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关于人类疾病的动物模型第1页，讲稿共83张，创作于星期一第一节第一节 人类疾病动物模型的概述人类疾病动物模型的概述一、概念一、概念 人类疾病的动物模型人类疾病的动物模型(animal models of(animal models of human diseases)human diseases)：指医学研究中建立的具有：指医学研究中建立的具有人类疾病人类疾病模拟表现模拟表现的动物实验对象和相关材料的动物实验对象和相关材料借助动物复制出类似人类的疾病及某些生命现借助动物复制出类似人类的疾病及某些生命现象的模型进行研究象的模型进行研究将研究结果推论到人类，阐明生命的奥秘；认将研究结果推论到人类，阐明生命的奥秘；认识人类疾病的发生和发展规律，以有效防治之识人类疾病的发生和发展规律，以有效防治之 第2页，讲稿共83张，创作于星期一二、分类二、分类 (一一)按产生原因分类按产生原因分类 自发性、诱发性、抗疾病、生物医学动物模型自发性、诱发性、抗疾病、生物医学动物模型 1 1自发性疾病动物模型自发性疾病动物模型(spontaneous animal models)(spontaneous animal models)：指指实验动物未经任何有意的人工处理，在自然情况下动物实验动物未经任何有意的人工处理，在自然情况下动物自然发生的疾病，或由于基因突变的异常表现通过遗传自然发生的疾病，或由于基因突变的异常表现通过遗传育种保留下来的动物模型育种保留下来的动物模型自发性疾病动物模型以自发性疾病动物模型以遗传病遗传病和和肿瘤肿瘤居多居多例如例如:自发性高血压大鼠，中国地鼠自发性真性糖尿病，裸鼠、小自发性高血压大鼠，中国地鼠自发性真性糖尿病，裸鼠、小鼠和大鼠各种自发肿瘤，鼠和大鼠各种自发肿瘤，肥胖症小鼠肥胖症小鼠，脑中风大鼠，脑中风大鼠优点：减少了人为因素，更接近自然的人类疾病优点：减少了人为因素，更接近自然的人类疾病缺点：疾病种类有限，饲养条件要求高，自然发病率低，发缺点：疾病种类有限，饲养条件要求高，自然发病率低，发病周期长，不可能大量应用，如山羊家族性甲状腺肿、牛免病周期长，不可能大量应用，如山羊家族性甲状腺肿、牛免疫缺陷病毒疫缺陷病毒(BIV)(BIV)所致者所致者第3页，讲稿共83张，创作于星期一2 2诱发性疾病动物模型诱发性疾病动物模型(experimental artificial or(experimental artificial or induced animal models)induced animal models)指使用物理、化学、生物等致病指使用物理、化学、生物等致病手段，人为地造成动物组织、器官或全身形成类似人类手段，人为地造成动物组织、器官或全身形成类似人类疾病的动物模型，又称为疾病的动物模型，又称为实验性动物模型实验性动物模型，即人工地诱，即人工地诱发出特定的疾病，以供研究发出特定的疾病，以供研究bacteria,viruses;carcinogenic chemicals,oncogenic viruses,rays优点：可短期内复制出大量的疾病动物模型，能严格控制优点：可短期内复制出大量的疾病动物模型，能严格控制各种条件，适合研究目的，医学研究中常用各种条件，适合研究目的，医学研究中常用缺点：其和自然产生的疾病模型在某些方面存在差异；缺点：其和自然产生的疾病模型在某些方面存在差异；有些人类疾病不能用人工方法诱发出来有些人类疾病不能用人工方法诱发出来第4页，讲稿共83张，创作于星期一(1)(1)物理因素诱发动物疾病模型物理因素诱发动物疾病模型 指常见的物理指常见的物理因素因素(如机械损伤、放射线损伤、气压、手术如机械损伤、放射线损伤、气压、手术等等)，使用物理方法复制的动物模型，使用物理方法复制的动物模型比较直观、简便，常用比较直观、简便，常用外科手术外科手术大鼠肺水肿大鼠肺水肿,大鼠急性肝功能衰竭大鼠急性肝功能衰竭放射线损伤放射线损伤萎缩性胃炎萎缩性胃炎,大、小鼠和犬的放射病大、小鼠和犬的放射病机械损伤机械损伤骨折骨折第5页，讲稿共83张，创作于星期一(2)化学因素诱发动物疾病模型化学因素诱发动物疾病模型 指化学因素如指化学因素如化学药致癌、化学毒物中毒、强酸强碱烧伤、化学药致癌、化学毒物中毒、强酸强碱烧伤、某种有机成分的增加或减少导致营养性疾病等某种有机成分的增加或减少导致营养性疾病等例如，用羟基乙胺复制大鼠急性十二指肠溃疡、用例如，用羟基乙胺复制大鼠急性十二指肠溃疡、用D-D-氨基半乳糖复制大鼠肝硬化，用缺碘饲料复制大氨基半乳糖复制大鼠肝硬化，用缺碘饲料复制大鼠缺碘性甲状腺肿，用胆固醇盐、甲基硫氧嘧啶及鼠缺碘性甲状腺肿，用胆固醇盐、甲基硫氧嘧啶及动物油复制鸡、兔、大鼠动脉粥样硬化症动物油复制鸡、兔、大鼠动脉粥样硬化症剂量：不同品种的动物对化学药物耐受量不同剂量：不同品种的动物对化学药物耐受量不同性质：某些化学药物的活性代谢物易造成许多性质：某些化学药物的活性代谢物易造成许多组织、器官损伤组织、器官损伤预实验预实验第6页，讲稿共83张，创作于星期一(3)生物因素诱发动物疾病模型生物因素诱发动物疾病模型主要用于传染病、寄生虫病、微生物学和免疫主要用于传染病、寄生虫病、微生物学和免疫学等模型复制学等模型复制生物因素常见细菌、病毒、寄生虫、生物毒素生物因素常见细菌、病毒、寄生虫、生物毒素在人类疾病中，由生物因素引起的人畜共患病在人类疾病中，由生物因素引起的人畜共患病(传染性或非传染性传染性或非传染性)占很大比例占很大比例例如，以柯萨奇病毒例如，以柯萨奇病毒(B组组)复制小鼠、大鼠、猪等心肌炎；以福氏复制小鼠、大鼠、猪等心肌炎；以福氏型痢疾杆菌或志贺杆菌复制猴的细菌性痢疾；以锥虫病原体感染小型痢疾杆菌或志贺杆菌复制猴的细菌性痢疾；以锥虫病原体感染小鼠，复制锥虫病；以钩端螺旋体感染豚鼠，复制钩端螺旋体所致肺出鼠，复制锥虫病；以钩端螺旋体感染豚鼠，复制钩端螺旋体所致肺出血动物模型血动物模型Coxsachievirus为单股正链小为单股正链小RNARNA病病毒毒 椎虫椎虫病椎虫病钩端螺旋体钩端螺旋体钩体是唯一钩体是唯一可用人工培可用人工培养基培养的养基培养的螺旋体螺旋体恢复期并发症恢复期并发症之一之一:眼葡萄眼葡萄膜炎膜炎第7页，讲稿共83张，创作于星期一(4)(4)复合因素诱发动物疾病模型复合因素诱发动物疾病模型 有些疾病模型必须使用多种因素诱导才能复制成功有些疾病模型必须使用多种因素诱导才能复制成功成模时间较长，方法较繁琐，但与人类疾病比较相似成模时间较长，方法较繁琐，但与人类疾病比较相似如复制大鼠或豚鼠慢性支气管炎动物模型可使用细菌加寒冷，或香烟如复制大鼠或豚鼠慢性支气管炎动物模型可使用细菌加寒冷，或香烟加寒冷，或细菌加加寒冷，或细菌加SOSO2 2等方法等方法以四氯化碳以四氯化碳(40%(40%棉子油溶液棉子油溶液)、胆固醇、乙醇等复合因素复制大鼠、胆固醇、乙醇等复合因素复制大鼠肝硬化肝硬化自发与诱发的疾病动物模型自发与诱发的疾病动物模型有很多疾病可用不同的方式获得有很多疾病可用不同的方式获得一些自发性肿瘤模型，也可用各种致癌剂诱发，一些自发性肿瘤模型，也可用各种致癌剂诱发，但发病但发病机制和疾病的内在特征各有特点机制和疾病的内在特征各有特点，如自发性肿瘤和诱发，如自发性肿瘤和诱发性肿瘤性肿瘤对药物的敏感性明显不同对药物的敏感性明显不同第8页，讲稿共83张，创作于星期一3 3抗疾病的动物模型抗疾病的动物模型(negative animal(negative animal models)models)指指特定的疾病不会在某种动物身上特定的疾病不会在某种动物身上发生发生，可藉以探讨为何这种动物对该疾病有，可藉以探讨为何这种动物对该疾病有天天然的抵抗力然的抵抗力例如，哺乳动物易感染血吸虫病，而洞庭湖流域的例如，哺乳动物易感染血吸虫病，而洞庭湖流域的东方田鼠却不感染血吸虫病，故可用于血吸虫感染东方田鼠却不感染血吸虫病，故可用于血吸虫感染和抗血吸虫病的研究和抗血吸虫病的研究个儿大个儿大,跑得慢跑得慢,喜甜味喜甜味对良田庄稼危害大对良田庄稼危害大灭鼠灭鼠东方田鼠不感染血吸虫病东方田鼠不感染血吸虫病血吸虫尾蚴血吸虫尾蚴 40倍倍第9页，讲稿共83张，创作于星期一4.4.生物医学动物模型生物医学动物模型(biomedical animal(biomedical animal models)models)：指：指利用动物生物学特性来提供人类利用动物生物学特性来提供人类疾病相似表现疾病相似表现的疾病模型的疾病模型例如，沙鼠缺乏完整的脑底动脉环，左右大脑供血例如，沙鼠缺乏完整的脑底动脉环，左右大脑供血相对独立，是研究中风的理想动物模型相对独立，是研究中风的理想动物模型鹿的正常红细胞是镰刀形的，被用于镰刀形红细胞鹿的正常红细胞是镰刀形的，被用于镰刀形红细胞贫血研究贫血研究但但这类动物模型与人类疾病存在着一定的差异这类动物模型与人类疾病存在着一定的差异第10页，讲稿共83张，创作于星期一(二二)按系统范围分类按系统范围分类 1 1疾病的基本病理过程动物模型疾病的基本病理过程动物模型(animal(animalmodels of fundamental pathologic models of fundamental pathologic processes of diseases)processes of diseases)：指：指各种疾病共同性各种疾病共同性的一些病理变化过程的一些病理变化过程模型模型致病因素在一定条件下作用于动物，使动物组织、器官或全致病因素在一定条件下作用于动物，使动物组织、器官或全身造成一定病理损伤，出现功能、代谢和形态结构的某些变身造成一定病理损伤，出现功能、代谢和形态结构的某些变化，其中有些变化是许多疾病都可能发生的、共有的，不是化，其中有些变化是许多疾病都可能发生的、共有的，不是某种疾病所特有的，如发热、缺氧、水肿、休克、弥漫性血某种疾病所特有的，如发热、缺氧、水肿、休克、弥漫性血管内凝血、电解质紊乱、酸碱平衡失调等，称为管内凝血、电解质紊乱、酸碱平衡失调等，称为疾病的基本疾病的基本病理过程病理过程第11页，讲稿共83张，创作于星期一2 2各系统疾病动物模型各系统疾病动物模型(animal(animalmodels of different models of different system diseases)system diseases)：指与：指与人类各系统疾病相应的疾病人类各系统疾病相应的疾病动物动物模型模型,可分为消化、呼吸、心血管、泌尿、神经、血液与造血可分为消化、呼吸、心血管、泌尿、神经、血液与造血系统、内分泌、骨骼等系统的动物模型；也包括系统、内分泌、骨骼等系统的动物模型；也包括按科分类按科分类，如传染病、妇科病、儿科病、皮肤科病、五官科病、外如传染病、妇科病、儿科病、皮肤科病、五官科病、外科病、寄生虫病、地方病、维生素缺乏病，物理损伤疾科病、寄生虫病、地方病、维生素缺乏病，物理损伤疾病和职业病等动物模型病和职业病等动物模型(三三)按按模型种类模型种类分类：包括整体动物，离体器官和组织，细胞分类：包括整体动物，离体器官和组织，细胞株，数学模型等疾病模型，也较常用株，数学模型等疾病模型，也较常用第12页，讲稿共83张，创作于星期一(四四)按中医药体系分类按中医药体系分类 根据根据中医证型中医证型分类，可分为阴虚、阳虚、气虚、分类，可分为阴虚、阳虚、气虚、血虚、脾虚、肾虚、厥脱证动物模型等血虚、脾虚、肾虚、厥脱证动物模型等按按中药理论中药理论分类，解表药、清热药、泻下药、分类，解表药、清热药、泻下药、祛风湿药、利水渗湿药、温里药、止血药、止祛风湿药、利水渗湿药、温里药、止血药、止咳药、化痰药、平喘药、安神药、平肝息风药、咳药、化痰药、平喘药、安神药、平肝息风药、补益药、理气药、活血化瘀药等动物模型补益药、理气药、活血化瘀药等动物模型中医药动物模型，不论从证或从药分类，中医药动物模型，不论从证或从药分类，每个每个证的动物模型不止一种动物及一种方法证的动物模型不止一种动物及一种方法由于中医药的特殊理论体系、评价标准和观察由于中医药的特殊理论体系、评价标准和观察指标，十分准确的动物模型并不多，有待改进指标，十分准确的动物模型并不多，有待改进和完善和完善第13页，讲稿共83张，创作于星期一三、人类疾病动物模型的意义三、人类疾病动物模型的意义1.1.避免在人体进行实验避免在人体进行实验 许多病如外伤、中毒或肿瘤等的研究不可能在许多病如外伤、中毒或肿瘤等的研究不可能在人体进行，但可在动物身上进行人体进行，但可在动物身上进行动物可作为人类的动物可作为人类的替难者替难者2.2.简化研究周期简化研究周期 很多病潜伏期长、有的病程很长，如高血压、很多病潜伏期长、有的病程很长，如高血压、慢性支气管炎、肺心病及肿瘤等慢性支气管炎、肺心病及肿瘤等许多实验动物生命周期短，在实验室内可进行许多实验动物生命周期短，在实验室内可进行几代甚至十几代的观察几代甚至十几代的观察动物模型可作为人类疾病的动物模型可作为人类疾病的“缩影缩影”第14页，讲稿共83张，创作于星期一3 3提供发病率较低的疾病材料提供发病率较低的疾病材料 有些疾病不易收集，如放射病、烈性传染病、有些疾病不易收集，如放射病、烈性传染病、遗传病、肿瘤，但可随时在实验动物身上复制遗传病、肿瘤，但可随时在实验动物身上复制 4 4可严格控制实验条件，增强实验材料可比性可严格控制实验条件，增强实验材料可比性 人类疾病很多，各种因素均起作用；同时患多人类疾病很多，各种因素均起作用；同时患多种疾病；年龄、性别、体质等对疾病的发生和种疾病；年龄、性别、体质等对疾病的发生和发展均有影响发展均有影响复制疾病模型复制疾病模型应选择标准实验动物应选择标准实验动物(同品系、同品系、同性别、年龄、体重等条件相同同性别、年龄、体重等条件相同)，可用单一，可用单一的病因引起疾病的病因引起疾病第15页，讲稿共83张，创作于星期一5.5.样品收集方便，结果容易分析样品收集方便，结果容易分析 动物模型可看到全部过程，有始有终动物模型可看到全部过程，有始有终可按实验目的需要随时收集各种样品可按实验目的需要随时收集各种样品6.6.有助于全面认识疾病的本质有助于全面认识疾病的本质 通过对人和畜进行比较研究，可充分地认识通过对人和畜进行比较研究，可充分地认识同同一病原体在不同机体引起的损害一病原体在不同机体引起的损害，全面认识该，全面认识该疾病的本质疾病的本质医学科学研究中动物模型的最终目的是为了防医学科学研究中动物模型的最终目的是为了防治人类疾病治人类疾病,对动物模型应有一个正确的评估对动物模型应有一个正确的评估第16页，讲稿共83张，创作于星期一疾病动物模型的结果可靠程度取决于疾病动物模型的结果可靠程度取决于模型与人类模型与人类疾病的疾病的相似性相似性没有一种动物模型能完全复制出人类疾病的所有没有一种动物模型能完全复制出人类疾病的所有表现，表现，模型只是一种模型只是一种外延法的间接研究外延法的间接研究动物模型动物模型实验实验结论的正确性是相对的结论的正确性是相对的，还须在人还须在人体得到验证体得到验证一旦出现异于人类疾病的情况，要随时分析差异一旦出现异于人类疾病的情况，要随时分析差异的程度和性质，找出相平行的共同点，正确评估的程度和性质，找出相平行的共同点，正确评估其价值其价值第17页，讲稿共83张，创作于星期一四、人类疾病动物模型的复制原则四、人类疾病动物模型的复制原则 1.1.尽可能重现所要求的人类疾病的模型尽可能重现所要求的人类疾病的模型 复制的复制的动物模型应尽可能近似人类相应的疾病动物模型应尽可能近似人类相应的疾病充分了解充分了解所用动物模型的全部信息所用动物模型的全部信息，如动物的，如动物的特性、诱发条件、疾病的表现和病变部位，分特性、诱发条件、疾病的表现和病变部位，分析是否能达到预期的结果析是否能达到预期的结果如研究动脉粥样硬化，兔常用，易复制，但兔为食如研究动脉粥样硬化，兔常用，易复制，但兔为食草动物，胆固醇剂量要高，病变部位不在主动脉弓，草动物，胆固醇剂量要高，病变部位不在主动脉弓，病理以纤维组织和平滑肌增生为主，与人发生的病病理以纤维组织和平滑肌增生为主，与人发生的病变差异较大，猪却是较理想的实验动物变差异较大，猪却是较理想的实验动物第18页，讲稿共83张，创作于星期一2 2选用有实用价值的、标准化的实验动物选用有实用价值的、标准化的实验动物应适合大多数研究人员使用，易于复制，便于操作及采应适合大多数研究人员使用，易于复制，便于操作及采集标本集标本应使用标准化的实验动物和饲养条件应使用标准化的实验动物和饲养条件对于慢性疾病模型，动物须有较长的生存期，以便长期观察，对于慢性疾病模型，动物须有较长的生存期，以便长期观察，以免模型完成时动物已濒死或因并发症死亡以免模型完成时动物已濒死或因并发症死亡例如，研究慢性支气管炎，普通级别的大、小鼠在开放环境下饲养是例如，研究慢性支气管炎，普通级别的大、小鼠在开放环境下饲养是不适宜的不适宜的(因因肺炎支原体感染率高达肺炎支原体感染率高达90%90%，与某些因子诱发的慢性支气，与某些因子诱发的慢性支气管炎的病变易混淆管炎的病变易混淆),),这种实验应用这种实验应用SPFSPF级大、小鼠，饲养在屏障系级大、小鼠，饲养在屏障系统内统内3 3经济易行经济易行 多用小动物如小鼠、大鼠、地鼠、豚鼠等，同样可复制出多用小动物如小鼠、大鼠、地鼠、豚鼠等，同样可复制出相似于人类疾病的模型，其遗传背景大多明确，质量和规相似于人类疾病的模型，其遗传背景大多明确，质量和规格可供选择，且价廉易得，便于管理格可供选择，且价廉易得，便于管理除非十分重要的研究，非用不可，一般不采用灵长类除非十分重要的研究，非用不可，一般不采用灵长类第19页，讲稿共83张，创作于星期一4 4不能盲目使用近交系动物不能盲目使用近交系动物 近交系动物遗传背景清楚，反应均一，近交系动物遗传背景清楚，反应均一，个体差异小，广泛地用于复制疾病模型个体差异小，广泛地用于复制疾病模型使用近交系时应注意：使用近交系时应注意：动物动物形成形成亚系亚系后，不应再视为同一品系后，不应再视为同一品系，要充分了解新品系，要充分了解新品系的特征和背最材料的特征和背最材料即使作为已形成模型的品系，由即使作为已形成模型的品系，由于不适当的育种方法和于不适当的育种方法和环境改变环境改变，还可发生新的，还可发生新的基因突变基因突变和和遗传漂变遗传漂变(genetic drift)，即存在着变种甚至断种的危险，即存在着变种甚至断种的危险国外常用国外常用2 2种近交系交配成的种近交系交配成的杂交杂交FlFl代代动物作为模型动物作为模型遗传漂变遗传漂变:指当一个族群中的生物个体的数量较少时，下一代的个体容易因为有的个体没有指当一个族群中的生物个体的数量较少时，下一代的个体容易因为有的个体没有产生后代，或者有的等位基因没有传给后代，而和上一代有不同的等位基因频率。一个等产生后代，或者有的等位基因没有传给后代，而和上一代有不同的等位基因频率。一个等位基因可能（在经过一个以上的世代后）因此在这个族群中消失，或固定成为唯一的等位位基因可能（在经过一个以上的世代后）因此在这个族群中消失，或固定成为唯一的等位基因。这种现象就叫基因。这种现象就叫“遗传漂变遗传漂变”C57bl/6 mouseC57bl/6j mouse第20页，讲稿共83张，创作于星期一第二节第二节 动物模型在动物模型在人类疾病研究中的应用人类疾病研究中的应用 一、一、肿瘤动物模型肿瘤动物模型 研制抗癌药物，常用大鼠和小鼠，也用豚鼠、仓鼠、猪、兔、研制抗癌药物，常用大鼠和小鼠，也用豚鼠、仓鼠、猪、兔、鸟，鱼及灵长类等鸟，鱼及灵长类等(一一)自发性肿瘤模型自发性肿瘤模型(animals model of spontaneous tumors)是一类不经人工处置而自然发生的肿瘤模型，其发病类型、发病率是一类不经人工处置而自然发生的肿瘤模型，其发病类型、发病率与实验动物品种、品系有关与实验动物品种、品系有关如如C3H小鼠小鼠的乳腺癌发病率为的乳腺癌发病率为97，AKR系小鼠系小鼠的自发性淋巴性的自发性淋巴性白血病发病率雌性为白血病发病率雌性为7699，雄性，雄性6890优点：肿瘤发生率更似于人类，实验结果易推广于人，影响肿优点：肿瘤发生率更似于人类，实验结果易推广于人，影响肿瘤发生、发展的因素容易观察瘤发生、发展的因素容易观察不足：数量有限，发生时间上参差不齐，实验时间长，而所不足：数量有限，发生时间上参差不齐，实验时间长，而所需动物数量较多，耗费大需动物数量较多，耗费大C3H小鼠小鼠：1920年年Strong将一只将一只Bagg albino雌鼠和一只雌鼠和一只DBA雄鼠进行杂交得到该品系雄鼠进行杂交得到该品系AKR系小鼠：系小鼠：最早由洛克菲勒大学以随机交配维持的动物，最早由洛克菲勒大学以随机交配维持的动物，1928-1936年年Furth作为白血病易发群维持着。作为白血病易发群维持着。Rhoades将其兄妹交配了将其兄妹交配了9代，之后代，之后Lynch进行到进行到21代代C3H小鼠第21页，讲稿共83张，创作于星期一(二二)诱发性肿瘤模型诱发性肿瘤模型(animal models of induced tumors)是用化学致癌物质、物理因子或生物是用化学致癌物质、物理因子或生物因子来诱导因子来诱导例如例如,二苯苄芘诱发二苯苄芘诱发纤维肉瘤纤维肉瘤黄曲霉毒素黄曲霉毒素B1及奶油黄可诱发大鼠及奶油黄可诱发大鼠肝癌肝癌N-甲基甲基-N-硝基硝基-亚硝基胍亚硝基胍(MNNG)诱发大鼠诱发大鼠胃癌胃癌二乙基硝胺二乙基硝胺(DEN)可诱发小鼠可诱发小鼠肺癌肺癌-射线及某些病毒对某种动物诱发不同类型肿瘤射线及某些病毒对某种动物诱发不同类型肿瘤对病因学研究或药物预防性研究对病因学研究或药物预防性研究，有独特价值，有独特价值但诱癌过程通常很长，个体潜伏期差异大，肿但诱癌过程通常很长，个体潜伏期差异大，肿瘤细胞形态特征变化很大，有些可诱发多部位瘤细胞形态特征变化很大，有些可诱发多部位肿瘤，肿瘤，罕用于抗癌药物筛选模型罕用于抗癌药物筛选模型第22页，讲稿共83张，创作于星期一致癌剂体内致癌特点致癌剂体内致癌特点1.芳香族芳香族或或偶氮类偶氮类 2.亚硝胺类亚硝胺类 3.黄曲霉毒素黄曲霉毒素B1需长期大量给药需长期大量给药 致癌性强致癌性强，有时，有时 毒性极强毒性极强，只需，只需本身常为前致癌本身常为前致癌 小剂量一次给药小剂量一次给药 亚硝胺剂量的几十亚硝胺剂量的几十物，在体内经药酶物，在体内经药酶 即可致癌即可致癌 分之一即可致癌分之一即可致癌活化才变成致癌物活化才变成致癌物种属差异明显，种属差异明显，对多种动物，不同对多种动物，不同 能诱发能诱发多种多种不同致癌物对不同不同致癌物对不同 部位及器官均能致癌，部位及器官均能致癌，动物的肿瘤动物的肿瘤种属动物的致癌能种属动物的致癌能 甚至可通过胎盘甚至可通过胎盘力有明显的不同，力有明显的不同，使子代致癌使子代致癌且在不同部位产生且在不同部位产生 不同的肿瘤不同的肿瘤致癌作用受营养致癌作用受营养 一些亚硝胺类一些亚硝胺类 能诱发能诱发多种癌肿多种癌肿及激素等的影响及激素等的影响 化合物对器官有化合物对器官有 明显的亲和性明显的亲和性第23页，讲稿共83张，创作于星期一(三三)移植性肿瘤模型移植性肿瘤模型(animal model of transplantation tumor)肿瘤细胞株肿瘤细胞株/无细胞滤液无细胞滤液 宿主动物宿主动物目前目前抗癌药物研制中使用最多的抗癌药物研制中使用最多的一类肿瘤模型，主要用于一类肿瘤模型，主要用于肿肿瘤药物筛选瘤药物筛选和和药效学研究药效学研究通常接通常接种一定数量的肿瘤细胞种一定数量的肿瘤细胞(皮下、腹腔、静脉、颅内皮下、腹腔、静脉、颅内等等)，甚至是，甚至是无细胞滤液无细胞滤液(病毒性肿瘤病毒性肿瘤)，使动物在几乎相同的，使动物在几乎相同的时间内患同样的肿瘤，成功率近时间内患同样的肿瘤，成功率近100肿瘤形态、生长率、对药物的敏感性、死亡时间等非常相肿瘤形态、生长率、对药物的敏感性、死亡时间等非常相近近移植性肿瘤模型作为药物筛选的模型是非常合适的移植性肿瘤模型作为药物筛选的模型是非常合适的全世界保种的瘤株有全世界保种的瘤株有500种以上，其中约种以上，其中约40种常用于筛选及种常用于筛选及药效学试验药效学试验多数是小鼠肿瘤，少数为大鼠或仓鼠的肿瘤，较少用豚鼠、多数是小鼠肿瘤，少数为大鼠或仓鼠的肿瘤，较少用豚鼠、兔、猫、犬、猪、马及灵长类动物的肿瘤兔、猫、犬、猪、马及灵长类动物的肿瘤接种接种第24页，讲稿共83张，创作于星期一筛选肿瘤时多用：筛选肿瘤时多用：小鼠白血病小鼠白血病P388和和L1210(宿主为宿主为DBA/2小鼠小鼠)Lewis肺癌及肺癌及B16黑色素瘤黑色素瘤(宿主为宿主为C57BL/6小鼠小鼠)结肠癌结肠癌Colon26、Colon38(宿主为宿主为BALB/c小鼠小鼠)小鼠小鼠:Erlish腹水癌、肉瘤腹水癌、肉瘤180(S180)、白血病、白血病L5l70Y、Friend白血病、腺癌白血病、腺癌755、Ridaway骨肉瘤、小鼠肝癌骨肉瘤、小鼠肝癌2HAC、肉瘤、肉瘤37、脑瘤、脑瘤22、小鼠宫颈癌、白血病、小鼠宫颈癌、白血病615大鼠大鼠:肿瘤肿瘤W256、吉田肉瘤、吉田肉瘤这些肿瘤大多数生长较快，倍增时间短，这些肿瘤大多数生长较快，倍增时间短，对抗癌药物的敏感性较高对抗癌药物的敏感性较高DBA/2小鼠小鼠Balb/c小鼠小鼠Wistar大鼠大鼠SD大鼠大鼠第25页，讲稿共83张，创作于星期一(四四)人体肿瘤的异种移植性肿瘤模型人体肿瘤的异种移植性肿瘤模型(animal(animal models of transplantation human tumors)models of transplantation human tumors)应用多种应用多种人体肿瘤模型人体肿瘤模型进行抗癌药物的筛选，进行抗癌药物的筛选，特别是特别是疾病定向性筛选疾病定向性筛选具有合理性，也是寻找具有合理性，也是寻找抗实体瘤新药抗实体瘤新药的一个重要途径的一个重要途径早期人体肿瘤动物异种移植模型，主要是利用动物早期人体肿瘤动物异种移植模型，主要是利用动物的一些免疫迟发的部位，如鸡胚、动物的眼前房、的一些免疫迟发的部位，如鸡胚、动物的眼前房、地鼠的颊囊等，但成活率较低、生长缓慢、肿块小、地鼠的颊囊等，但成活率较低、生长缓慢、肿块小、难以传代难以传代第26页，讲稿共83张，创作于星期一1966年年免疫缺陷性裸鼠免疫缺陷性裸鼠 可异种移植人体肿瘤可异种移植人体肿瘤瘤株在裸鼠体内可以传代，而且肿瘤细胞形态、瘤株在裸鼠体内可以传代，而且肿瘤细胞形态、染色体数量和同工酶水平等，仍保持不变，染色体数量和同工酶水平等，仍保持不变，对对临床常用的抗癌药物敏感性也大致相似临床常用的抗癌药物敏感性也大致相似1977年年NIC提出将提出将人人的乳腺癌的乳腺癌(MX-1)、结肠癌、结肠癌(CX-1)和肺癌和肺癌(LX-1)作为体内第二期筛选模型作为体内第二期筛选模型各类人体肿瘤在裸鼠体内异种移植模型仍在进各类人体肿瘤在裸鼠体内异种移植模型仍在进一步考核，一步考核，为抗癌药物尤其是对实体瘤敏感药为抗癌药物尤其是对实体瘤敏感药物的寻找物的寻找，提供了更好的模型，提供了更好的模型该类模型筛选的该类模型筛选的结果与临床相关性较其他肿瘤结果与临床相关性较其他肿瘤模型为好模型为好，可作为三期临床的参考可作为三期临床的参考 nude mice人乳腺癌人乳腺癌MX-1人结肠癌裸鼠原位移植人结肠癌裸鼠原位移植第27页，讲稿共83张，创作于星期一二、心血管系统疾病动物模型二、心血管系统疾病动物模型 (一一)高血脂和动脉粥样硬化模型高血脂和动脉粥样硬化模型 1高胆固醇、高脂肪饲料喂养法高胆固醇、高脂肪饲料喂养法 目前常用的造成血脂紊乱，引起动脉粥样硬化的方法目前常用的造成血脂紊乱，引起动脉粥样硬化的方法死亡率低，可长期观察，与临床情况有较好的相关性死亡率低，可长期观察，与临床情况有较好的相关性饲料中添加蛋黄、猪油、胆酸等可促进高脂血症饲料中添加蛋黄、猪油、胆酸等可促进高脂血症常用家兔、大鼠及鹌鹑；小鼠、鸡、鸽、猪、犬及猴均可常用家兔、大鼠及鹌鹑；小鼠、鸡、鸽、猪、犬及猴均可用用quailrabbitrat第28页，讲稿共83张，创作于星期一(1)兔兔 最早用于高脂血症和动脉粥样硬化模型，至今仍用最早用于高脂血症和动脉粥样硬化模型，至今仍用兔对外源性胆固醇吸收率高达兔对外源性胆固醇吸收率高达75%95%，对高血脂清除，对高血脂清除能力低，致血中胆固醇很快升高，主动脉斑块生成率可能力低，致血中胆固醇很快升高，主动脉斑块生成率可达达100%，动脉粥样硬化病变与人体相似，动脉粥样硬化病变与人体相似，3个月即形成动个月即形成动脉粥样硬化模型脉粥样硬化模型但高脂饲料易使家兔内脏脂质沉着，抵抗力下降，易死亡。但高脂饲料易使家兔内脏脂质沉着，抵抗力下降，易死亡。病变部位主要出现在心脏的小动脉，而人主要在冠状动脉病变部位主要出现在心脏的小动脉，而人主要在冠状动脉的大分支；兔为食草动物，代谢与人迥异，实验及结果评的大分支；兔为食草动物，代谢与人迥异，实验及结果评价时要慎重价时要慎重第29页，讲稿共83张，创作于星期一(2)大鼠大鼠 饲料中单纯增加饲料中单纯增加胆固醇胆固醇，效果不佳；加入，效果不佳；加入胆酸胆酸，可增加胆，可增加胆固醇的吸收；加入固醇的吸收；加入抗甲状腺药抗甲状腺药，病理模型较理想，病理模型较理想大鼠抵抗力较强，食性与人相似，饲养方便，应用较广，大鼠抵抗力较强，食性与人相似，饲养方便，应用较广，病理改变类似人的病理改变类似人的早期病变早期病变，不易不易形成后期病变形成后期病变(3)鹌鹑鹌鹑 普通饲料中加入胆固醇，通常可致高脂血症，且普通饲料中加入胆固醇，通常可致高脂血症，且易发生动易发生动脉粥样硬化斑块脉粥样硬化斑块，有时伴有钙化及溃疡，有时伴有钙化及溃疡，病变发生快病变发生快，批批间波动小间波动小，常被应用，常被应用鸡、鸽均类似，但因品种不同，常有很大差异鸡、鸽均类似，但因品种不同，常有很大差异第30页，讲稿共83张，创作于星期一(4)猪猪 猪是动脉粥样硬化比较理想的动物模型猪是动脉粥样硬化比较理想的动物模型某些品种的猪在喂高胆固醇、高脂肪的饲料后，能在较某些品种的猪在喂高胆固醇、高脂肪的饲料后，能在较短时间内产生大动脉、冠状动脉及脑血管的粥样硬化，短时间内产生大动脉、冠状动脉及脑血管的粥样硬化，与人类疾病非常相似，如果设法损伤主动脉或冠状动脉，与人类疾病非常相似，如果设法损伤主动脉或冠状动脉，则动脉粥样硬化形成更快则动脉粥样硬化形成更快猪心血管的解剖和生理类似于人，体形大，便于实验研猪心血管的解剖和生理类似于人，体形大，便于实验研究，是制备动脉粥样硬化较理想的动物究，是制备动脉粥样硬化较理想的动物第31页，讲稿共83张，创作于星期一(5)猴猴 猴的解剖、生理、血脂、动脉粥样硬化的部位猴的解剖、生理、血脂、动脉粥样硬化的部位及性质、症状及对药品的疗效等，均与人相似及性质、症状及对药品的疗效等，均与人相似高脂饮食仅高脂饮食仅13个月，即可产生动脉粥样硬化，个月，即可产生动脉粥样硬化，血中胆固醇高达血中胆固醇高达 7.815.6 mmoL/L，可伴发生，可伴发生心肌梗死，脑、肾动脉亦产生病变心肌梗死，脑、肾动脉亦产生病变第32页，讲稿共83张，创作于星期一2其他方法其他方法 如免疫学方法、注射药物法、乳幼大鼠法如免疫学方法、注射药物法、乳幼大鼠法免疫学方法：通常给兔注射大鼠主动脉匀浆，可引起血免疫学方法：通常给兔注射大鼠主动脉匀浆，可引起血脂升高；若注射牛血清则可引起动脉内膜的损伤，如同脂升高；若注射牛血清则可引起动脉内膜的损伤，如同时给予高胆固醇饲料，则病变较明显；给兔喂含时给予高胆固醇饲料，则病变较明显；给兔喂含1%胆固胆固醇饲料，再静注醇饲料，再静注BSA，可加速动脉内膜的病变，可加速动脉内膜的病变给兔静脉注射儿茶酚胺类药物给兔静脉注射儿茶酚胺类药物(如如NA)或皮下注射或皮下注射半胱氨酸硫半胱氨酸硫代内酯代内酯皆可产生动脉病变，类似动脉粥样硬化皆可产生动脉病变，类似动脉粥样硬化未断奶的大鼠因奶汁中脂肪含量较高，而甲状腺功能不完全，未断奶的大鼠因奶汁中脂肪含量较高，而甲状腺功能不完全，血脂水平较高，可用此模型测试药物的降脂效果，但该模型对血脂水平较高，可用此模型测试药物的降脂效果，但该模型对甲状腺素及其衍生物很敏感，对抑制胆固醇生物合成的药物效甲状腺素及其衍生物很敏感，对抑制胆固醇生物合成的药物效果不佳果不佳半胱氨酸硫代内酯半胱氨酸硫代内酯：高同型半胱氨酸：高同型半胱氨酸(Hcy)血症是心脑血管疾病的独立危险因素，其致病主要与同型半胱血症是心脑血管疾病的独立危险因素，其致病主要与同型半胱氨酸在体内转变成同型半胱氨酸硫内酯氨酸在体内转变成同型半胱氨酸硫内酯(HTL)有关，有关，Hcy通过氧化作用引起血管内皮细胞损伤、降低抗氧通过氧化作用引起血管内皮细胞损伤、降低抗氧化物的水平、增加自由基依赖的血管平滑肌细胞数量和胶原增殖、引起化物的水平、增加自由基依赖的血管平滑肌细胞数量和胶原增殖、引起/促进低密度脂蛋白氧化及其功能、促进低密度脂蛋白氧化及其功能、降低血管反应性、降低内皮细胞的抗血栓形成能力；降低血管反应性、降低内皮细胞的抗血栓形成能力；HTL通过诱导血管内皮细胞凋亡、损伤蛋白质、与低通过诱导血管内皮细胞凋亡、损伤蛋白质、与低及高密度脂蛋白结合、引起自身免疫反应，可从多方面引起动脉粥样硬化及高密度脂蛋白结合、引起自身免疫反应，可从多方面引起动脉粥样硬化第33页，讲稿共83张，创作于星期一(二二)高血压动物模型高血压动物模型 目前动物高血压模型多从不同角度目前动物高血压模型多从不同角度(病因病因/病理过程病理过程)来模拟。来模拟。常用大鼠、犬，猫、兔、猴常用大鼠、犬，猫、兔、猴1自发性高血压模型自发性高血压模型 遗传性高血压模型遗传性高血压模型有大鼠和兔，有大鼠和兔，Okamoto等培育成功的等培育成功的SHR突变系大鼠是目前广泛应用的突变系大鼠是目前广泛应用的高血压模型，可产生脑血栓、脑梗死、脑出血、肾硬化、高血压模型，可产生脑血栓、脑梗死、脑出血、肾硬化、心肌梗死、纤维化等。现又培育出心肌梗死、纤维化等。现又培育出:SHRS resistant:抗脑出血和脑栓塞的自发性高血压大鼠抗脑出血和脑栓塞的自发性高血压大鼠SHRS prone:出生后出现严重高血压、脑出血和脑栓塞出生后出现严重高血压、脑出血和脑栓塞SHR大鼠大鼠SHRSP大鼠大鼠卒中易感型自发性高血压大鼠卒中易感型自发性高血压大鼠第34页，讲稿共83张，创作于星期一2实验性高血压模型实验性高血压模型 电刺激大鼠及猴的中枢神经系统或电刺激犬的喉上神经电刺激大鼠及猴的中枢神经系统或电刺激犬的喉上神经或迷走神经中枢端，造成或迷走神经中枢端，造成反射性高血压反射性高血压将儿茶酚胺或血管紧张素等注射给大鼠、猫、犬、兔，可将儿茶酚胺或血管紧张素等注射给大鼠、猫、犬、兔，可引起引起急性血压升高急性血压升高；注射前摘除双肾，则动物对注射加；注射前摘除双肾，则动物对注射加压药物的敏感性大大提高压药物的敏感性大大提高3听源性高血压模型听源性高血压模型 采用大白鼠与家鼠杂交所生的采用大白鼠与家鼠杂交所生的大灰大灰鼠鼠，在噪声刺激下，血压普遍升高，与人的高血压相似，在噪声刺激下，血压普遍升高，与人的高血压相似，可可用于降压药的筛选用于降压药的筛选。但造模时间较长并需一定的设备、。但造模时间较长并需一定的设备、条件条件 4肾动脉狭窄型高血压模型肾动脉狭窄型高血压模型 常用大鼠、犬或家兔，手术使一常用大鼠、犬或家兔，手术使一侧肾动脉狭窄侧肾动脉狭窄(一肾模型一肾模型)或双侧肾动脉狭窄或双侧肾动脉狭窄(二肾模型二肾模型)，均可产