碱碱性性试试剂剂存存在在下下反反应应制制备备中中间间体体（2-32）时时，不不可可避避免免地地将将发发生生（2-32）的的自自身身分分子子间间的的烷烷基基化化反反应应；从从而而使使反反应应复复杂杂化化，降降低低（2-32）的的收收率率。因因此此，采采用用先先形形成成C-N键键，然然后后再再形形成成C-O键的键的a法连接装配更为有利。法连接装配更为有利。v再再剖剖析析（2-31），它它是是一一个个仲仲醇醇，可可由由相相应应的的酮酮还还原原制制得得。故故其其前前体体化化合合物物为为a-氯氯代代-2,4-二二氯氯苯苯乙乙酮酮（2-33），它它可可由由2,4-二二氯氯苯苯与与氯氯乙乙酰酰氯氯经经Friedel-Crafts反应制得。反应制得。现在学习的是第25页，共45页v而而间间二二氯氯苯苯可可由由间间硝硝基基苯苯还还原原得得间间二二氨氨基基苯苯，再再经经重重氮化、氮化、Sandmeyer反应制得反应制得。现在学习的是第26页，共45页v对对氯氯甲甲基基氯氯苯苯可可由由对对氯氯甲甲苯苯经经氯氯化化制制得得。这这样样，以以间间二二硝硝基基苯苯和和对对氯氯甲甲苯苯为为起起始始原原料料合合成成（2-29）的的合合成成路路线线可设计如下：可设计如下：现在学习的是第27页，共45页2.追溯求源法的实例分析（追溯求源法的实例分析（2）N-羧烷基二肽类血管紧张素转化酶抑制剂羧烷基二肽类血管紧张素转化酶抑制剂 v血血管管紧紧张张素素转转化化酶酶抑抑制制剂剂（ACEI）是是一一类类安安全全有有效效的的高高血血压压和和充充血血性性心心力力衰衰竭竭治治疗疗药药物物，大大多多数数属属于于N-羧羧烷烷基基二二肽结构。肽结构。现在学习的是第28页，共45页vN-羧羧烷烷基基二二肽肽型型ACE抑抑制制剂剂都都是是多多手手性性中中心心化化合合物物，其其中中N-羧烷基部分中的手性中心为（羧烷基部分中的手性中心为（S）构型。）构型。v根根据据它它们们的的结结构构特特征征，以以新新手手性性中中心心的的构构建建方方法法为为合合成成策策略略的的中中心心，对对N-羧羧烷烷基基二二肽肽有有两两种种基基本本的的逆逆合合成成分分析析切切断断法法。按按切切断断法法a可可得得到到N-羧羧烷烷基基和和二二肽肽两两部部分分，核核心心反反应应是是构构建建N-羧羧烷烷基基中中（S）构构型型的的手手性性中中心心。按按切切断断法法b可可得得到到2-氨氨基基-4-苯苯丁丁酸酸或或2-氨氨基基戊戊酸酸与与N-酰酰化化氨氨基基酸酸残残基基两两部部分，核心反应是构建氨基酸残基中的（分，核心反应是构建氨基酸残基中的（S）构型的手性中心。）构型的手性中心。现在学习的是第29页，共45页v切切断断法法a利利用用天天然然氨氨基基酸酸引引入入所所需需手手性性中中心心，利利用用立立体体选选择择性性反反应应构构建建新新手手性性中中心心；而而按按切切断断法法b涉涉及及2-氨氨基基-4-苯苯丁丁酸酸或或2-氨氨基基戊戊酸酸等等特特殊殊试试剂剂或或专专属属性性酶酶促促反反应应，因因此此，ACE抑抑制制剂剂的的合合成成策策略略绝绝大大多多数数采采用用逆逆合合成成分分析切断法析切断法a。v切切断断法法a合合成成N-羧羧烷烷基基二二肽肽型型ACE抑抑制制剂剂的的具具体体方方法法有有以下四种方法：以下四种方法：现在学习的是第30页，共45页（1）对映选择性）对映选择性Michael加成反应合成法加成反应合成法 vMichael加加成成得得到到（S,S）构构型型产产物物（优优势势），溶溶解解度度不不同同分分离离。Pd-C催催化化氢氢化化转转化化为为化化合合物物（2-49），光光气气作作用用与与L-脯氨酸缩合，成盐得依那普利（脯氨酸缩合，成盐得依那普利（2-40）。）。现在学习的是第31页，共45页 （2）非对映选择性还原胺化反应）非对映选择性还原胺化反应 v2-氧氧代代-4-苯苯丁丁酸酸乙乙酯酯（2-52）和和光光学学纯纯的的二二肽肽（2-53）在在3分分子子筛筛和和Raney镍镍催催化化下下，经经Schiff碱碱进进行行还还原原胺胺化化制制备备（S,S,S）构构型型的的赖赖诺诺普普利利（2-41）的的前前体体（2-54），（S,S,S）：（）：（R,S,S）=95：5。现在学习的是第32页，共45页 （3）立体特异性的）立体特异性的SN2 N-烷化反应烷化反应 v利利用用三三氟氟甲甲磺磺酸酸酯酯为为离离去去基基团团，光光学学纯纯的的（R）构构型型a-三三氟氟甲甲磺磺酰酰氧氧基基苯苯丁丁酸酸乙乙酯酯（2-55）与与（S,S）-二二肽肽（2-56）在在三三乙乙胺胺存存在在下下进进行行立立体体特特异异性性SN2 N-烷烷化化反反应应，使使（2-55）的的（R）构构型型手手性性中中心心基基本本实实现现完完全全的的构构型型翻翻转转，构构建建N-羧羧烷烷基基中中手手性性所所需需的的（S）构构型型，再再经经脱脱叔叔丁丁基基得到（得到（S,S,S）构型的依那普利（）构型的依那普利（2-40）。）。现在学习的是第33页，共45页（4）通过分离等量非对映异构体获得所需的手性结构）通过分离等量非对映异构体获得所需的手性结构 v消消旋旋化化的的原原料料缩缩合合，得得到到等等量量非非对对映映异异构构体体混混合合物物（2-59），转转化化为为盐盐酸酸盐盐（2-60），并并利利用用溶溶解解度度的的差差异异分分离离出出所所需需的的（S,S）异构体，经中和和重结晶得到重要中间体（）异构体，经中和和重结晶得到重要中间体（2-49）。）。现在学习的是第34页，共45页1.分子对称法的基本内容与基本步骤分子对称法的基本内容与基本步骤v分分子子对对称称法法：对对某某些些药药物物或或者者中中间间体体进进行行结结构构剖剖析析时时，常常发发现现存存在在分分子子对对称称性性（molecular symmetry），具具有有分分子子对对称称性性的的化化合合物物往往往往可可由由两两个个相相同同的的分分子子经经化化学学合合成成反反应应制制得得，或或可可以以在在同同一一步步反反应应中中将将分分子子的的相相同同部部分分同同时时构建起来。构建起来。v分分子子对对称称法法是是追追溯溯求求源源法法的的特特殊殊情情况况，也也是是药药物物合合成成工工艺路线设计中可采用的方法。艺路线设计中可采用的方法。v常见的切断部位：沿对称中心、对称轴、对称面切断。常见的切断部位：沿对称中心、对称轴、对称面切断。（三）分子对称法（三）分子对称法 现在学习的是第35页，共45页2.分子对称法的实例分析（分子对称法的实例分析（1）骨骼肌松弛药肌安松（骨骼肌松弛药肌安松（paramyon，2-22）v内消旋内消旋3,4-双双(对对-二甲胺基苯基二甲胺基苯基)已烷双碘甲烷盐已烷双碘甲烷盐 现在学习的是第36页，共45页2.分子对称法的实例分析（分子对称法的实例分析（2）川芎嗪（川芎嗪（ligustrazine，2-23）v从从中中药药川川芎芎的的活活性性成成分分，可可用用于于治治疗疗闭闭塞塞性性血血管管疾疾病病、冠心病、心绞痛。冠心病、心绞痛。v根根据据其其分分子子内内对对称称性性和和杂杂环环吡吡嗪嗪合合成成法法，以以3-氨氨基基丁丁酮酮-2（2-24）为为原原料料，经经互互变变异异构构两两分分子子烯烯醇醇式式原原料料自自身身缩合，再氧化制得（缩合，再氧化制得（2-23）。）。现在学习的是第37页，共45页2.分子对称法的实例分析（分子对称法的实例分析（3）姜黄素（姜黄素（curcumin，2-38）v食品色素，具有抗突变和肿瘤化学预防作用食品色素，具有抗突变和肿瘤化学预防作用。v2,4-戊戊二二酮酮（2-39）和和香香兰兰醛醛在在硼硼酐酐催催化化下下，应应用用Claisen-Schmidt反应一步合成。反应一步合成。现在学习的是第38页，共45页1.模拟类推法的基本内容与注意事项模拟类推法的基本内容与注意事项v模模拟拟类类推推法法：对对化化学学结结构构复复杂杂、合合成成路路线线设设计计困困难难的的药药物物，可可模模拟拟类类似似化化合合物物的的合合成成方方法法进进行行合合成成路路线线设设计计。从从初初步步的的设设想想开开始始，通通过过文文献献调调研研，改改进进他他人人尚尚不不完完善善的概念和方法来进行药物工艺路线设计。的概念和方法来进行药物工艺路线设计。v在在应应用用模模拟拟类类推推法法设设计计药药物物合合成成工工艺艺路路线线时时，还还必必须须与与已已有有方方法法对对比比，注注意意比比较较类类似似化化学学结结构构、化化学学活活性性的的差差异异。模模拟拟类类推推法法的的要要点点在在于于适适当当的的类类比比和和对对有有关关化化学学反反应应的的了了解。解。（四）模拟类推法（四）模拟类推法 现在学习的是第39页，共45页2.模拟类推法的实例分析（模拟类推法的实例分析（1）祛痰药杜鹃素和紫花杜鹃素的合成工艺祛痰药杜鹃素和紫花杜鹃素的合成工艺v祛祛 痰痰 药药 杜杜 鹃鹃 素素（farreol，2-70）和和 紫紫 花花 杜杜 鹃鹃 素素（matteucinol，2-71）都都属属于于二二氢氢黄黄酮酮类类化化合合物物。因因此此，可模拟二氢黄酮的合成途径进行工艺路线设计。可模拟二氢黄酮的合成途径进行工艺路线设计。v结结构构中中存存在在的的甲甲基基和和羟羟基基，显显然然是是分分子子骨骨架架形形成成前前就就已具备的。已具备的。v它它们们可可采采用用相相应应的的酚酚类类与与苯苯丙丙烯烯酸酸或或苯苯丙丙烯烯酰酰氯氯进进行行环环合合；也也可可用用相相应应的的酮酮类类化化合合物物，经经查查尔尔酮酮类类中中间间体体（2-72）制制备（备（2-70）和（）和（2-71）现在学习的是第40页，共45页杜鹃素和紫花杜鹃素：杜鹃素和紫花杜鹃素：现在学习的是第41页，共45页2.模拟类推法的实例分析（模拟类推法的实例分析（2）喹诺酮类抗菌药的合成工艺喹诺酮类抗菌药的合成工艺v喹诺酮类药物是极为重要合成抗菌药，其发展十分迅速。喹诺酮类药物是极为重要合成抗菌药，其发展十分迅速。v喹喹诺诺酮酮类类化化合合物物的的基基本本骨骨架架相相似似，合合成成以以多多取取代代苯苯胺胺为为原料，构建吡酮酸环。原料，构建吡酮酸环。v构构建建方方法法是是在在诺诺氟氟沙沙星星（norfloxacin，2-85）和和环环丙丙沙沙星星（ciprofloxacin，2-86）等等早早期期品品种种的的合合成成经经验验基基础础上上发发展展而而来来的的，是是典典型型的的模模拟拟类类推推法法的的应应用用实实例例，下下面面以以喹喹诺诺酮酮类类抗抗菌菌药药新新品品种种氟氟罗罗沙沙星星（fleroxacin，2-87）和和加加替替沙沙星星（gatifloxacin，2-88）的的合合成成工工艺艺路路线线为为例例，讨论构建吡酮酸环的两种主要方法。讨论构建吡酮酸环的两种主要方法。现在学习的是第42页，共45页v诺氟沙星和环丙沙星的逆合成分析：诺氟沙星和环丙沙星的逆合成分析：v氟罗沙星和加替沙星的类比分析：氟罗沙星和加替沙星的类比分析：现在学习的是第43页，共45页v取取代代芳芳胺胺与与乙乙氧氧基基亚亚甲甲基基丙丙二二酸酸二二乙乙酯酯缩缩合合成成环环法法合合成诺氟沙星和氟罗沙星：成诺氟沙星和氟罗沙星：诺氟沙星：诺氟沙星：现在学习的是第44页，共45页氟罗沙星：氟罗沙星：现在学习的是第45页，共45页