药剂学第七章肿瘤课件.ppt

药剂学第七章肿瘤药剂学第七章肿瘤第1页，此课件共74页哦第七章第七章 病毒与肿瘤病毒与肿瘤第一节肿瘤概况第二节肿瘤病毒第三节细胞癌变机制的几种假说第四节原癌基因与抑癌基因第2页，此课件共74页哦第一节第一节 肿瘤概况肿瘤概况肿瘤：肿瘤：肿瘤：肿瘤：是机体的是机体的正常细胞正常细胞正常细胞正常细胞在多种致癌因素的长期作用下，在多种致癌因素的长期作用下，失去分化失去分化失去分化失去分化能力，能力，过度而不协调生长过度而不协调生长过度而不协调生长过度而不协调生长而形成的新生物。而形成的新生物。癌症：癌症：癌症：癌症：指所有恶性肿瘤，具有浸润和转移的恶性行为。指所有恶性肿瘤，具有浸润和转移的恶性行为。癌病：癌病：癌病：癌病：指广泛播散的癌。指广泛播散的癌。分类：分类：分类：分类：良性：无侵袭性，一般不发生转移良性：无侵袭性，一般不发生转移 恶性：肿瘤细胞无休止和无序分裂恶性：肿瘤细胞无休止和无序分裂失控生长失控生长 侵袭性侵袭性局部扩展浸蚀性局部扩展浸蚀性 转移性转移性播散性播散性第3页，此课件共74页哦良性瘤良性瘤恶性瘤恶性瘤结构结构瘤组织分化成熟，与其瘤组织分化成熟，与其来源的组织细胞相似来源的组织细胞相似瘤组织分化不成熟，表瘤组织分化不成熟，表现各种不同程度的间变现各种不同程度的间变生长生长方式方式通常为膨胀性生长，压通常为膨胀性生长，压迫周围组织，多有完整迫周围组织，多有完整包膜包膜除膨胀性生长外，通常除膨胀性生长外，通常向周围组织浸润性生长，向周围组织浸润性生长，无包膜形成无包膜形成生长速度生长速度 缓慢缓慢迅速迅速转移转移无无有有对机体对机体的影响的影响一般对机体影响较小，一般对机体影响较小，但若生长在重要部位或但若生长在重要部位或发生并发症，亦可危害发生并发症，亦可危害生命生命对机体危害大，无论生对机体危害大，无论生长在任何部位，如不彻长在任何部位，如不彻底治疗，终将危及生命、底治疗，终将危及生命、死亡死亡第4页，此课件共74页哦全球癌症状况全球癌症状况2002 2002 年年年年,(IARC,(IARC报告报告报告报告)n n全球恶性肿瘤新发病例全球恶性肿瘤新发病例全球恶性肿瘤新发病例全球恶性肿瘤新发病例10901090万万万万n n死亡病例死亡病例死亡病例死亡病例670670万万万万n n带瘤生存患者带瘤生存患者带瘤生存患者带瘤生存患者24602460万万万万n n发病率最高：肺癌、乳腺癌和发病率最高：肺癌、乳腺癌和发病率最高：肺癌、乳腺癌和发病率最高：肺癌、乳腺癌和大肠癌大肠癌大肠癌大肠癌n n死亡率最高：肺癌、胃癌和肝死亡率最高：肺癌、胃癌和肝死亡率最高：肺癌、胃癌和肝死亡率最高：肺癌、胃癌和肝癌癌癌癌n n患病率最高：乳腺癌患病率最高：乳腺癌患病率最高：乳腺癌患病率最高：乳腺癌 第5页，此课件共74页哦中国疾病常见死因中国疾病常见死因5050年代：呼吸系统疾病，急性传染病，肺结核年代：呼吸系统疾病，急性传染病，肺结核6060年代：脑血管病，心脏病，年代：脑血管病，心脏病，恶性肿瘤恶性肿瘤恶性肿瘤恶性肿瘤9090年代：年代：恶性肿瘤恶性肿瘤恶性肿瘤恶性肿瘤，心脑血管疾病，呼吸系统疾病，心脑血管疾病，呼吸系统疾病常见肿瘤发生率有所不同，依次为：常见肿瘤发生率有所不同，依次为：肺癌肺癌胃癌胃癌肝癌肝癌癌症调整死亡率：癌症调整死亡率：7070年代（年代（84.58/1084.58/10万），万），9090年代（年代（94.36/1094.36/10万），万），20002000年（年（106/10106/10万）。整体呈万）。整体呈上升趋势上升趋势上升趋势上升趋势！第6页，此课件共74页哦IARC IARC 报告报告报告报告:2002:2002年年年年n n220220万新发病例万新发病例万新发病例万新发病例n n160160万死亡病例万死亡病例万死亡病例万死亡病例J.Ferlay,F.Bray,P.Pisani and J.Ferlay,F.Bray,P.Pisani and D.M.Parkin.GLOBOCAN 2002D.M.Parkin.GLOBOCAN 2002中国癌症现状中国癌症现状第7页，此课件共74页哦发病趋势：肺癌，大肠癌，乳腺癌呈发病趋势：肺癌，大肠癌，乳腺癌呈上升上升上升上升趋势趋势 胃癌，子宫颈癌，食管癌呈胃癌，子宫颈癌，食管癌呈下降下降下降下降趋势趋势 其它肿瘤发病趋势其它肿瘤发病趋势相对不变相对不变相对不变相对不变分布：普遍发生，但有高发区分布：普遍发生，但有高发区人群：新生儿至老年人均可发生，不同年龄组恶性肿瘤的发人群：新生儿至老年人均可发生，不同年龄组恶性肿瘤的发病率差异很大。病率差异很大。累及脏器：除毛发、指（趾）甲外均可发生累及脏器：除毛发、指（趾）甲外均可发生第8页，此课件共74页哦恶性肿瘤流行病学恶性肿瘤流行病学恶性肿瘤流行病学恶性肿瘤流行病学中国（中国（中国（中国（1990-19921990-1992）与美国（）与美国（）与美国（）与美国（1987-19911987-1991）恶性肿瘤调整死亡率（）恶性肿瘤调整死亡率（）恶性肿瘤调整死亡率（）恶性肿瘤调整死亡率（1/101/10万）比万）比万）比万）比较较较较 中国中国美国美国男男女女男男女女恶性肿瘤恶性肿瘤122.3567.61220.2122.3567.61220.2141.1141.1胃胃30.7814.527.03.130.7814.527.03.1肝肝25.739.553.51.525.739.553.51.5肺肺21.689.0374.921.689.0374.930.530.5食道食道20.2210.326.01.520.2210.326.01.5结直肠与肛门结直肠与肛门5.093.7423.616.05.093.7423.616.0白血病白血病3.863.168.34.93.863.168.34.9子宫颈子宫颈3.163.03.163.0乳腺乳腺0.042.930.20.042.930.227.227.2脑脑2.011.485.02.011.485.03.43.4鼻咽鼻咽1.600.761.600.76胰腺胰腺1.521.0810.07.21.521.0810.07.2前列腺前列腺0.5825.60.5825.6卵巢卵巢0.390.397.87.8黑色素瘤黑色素瘤0.310.073.11.50.310.073.11.5第9页，此课件共74页哦物理因素物理因素化学因素化学因素生物因素生物因素遗传因素遗传因素肿瘤肿瘤 恶性肿瘤发生是一个多因素作用、多基因参与、经过多恶性肿瘤发生是一个多因素作用、多基因参与、经过多个阶段才最终形成的极其复杂的生物学现象。个阶段才最终形成的极其复杂的生物学现象。遗传因素 环境因素环境因素肿瘤发生的原因肿瘤发生的原因第10页，此课件共74页哦n n癌发生涉及多个基因的变化。癌发生涉及多个基因的变化。细胞水平细胞水平细胞水平细胞水平癌是癌是癌是癌是体细胞遗传病体细胞遗传病 基因水平基因水平基因水平基因水平癌是癌是癌是癌是多基因病多基因病n n癌的发生与常见的复杂性疾病一样，也是由遗传因素（基因癌的发生与常见的复杂性疾病一样，也是由遗传因素（基因癌的发生与常见的复杂性疾病一样，也是由遗传因素（基因癌的发生与常见的复杂性疾病一样，也是由遗传因素（基因变化）和环境相互作用的结果变化）和环境相互作用的结果变化）和环境相互作用的结果变化）和环境相互作用的结果 癌是多癌是多因素病因素病n n癌的遗传事件不是单一而是多途径如癌的遗传事件不是单一而是多途径如癌的遗传事件不是单一而是多途径如癌的遗传事件不是单一而是多途径如DNADNA甲基化等。甲基化等。癌是癌是癌是癌是多途径多途径机制机制机制机制n n癌的发生经历基因多次突变的累积，其发展是一个多阶段的癌的发生经历基因多次突变的累积，其发展是一个多阶段的癌的发生经历基因多次突变的累积，其发展是一个多阶段的癌的发生经历基因多次突变的累积，其发展是一个多阶段的过程。过程。过程。过程。癌是癌是多阶段多阶段多阶段多阶段 早发现、早治疗、早预防早发现、早治疗、早预防早发现、早治疗、早预防早发现、早治疗、早预防第11页，此课件共74页哦致癌因素致癌因素（一）化学致癌物质（一）化学致癌物质（二）物理致癌因素（二）物理致癌因素（三）生物致癌因素（三）生物致癌因素（四）遗传因素（四）遗传因素第12页，此课件共74页哦肿瘤发生的内在因素肿瘤发生的内在因素n n遗传因素：遗传因素：遗传因素：遗传因素：视网膜母细胞瘤视网膜母细胞瘤视网膜母细胞瘤视网膜母细胞瘤 Rb(13q14)Rb(13q14)家族性腺瘤样息肉家族性腺瘤样息肉家族性腺瘤样息肉家族性腺瘤样息肉 APC(5q21APC(5q21）家族性乳腺癌家族性乳腺癌家族性乳腺癌家族性乳腺癌 BRCA1 BRCA1 激素因素激素因素激素因素激素因素 乳腺癌乳腺癌乳腺癌乳腺癌 卵巢腺癌卵巢腺癌卵巢腺癌卵巢腺癌 前列腺癌前列腺癌前列腺癌前列腺癌n n免疫因素免疫因素免疫因素免疫因素 ARDSARDS Kapposi Kapposi肉瘤肉瘤肉瘤肉瘤第13页，此课件共74页哦 直接致癌物：进入机体后能与体细直接致癌物：进入机体后能与体细胞直接作用，不需代谢就能诱导正胞直接作用，不需代谢就能诱导正常体细胞癌变。烷化剂、亚硝酸胺常体细胞癌变。烷化剂、亚硝酸胺 促癌物：单独作用于机体无致癌作用，促癌物：单独作用于机体无致癌作用，但能促进其他致癌物诱导肿瘤形成。但能促进其他致癌物诱导肿瘤形成。巴豆油、糖精、苯巴比妥巴豆油、糖精、苯巴比妥 间接致癌物：进入机体后需经体内氧化间接致癌物：进入机体后需经体内氧化间接致癌物：进入机体后需经体内氧化间接致癌物：进入机体后需经体内氧化酶活化，才具有致癌作用。多环芳烃、酶活化，才具有致癌作用。多环芳烃、酶活化，才具有致癌作用。多环芳烃、酶活化，才具有致癌作用。多环芳烃、芳香胺、黄曲霉素芳香胺、黄曲霉素芳香胺、黄曲霉素芳香胺、黄曲霉素化学化学致癌致癌第14页，此课件共74页哦累积作用累积作用 一种或多种一种或多种致癌物长期作致癌物长期作用于机体，有用于机体，有沉淀和累加效沉淀和累加效应。应。协同作用协同作用 两种或多种两种或多种致癌物同时或致癌物同时或相继作用于机相继作用于机体，其复合效体，其复合效应等于单独作应等于单独作用之和。用之和。化学致癌化学致癌第15页，此课件共74页哦 放射线：放射线：放射线：放射线：X-线、线、紫外线紫外线 电离辐射：电磁波、质子、中子、电离辐射：电磁波、质子、中子、电离辐射：电磁波、质子、中子、电离辐射：电磁波、质子、中子、-粒子粒子粒子粒子 放射性镭、铀、原子弹、放射性镭、铀、原子弹、放射性镭、铀、原子弹、放射性镭、铀、原子弹、131131I I物理物理致癌致癌 异物异物异物异物:石棉导致间皮瘤和肺癌石棉导致间皮瘤和肺癌石棉导致间皮瘤和肺癌石棉导致间皮瘤和肺癌第16页，此课件共74页哦生物致癌（致瘤病毒）生物致癌（致瘤病毒）DNA肿瘤病毒肿瘤病毒n n人体乳头瘤病人体乳头瘤病毒毒 n n乙型肝炎病毒乙型肝炎病毒n n疱疹病毒疱疹病毒 n n多瘤病毒多瘤病毒 n n腺病毒腺病毒RNA肿瘤病毒肿瘤病毒 与人类有关的与人类有关的RNA肿瘤病毒主肿瘤病毒主要是逆转录病毒。要是逆转录病毒。电镜下分为电镜下分为A、B、C、D四种类型，四种类型，与肿瘤有病因学与肿瘤有病因学联系的逆转录联系的逆转录 病病毒主要是毒主要是C型，型，其次是其次是B型型第17页，此课件共74页哦 现已发现大量与人类肿瘤相关的DNA和RNA病毒。这些病毒是通过整合到宿主细胞DNA而发挥作用的。对DNA肿瘤病毒而言，癌基因是病毒基因组的整合部分，对RNA肿瘤病毒而言，病毒为癌基因的供体，即病毒RNA经逆转录变为前病毒，再整合到宿主基因组。第二节第二节 肿瘤病毒肿瘤病毒第18页，此课件共74页哦大量研究资料显示许多病毒与人类肿瘤密切相关。大量研究资料显示许多病毒与人类肿瘤密切相关。病毒与肿瘤的关系可分为两种：病毒与肿瘤的关系可分为两种：一一种种是是肯肯定定的的，即即肿肿瘤瘤由由病病毒毒感感染染所所致致，如如人人乳乳头头瘤瘤病病毒毒引引起起的的人人疣疣，为为良良性性肿肿瘤瘤，及及人人类类嗜嗜T T细胞病毒所致的人T细胞白血病，为恶性肿瘤；另一种是密切相关，但但尚尚未未获获肯肯定定；如如乙乙型型肝肝炎炎病病毒毒、丙丙型型肝肝炎炎病病毒毒与与原原发发性性肝肝癌癌，EB病毒与鼻咽癌和淋巴瘤，人乳头瘤病毒、单纯疱疹病毒-2-2型与宫颈癌，以及人疱疹病毒-8与卡波洛肉瘤等。第19页，此课件共74页哦常见的DNA肿瘤病毒：EBV、乳头瘤病毒（HPV）和乙肝病毒。常见的RNA病毒：人类T细胞白血病病毒和人类免疫缺陷病毒。EBV主要与Burkitt淋巴瘤和鼻咽癌的发生相关。98%非洲人Burkitt淋巴瘤有EBV感染史。100%的鼻咽癌有EBVDNA。免疫缺陷病毒可以引起艾滋病和肿瘤在内的多种疾病。第20页，此课件共74页哦多种病毒与肿瘤的发生相关多种病毒与肿瘤的发生相关病毒肿瘤乳头状瘤病毒子宫颈癌HBV和HCV肝癌EBVB细胞淋巴瘤人类T淋巴细胞病毒急性T细胞白血病第21页，此课件共74页哦病毒导致肿瘤细胞产生的原因病毒导致肿瘤细胞产生的原因n n增加细胞突变的机会n n病毒携带的致癌基因整合于宿主细胞基因组n n某些病毒（如HBV）的蛋白质抑制抑癌基因的表达第22页，此课件共74页哦病毒的致癌基因直接整合导致肿瘤病毒的致癌基因直接整合导致肿瘤细胞的产生细胞的产生宿主细胞基因宿主细胞基因宿主细胞基因宿主细胞基因正常细胞正常细胞瘤变细胞瘤变细胞瘤变细胞瘤变细胞病毒基因病毒基因病毒基因病毒基因第23页，此课件共74页哦表型水平表型水平表型水平表型水平分子水平分子水平分子水平分子水平化学致癌假说、物理因素致癌假说、化学致癌假说、物理因素致癌假说、化学致癌假说、物理因素致癌假说、化学致癌假说、物理因素致癌假说、内分泌失调假说、病毒致癌假说内分泌失调假说、病毒致癌假说内分泌失调假说、病毒致癌假说内分泌失调假说、病毒致癌假说 分化阻滞假说，体细胞突变假说，基分化阻滞假说，体细胞突变假说，基分化阻滞假说，体细胞突变假说，基分化阻滞假说，体细胞突变假说，基因外调节假说，遗传物质易位假说因外调节假说，遗传物质易位假说因外调节假说，遗传物质易位假说因外调节假说，遗传物质易位假说，抗抗抗抗癌基因失活假说和癌基因假说癌基因失活假说和癌基因假说癌基因失活假说和癌基因假说癌基因失活假说和癌基因假说 第三节第三节 细胞癌变机制的几种假说细胞癌变机制的几种假说第24页，此课件共74页哦第25页，此课件共74页哦一、肿瘤的发生过程一、肿瘤的发生过程肿瘤的发生和发展示意图肿瘤的发生和发展示意图肿瘤的发生和发展示意图肿瘤的发生和发展示意图外外 因因内因内因注：注：分子生物学改变分子生物学改变转移转移物化生物化生形态改变形态改变播播散散理学物理学物浸润增大浸润增大正常细胞正常细胞增生增生原位癌原位癌癌癌局部转移局部转移远处转移远处转移潜潜癌癌亚亚临临伏伏前前临临床床期期期期床床阶阶阶阶阶阶段段段段段段第26页，此课件共74页哦二、分子水平二、分子水平几种不同的癌变假说几种不同的癌变假说 分化阻滞假说分化阻滞假说分化阻滞假说分化阻滞假说 体细胞突变假说体细胞突变假说 基因外调节假说基因外调节假说 遗传物质易位假说遗传物质易位假说抗癌基因失活假说抗癌基因失活假说癌基因假说癌基因假说第27页，此课件共74页哦分化阻滞说认为，细胞癌变的本质是干细胞在增殖分化过程中，分化阻滞说认为，细胞癌变的本质是干细胞在增殖分化过程中，分化阻滞说认为，细胞癌变的本质是干细胞在增殖分化过程中，分化阻滞说认为，细胞癌变的本质是干细胞在增殖分化过程中，DNADNA构象逐渐演变的过程受到外界各种致癌因素的干扰，使其构象发构象逐渐演变的过程受到外界各种致癌因素的干扰，使其构象发构象逐渐演变的过程受到外界各种致癌因素的干扰，使其构象发构象逐渐演变的过程受到外界各种致癌因素的干扰，使其构象发生紊乱，以至无法按既定程序向成熟阶段演变，从而导致细胞停留在生紊乱，以至无法按既定程序向成熟阶段演变，从而导致细胞停留在生紊乱，以至无法按既定程序向成熟阶段演变，从而导致细胞停留在生紊乱，以至无法按既定程序向成熟阶段演变，从而导致细胞停留在比较幼稚的阶段，即分化阻滞。比较幼稚的阶段，即分化阻滞。比较幼稚的阶段，即分化阻滞。比较幼稚的阶段，即分化阻滞。1、分化阻滞假说、分化阻滞假说癌癌变变干细胞干细胞干细胞干细胞分化阻滞分化阻滞分化阻滞分化阻滞第28页，此课件共74页哦 发育为新个体发育为新个体发育为新个体发育为新个体成熟体细胞核成熟体细胞核成熟体细胞核成熟体细胞核卵母细胞卵母细胞卵母细胞卵母细胞植植植植入入入入分分分分化化化化一般来说，分化过程是不可逆的，一般来说，分化过程是不可逆的，一般来说，分化过程是不可逆的，一般来说，分化过程是不可逆的，DNADNA已形成的构象不已形成的构象不已形成的构象不已形成的构象不会返回到原始低级的构象。但有一种情况例外，即通过会返回到原始低级的构象。但有一种情况例外，即通过会返回到原始低级的构象。但有一种情况例外，即通过会返回到原始低级的构象。但有一种情况例外，即通过核移植试验将成熟体细胞核取出，移植到去核卵母细胞核移植试验将成熟体细胞核取出，移植到去核卵母细胞核移植试验将成熟体细胞核取出，移植到去核卵母细胞核移植试验将成熟体细胞核取出，移植到去核卵母细胞中，可重新发育分化为一个新个体。中，可重新发育分化为一个新个体。中，可重新发育分化为一个新个体。中，可重新发育分化为一个新个体。第29页，此课件共74页哦体细胞突变假说分两阶段：体细胞突变假说分两阶段：体细胞突变假说分两阶段：体细胞突变假说分两阶段：第一阶段：突变阶段第一阶段：突变阶段第一阶段：突变阶段第一阶段：突变阶段第二阶段：促癌阶段第二阶段：促癌阶段第二阶段：促癌阶段第二阶段：促癌阶段2 2、体细胞突变假说、体细胞突变假说第一阶段：各种类型的致癌物质首先作用于细胞内的第一阶段：各种类型的致癌物质首先作用于细胞内的DNADNA，诱发诱发DNADNA链的结构发生改变，如转移、移码突变、链的结构发生改变，如转移、移码突变、DNADNA单链或双链断裂等。单链或双链断裂等。DNADNA结构改变后，结构改变后，细胞有时细胞有时采用易错性采用易错性DNADNA修复方式，使细胞继续存活，修复方式，使细胞继续存活，致使成致使成为为DNADNA已突变但表型仍正常的细胞。这些细胞即为潜在的已突变但表型仍正常的细胞。这些细胞即为潜在的癌前细胞。至此，体细胞完成了癌变过程的第一阶段，即癌前细胞。至此，体细胞完成了癌变过程的第一阶段，即突变阶段。突变阶段。第30页，此课件共74页哦【突变假说的相关证据突变假说的相关证据】。第二阶段：即促癌阶段，癌前细胞在一种或多种促癌第二阶段：即促癌阶段，癌前细胞在一种或多种促癌物质的不断作用下，表型发生了改变，物质的不断作用下，表型发生了改变，恶性肿瘤细胞恶性肿瘤细胞的各种性状得以表达，成为真正的癌细胞。的各种性状得以表达，成为真正的癌细胞。大多数致癌物是致突变物大多数致癌物是致突变物大多数致癌物是致突变物大多数致癌物是致突变物 致癌物的作用目标是致癌物的作用目标是致癌物的作用目标是致癌物的作用目标是DNADNA，且一些易患肿瘸的，且一些易患肿瘸的，且一些易患肿瘸的，且一些易患肿瘸的 病病病病 人人人人DNADNA修复能力差修复能力差修复能力差修复能力差 肿瘤细胞来源于单细胞克隆肿瘤细胞来源于单细胞克隆肿瘤细胞来源于单细胞克隆肿瘤细胞来源于单细胞克隆 一些肿瘤与特定的染色体畸变有关一些肿瘤与特定的染色体畸变有关一些肿瘤与特定的染色体畸变有关一些肿瘤与特定的染色体畸变有关第31页，此课件共74页哦在正常的体细胞转变成为癌细胞的过程中，在正常的体细胞转变成为癌细胞的过程中，基因的结基因的结构即构即DNADNA的序列并没有发生突变，的序列并没有发生突变，而是由于基因外的而是由于基因外的一些物质如蛋白质、生物膜、一些物质如蛋白质、生物膜、RNARNA、某些激素等发生了、某些激素等发生了变化。这些变化能影响基因的调节，使基因出现不正常变化。这些变化能影响基因的调节，使基因出现不正常的关闭和开放。如果基因表达异常位于某些关键部位，的关闭和开放。如果基因表达异常位于某些关键部位，细胞就能产生癌变而表现出分化程度低，无限制生长等细胞就能产生癌变而表现出分化程度低，无限制生长等恶性肿瘤细胞的生物学特性。恶性肿瘤细胞的生物学特性。3 3、基因外调节假说、基因外调节假说第32页，此课件共74页哦在矿物油诱发的鼠潍巴细胞瘤中，在矿物油诱发的鼠潍巴细胞瘤中，发现发现l5l5号染色体的末端特异地易位到号染色体的末端特异地易位到1212号染色体上。号染色体上。WienerWiener等在等在K K链型的浆细胞瘸细胞中发现链型的浆细胞瘸细胞中发现6 6和和1515号染色体相互易位，号染色体相互易位，而而6 6号染色体上带有免疫球蛋白号染色体上带有免疫球蛋白K K链的基因。链的基因。KleinKlein认为认为1515号染色体上带有控制号染色体上带有控制淋巴细胞淋巴细胞浆细胞生长和分化的基因。当它易位到浆细胞生长和分化的基因。当它易位到l2l2或或6 6号染色体上时，号染色体上时，上述基因受淋巴细胞上述基因受淋巴细胞浆细胞中高度话跃的免疫球蛋白的重链和浆细胞中高度话跃的免疫球蛋白的重链和K K链的基因链的基因活性影响而产生淋六致癌的多阶段理论。活性影响而产生淋六致癌的多阶段理论。例如例如控制细胞生长和分化的某些基因可以易位到该细胞中非常活跃的基控制细胞生长和分化的某些基因可以易位到该细胞中非常活跃的基因区域，这些因区域，这些活跃活跃的基因区域可以通过某种方式，影响控制细的基因区域可以通过某种方式，影响控制细胞生长和分化的基因活性，使它们发生不正常变化，最终导致胞生长和分化的基因活性，使它们发生不正常变化，最终导致正常细胞转变成恶性肿瘤细胞正常细胞转变成恶性肿瘤细胞 。4、遗传物质易位假说、遗传物质易位假说第33页，此课件共74页哦近年来，医学专家们发现一种涉及到抗癌基因或抑制基因的一种全然不近年来，医学专家们发现一种涉及到抗癌基因或抑制基因的一种全然不同的致癌机理。该理论指出，抗癌基因或抑制基因通常是指那种令细胞同的致癌机理。该理论指出，抗癌基因或抑制基因通常是指那种令细胞停止分裂功能的基因。抗癌基因通过产生一种调节原癌基因功能的蛋白停止分裂功能的基因。抗癌基因通过产生一种调节原癌基因功能的蛋白质来实施其作用。当抗癌基因失活时，原癌基因就处于不受管束状态，质来实施其作用。当抗癌基因失活时，原癌基因就处于不受管束状态，它们不断地发出细胞分裂指令，经年累月形成恶性肿瘤。它们不断地发出细胞分裂指令，经年累月形成恶性肿瘤。例如：例如：例如：例如：视网膜母细胞瘤杂合性视网膜母细胞瘤杂合性视网膜母细胞瘤杂合性视网膜母细胞瘤杂合性 丢失和隐性致癌机制丢失和隐性致癌机制丢失和隐性致癌机制丢失和隐性致癌机制 遗传型（双侧）遗传型（双侧）散发型（单侧）散发型（单侧）缺失型缺失型体细胞体细胞 Rb/rb Rb/Rb Rb/-肿瘤细胞肿瘤细胞 rb/rb或或rb/-rb/rb或或rb/-rb/-5、抗癌基因失活假说、抗癌基因失活假说第34页，此课件共74页哦Peyton Rous(1910)Peyton Rous(1910)鸡肉瘤的无细胞抽提液鸡肉瘤的无细胞抽提液鸡肉瘤的无细胞抽提液鸡肉瘤的无细胞抽提液 健康鸡健康鸡健康鸡健康鸡 诱发肉瘤诱发肉瘤诱发肉瘤诱发肉瘤致癌病毒：致癌病毒：致癌病毒：致癌病毒：Rous Sacoma Virus(RSV)Rous Sacoma Virus(RSV)RSVRSV是一种是一种是一种是一种RNARNA病毒病毒病毒病毒:RNA(RNA(病毒病毒病毒病毒)DNA()DNA(病毒病毒病毒病毒)DNA(DNA(宿主宿主宿主宿主)+病毒蛋白病毒蛋白病毒蛋白病毒蛋白 病毒病毒病毒病毒 -mRNA(-mRNA(病毒病毒病毒病毒)6、癌基因假说、癌基因假说细胞内应当存在能引起癌变的基因，当细胞受到外界致癌因素的细胞内应当存在能引起癌变的基因，当细胞受到外界致癌因素的作用后这种基因就会被活化而活动起来并产生出癌性蛋白质，最作用后这种基因就会被活化而活动起来并产生出癌性蛋白质，最终使细胞癌变终使细胞癌变,这种基因称为癌基因。这种基因称为癌基因。癌基因的发现癌基因的发现癌基因的概述癌基因的概述癌基因的概述癌基因的概述第35页，此课件共74页哦原癌基因原癌基因原癌基因原癌基因抑癌基因抑癌基因抑癌基因抑癌基因调控因子调控因子调控因子调控因子调控因子调控因子调控因子调控因子正常细胞正常细胞正常细胞正常细胞停止分裂停止分裂停止分裂停止分裂原癌基因和抑癌基因未变异时原癌基因和抑癌基因未变异时正常增殖正常增殖正常增殖正常增殖第36页，此课件共74页哦原癌基因变原癌基因变原癌基因变原癌基因变异异异异抑癌基因变抑癌基因变抑癌基因变抑癌基因变异异异异丧失正常调丧失正常调丧失正常调丧失正常调控作用控作用控作用控作用丧失正常调丧失正常调丧失正常调丧失正常调控作用控作用控作用控作用癌变细胞癌变细胞癌变细胞癌变细胞异常增殖异常增殖异常增殖异常增殖原癌基因和抑癌基因变异时原癌基因和抑癌基因变异时继续分裂继续分裂继续分裂继续分裂第37页，此课件共74页哦第四节第四节 原癌基因和抑癌基因原癌基因和抑癌基因第38页，此课件共74页哦原癌基因原癌基因一类编码关键性调控蛋白质的正常细胞基因，一类编码关键性调控蛋白质的正常细胞基因，发生恶变后转变为癌基因的基因序列。发生恶变后转变为癌基因的基因序列。生长因子生长因子 生长因子受体生长因子受体 GTPGTP酶蛋白激酶 核蛋白核蛋白 DNADNA合成合成siserbAmosablerbByesfmssrcrasmycmybfosjunskiros癌基因癌基因能参与或直接导致正常细胞发生恶变的任能参与或直接导致正常细胞发生恶变的任能参与或直接导致正常细胞发生恶变的任能参与或直接导致正常细胞发生恶变的任何基因序列。何基因序列。何基因序列。何基因序列。第39页，此课件共74页哦正常细胞的生长增殖由两大基因调控 正调控信号：促进细胞生长和增殖，并且阻止正调控信号：促进细胞生长和增殖，并且阻止 其发生终末分化癌基因。负调控信号：促进细胞成熟，向终末分化，最负调控信号：促进细胞成熟，向终末分化，最 后凋亡（后凋亡（apotosisapotosis）抑癌基因。抑癌基因。两种信号保持着动态平衡，对正常细胞的生长、增殖、死亡精确地调两种信号保持着动态平衡，对正常细胞的生长、增殖、死亡精确地调控，当平衡被破坏，正调控信号基因功能过盛或负调控信号基因失活，控，当平衡被破坏，正调控信号基因功能过盛或负调控信号基因失活，导致细胞增殖调控的混乱而使细胞恶变。导致细胞增殖调控的混乱而使细胞恶变。第40页，此课件共74页哦正常细胞正常细胞正常细胞正常细胞 正调节信号正调节信号正调节信号正调节信号（如癌基因）（如癌基因）促进细胞生长、增殖促进细胞生长、增殖 负调节信号负调节信号负调节信号负调节信号（如抑癌基因）（如抑癌基因）抑制增殖，促进分抑制增殖，促进分抑制增殖，促进分抑制增殖，促进分化、成熟、衰老和化、成熟、衰老和化、成熟、衰老和化、成熟、衰老和凋亡凋亡凋亡凋亡肿瘤是一种基因疾病肿瘤是一种基因疾病第41页，此课件共74页哦癌基因、抑癌基因与生长因子的关系癌基因、抑癌基因与生长因子的关系癌基因癌基因癌基因癌基因抑癌基因抑癌基因细胞细胞细胞细胞生长因子生长因子正调控正调控负调控负调控产物产物第42页，此课件共74页哦癌基因概念产生的历史背景癌基因概念产生的历史背景n n1910年PeytonRous发现了致癌病毒Rous肉瘤病毒n n1970年Temin等发现了RNA病毒感染的关键物质逆转录酶n n1970年Martin等发现了病毒癌基因(src)n n1971年Duesberg等揭示了Rous肉瘤病毒基因组第43页，此课件共74页哦一、癌基因一、癌基因(oncogene)(oncogene)细胞内控制细胞生长和分化的基因，它的结构细胞内控制细胞生长和分化的基因，它的结构异常或表达异常，可以引起细胞癌变。异常或表达异常，可以引起细胞癌变。癌基因的名称一般用三个斜体小写字母表示：癌基因的名称一般用三个斜体小写字母表示：myc、rasras、src等。癌基因所编码的产物与细胞的肿瘤性转化相关。它以癌基因所编码的产物与细胞的肿瘤性转化相关。它以显性的方式对细胞生长起阳性作用，并促进细胞增殖、显性的方式对细胞生长起阳性作用，并促进细胞增殖、转化。转化。癌基因包括病毒癌基因和细胞癌基因两种，具有潜在诱导细胞恶性转化的特征。第44页，此课件共74页哦免疫学领域定义免疫学领域定义免疫学领域定义免疫学领域定义使细胞发生恶性转化的基因。使细胞发生恶性转化的基因。生物化学与分子生物学领域定义生物化学与分子生物学领域定义生物化学与分子生物学领域定义生物化学与分子生物学领域定义一类与癌的生成有关的基因。其表达过分活跃可导致细胞发生癌一类与癌的生成有关的基因。其表达过分活跃可导致细胞发生癌变。源自细胞中的正常基因变。源自细胞中的正常基因细胞癌基因，最初因致癌病毒的转细胞癌基因，最初因致癌病毒的转化基因而被发现。化基因而被发现。细胞生物学领域定义细胞生物学领域定义细胞中发生了突变或过度表达并可引起细胞癌变的原癌基因。细胞中发生了突变或过度表达并可引起细胞癌变的原癌基因。活化后能引起正常细胞转变为癌细胞的基因。活化后能引起正常细胞转变为癌细胞的基因。遗传学领域定义遗传学领域定义遗传学领域定义遗传学领域定义能诱导它所存在的细胞发生癌变的基因。能诱导它所存在的细胞发生癌变的基因。癌基因定义癌基因定义第45页，此课件共74页哦癌基因特点癌基因特点（1 1）v-oncv-onc是病毒基因组中特殊的核苷酸序列，能引起细是病毒基因组中特殊的核苷酸序列，能引起细 胞转化胞转化（2 2）c-oncc-onc是存在于正常细胞基因组中的癌基因，在正常是存在于正常细胞基因组中的癌基因，在正常 情况下处于静止或低表达的状态，不仅对细胞无害，情况下处于静止或低表达的状态，不仅对细胞无害，而且对维持细胞正常功能具有重要作用，但在异常表而且对维持细胞正常功能具有重要作用，但在异常表 达时，其产物可使细胞无限制分裂。达时，其产物可使细胞无限制分裂。第46页，此课件共74页哦病毒癌基因病毒癌基因(virus oncogene,v-onc)存在于病毒基因组中的癌基因，它不编码病存在于病毒基因组中的癌基因，它不编码病毒的结构成分，对病毒复制也没有作用，但可以使毒的结构成分，对病毒复制也没有作用，但可以使细胞持续增殖。细胞持续增殖。1 1、病毒癌基因、病毒癌基因第47页，此课件共74页哦 调节和调节和调节和调节和启动转录启动转录启动转录启动转录 LTR gag pol env src LTR 长末端长末端长末端长末端重复序列重复序列重复序列重复序列癌基因癌基因癌基因癌基因正常的病毒基因正常的病毒基因正常的病毒基因正常的病毒基因产生病毒产生病毒产生病毒产生病毒核心蛋白核心蛋白核心蛋白核心蛋白产生逆转录产生逆转录产生逆转录产生逆转录酶和整合酶酶和整合酶酶和整合酶酶和整合酶 产生病毒产生病毒产生病毒产生病毒 外膜蛋白外膜蛋白外膜蛋白外膜蛋白产生酪氨产生酪氨产生酪氨产生酪氨酸激酶酸激酶酸激酶酸激酶病毒基因组结构病毒基因组结构在该病毒基因结构中，它除含有病毒复制所需的基因（如在该病毒基因结构中，它除含有病毒复制所需的基因（如gaggag、polpol及及envenv）外，还含有一种特）外，还含有一种特殊的转化基因即殊的转化基因即srcsrc，它能导致所培养的细胞转化并呈恶性表型，也能在动物中引起它能导致所培养的细胞转化并呈恶性表型，也能在动物中引起恶性肿瘤，这种基因被称为病毒癌基因（恶性肿瘤，这种基因被称为病毒癌基因（v-oncv-onc）。）。第一个被鉴定的蛋白质第一个被鉴定的蛋白质-是酪氨酸蛋白激酶基因，它来自是酪氨酸蛋白激酶基因，它来自 RousSarcomaVirusRousSarcomaVirus，称为，称为srcsrc第48页，此课件共74页哦整合到宿主基因组中的整合到宿主基因组中的病毒病毒cDNAcDNA毗邻原癌基毗邻原癌基因，并表达一内含细因，并表达一内含细胞原癌基因的融合胞原癌基因的融合mRNAmRNA，后者又被包，后者又被包装到病毒粒子中。装到病毒粒子中。第49页，此课件共74页哦 在正常情况下，病毒癌基因无活性，一旦受到辐射或化学致癌剂的影响，就会全部或部分活化，诱导肿瘤的发生。正常细胞正常细胞肿瘤细胞肿瘤细胞第50页，此课件共74页哦常见病毒癌基因常见病毒癌基因第51页，此课件共74页哦2 2、细胞癌基因、细胞癌基因n n细胞癌基因（细胞癌基因（cellular-oncogene,c-onccellular-oncogene,c-onc）存在于生物正常细胞基因组中的癌基因，或称原癌基因（proto-oncogenes,pro-onc）。第52页，此课件共74页哦 近年来，利用重组近年来，利用重组DNADNA和核酸探针技术，证实了在正常真和核酸探针技术，证实了在正常真核细胞基因组，包括人的正常基因组有核细胞基因组，包括人的正常基因组有与与v-oncv-onc同源顺序同源顺序的基的基因，其功能是控制细胞生长，这就是细胞癌基因。因，其功能是控制细胞生长，这就是细胞癌基因。细细胞胞癌癌基基因因（cellularcellular oncogeneoncogene，c-oncc-onc）是是在在正正常常的的真真核核细细胞胞基基因因组组中中存存在在的的有有与与v-oncv-onc同同源源序序列列的的基基因因，其其功功能能是是控控制制细胞生长。这就是细胞癌基因。细胞生长。这就是细胞癌基因。细细胞胞癌癌基基因因在在进进化化过过程程中中是是高高度度保保守守的的，很很多多c-oncc-onc见见于于节肢动物（如果蝇），甚至见于酵母。节肢动物（如果蝇），甚至见于酵母。c-oncc-onc是是生生命命活活动动的的基基础础，与与细细胞胞增增殖殖分分化化密密切切相相关关，其其表表达与个体发育有关，受到严格程序调控，但并不具有致癌性。达与个体发育有关，受到严格程序调控，但并不具有致癌性。第53页，此课件共74页哦c-oncc-onc也称为原癌基因（也称为原癌基因（proto-oncgeneproto-oncgene）有两层含义：）有两层含义：1 1、原原癌癌基基因因是是不不发发挥挥致致癌癌作作用用的的c-oncc-onc，正正常常情情况况是是与细胞增殖有关的基因。与细胞增殖有关的基因。2 2、v-oncv-onc来来源源于于原原癌癌基基因因，目目前前所所知知v-oncv-onc，在在哺哺乳乳动动物物都都可可以以找找到到与与之之相相对对应应的的c-oncc-onc，具具有有相相似似的的核核苷苷酸酸序序列列，编编码码结结构构和和功功能能相相似似的的产产物物；反反之之则则不不然然，目目前前发发现现几几种种c-oncc-onc没没有有相相应应的的 v-oncv-onc。现现在在一一般般认认为为v-oncv-onc源源于于c-oncc-onc，是是病病毒毒基基因因组组与细胞基因组发生重组而形成的。与细胞基因组发生重组而形成的。第54页，此课件共74页哦n细胞癌基因的特点：细胞癌基因的特点：广泛存在于生物界中；广泛存在于生物界中；基因序列高度保守；作用通过其产物蛋白质来体现；被激活后，形成癌性的细胞转化基因。被激活后，形成癌性的细胞转化基因。第55页，此课件共74页哦第56页，此课件共74页哦3 3、病毒癌基因与细胞癌基因比较、病毒癌基因与细胞癌基因比较1.v-onc通常丢失c-onc两端的某些序列2.v-onc没有内含子3.v-onc外显子与同源的c-onc也有微小差别4.v-onc出现碱基取