医学统计学第三章实验设计课件.ppt

医学统计学医学统计学 第三章第三章 实验设计实验设计2021/9/1012021/9/102学习目的和要求学习目的和要求 1 1、掌握实验实验研究的分类和特点、实验设、掌握实验实验研究的分类和特点、实验设计的三要素、医学实验设计的基本原则。计的三要素、医学实验设计的基本原则。2 2、熟悉实验设计的基本内容和步骤及常用的熟悉实验设计的基本内容和步骤及常用的几种实验设计方法。几种实验设计方法。2021/9/103 将一组实验对象随机分配到两种或多种处将一组实验对象随机分配到两种或多种处理组，观察比较不同处理因素的效应是否理组，观察比较不同处理因素的效应是否有差别。说明处理因素是否对受试对象产有差别。说明处理因素是否对受试对象产生效应。生效应。一、实验研究的定义一、实验研究的定义(重点）重点）概述概述2021/9/104 1 1研究者根据实验目的，研究者根据实验目的，预先制定实预先制定实 验设计，人为设置处理因素验设计，人为设置处理因素；2 2能按随机化方法，将研究对象分为能按随机化方法，将研究对象分为 实验组和对照组，使各组具有相似实验组和对照组，使各组具有相似 的基本特征，提高了组间的可比性。的基本特征，提高了组间的可比性。与调查研究相区别与调查研究相区别二、实验研究的特点二、实验研究的特点2021/9/105 调查研究的特点调查研究的特点1、研研究究因因素素是是客客观观存存在在的的。研研究究不不能能主主动动地地施施加加处处理理因因素素只只能能“被被动动地地观观察察客客观观存存在在的的现现象象。这这是是与与实实验验研研究究的一个重要区别。的一个重要区别。2 2、不不能能用用随随机机化化分分组组来来平平衡衡混混杂杂因因素素对对调调查查结结果果的的影影响响。这是与实验研究的另一个重要区别。这是与实验研究的另一个重要区别。3 3、反反映映某某个个时时点点上上事事物物或或现现象象的的现现状状以以及及与与之之某某些些相相关关的因素的关系，只能提供病因线索。的因素的关系，只能提供病因线索。2021/9/106按受试对象不同，分为三类按受试对象不同，分为三类三、实验研究分类三、实验研究分类动物实验动物实验 动物动物临床试验临床试验 病人病人社区干预试验社区干预试验 健康人健康人2021/9/1071动物实验动物实验优点：优点：在在许许多多方方面面可可由由实实验验者者作作任任意意的的安安排排，使使 得研究设计更严密，组间可比性更强。得研究设计更严密，组间可比性更强。缺点：缺点：（1 1）动物实验的结果不能直接解释人类的）动物实验的结果不能直接解释人类的 疾病现象。疾病现象。（2 2）不同种系的动物有不同的生物学特点，因此动）不同种系的动物有不同的生物学特点，因此动物实验必须选择同一种系动物。物实验必须选择同一种系动物。2021/9/1082临床试验临床试验 （1 1）临床试验的定义）临床试验的定义 以以病病人人为为研研究究对对象象的的实实验验研研究究，常常用用于于评评价价药药物物或治疗方法的效果。或治疗方法的效果。在在医院或其他医疗照顾医院或其他医疗照顾环境下进行，研究对象以环境下进行，研究对象以病人病人个体个体为单位为单位 随机化临床试验随机化临床试验 ：长效心痛定：长效心痛定冠心病冠心病实验对象一般为病人实验对象一般为病人2021/9/109（2）临床试验的特点）临床试验的特点与动物实验相比，临床试验外来影响因素更与动物实验相比，临床试验外来影响因素更难于控制，因为人有社会属性，受精神因素、难于控制，因为人有社会属性，受精神因素、心理因素影响；同时临床试验必须在保证病心理因素影响；同时临床试验必须在保证病人安全的前提下进行并要符合医学伦理要求。人安全的前提下进行并要符合医学伦理要求。因此，临床试验要求高，实施难度大。因此，临床试验要求高，实施难度大。A A以病人为研究对象以病人为研究对象2021/9/1010B B必须设立对照必须设立对照C C治疗措施属人为的干预性措施治疗措施属人为的干预性措施D D临床试验是一种特殊的前瞻性研究。临床试验是一种特殊的前瞻性研究。尽管它是给予治疗措施后，前瞻性观察尽管它是给予治疗措施后，前瞻性观察治疗效应，治疗效应，但并不要求病人从同一时但并不要求病人从同一时 间开始随访。不过对随访的起点应有明间开始随访。不过对随访的起点应有明确的定义。确的定义。2021/9/10113 3、现场试验、现场试验：研究对象以：研究对象以未患病人群未患病人群为单位；为单位；在在社区或现场环境社区或现场环境下进行，常用于评价某种下进行，常用于评价某种预防措施的效果。预防措施的效果。基本单位是基本单位是个体个体，如高危人群（乙肝疫苗，如高危人群（乙肝疫苗HBsAgHBsAg阳性母亲所生婴儿）阳性母亲所生婴儿）临床试验和现场试验的干预单位都是个体，干临床试验和现场试验的干预单位都是个体，干预措施具体分配到每个个体。预措施具体分配到每个个体。2021/9/10124 4社区干预试验社区干预试验 实验对象：以社区人群作为一个整体进行实验观察。实验对象：以社区人群作为一个整体进行实验观察。社区干预试验一般不能实施随机分配原则。社区干预试验一般不能实施随机分配原则。目的：评价通过干预某些危险因素或施加的保护性措目的：评价通过干预某些危险因素或施加的保护性措施在人群中的预防效果施在人群中的预防效果如评价碘化食盐对如评价碘化食盐对IDD的预防效果；的预防效果；饮水加氟对龋齿的预防效果等饮水加氟对龋齿的预防效果等2021/9/1013四、实验研究工作的基本步骤四、实验研究工作的基本步骤实验设计实验设计实验资料收集实验资料收集实验资料整理实验资料整理实验资料分析实验资料分析2021/9/1014三大原则三大原则对照原则对照原则重复原则重复原则随机化原则随机化原则第二节第二节 实验设计的基本原则实验设计的基本原则2021/9/1015三大要素三大要素观察对象观察对象处理因素处理因素实验效应实验效应2021/9/10161 1设立对照的重要意义设立对照的重要意义（1）“有比较才能鉴别有比较才能鉴别”。实验研究最终要。实验研究最终要回答的问题是干预措施的效果有或无、高或低。回答的问题是干预措施的效果有或无、高或低。要回答这两个问题，只有通过合理的对比鉴别，要回答这两个问题，只有通过合理的对比鉴别，才能确定干预措施是否有效以及有效程度。而才能确定干预措施是否有效以及有效程度。而对照是比较的基础。对照是比较的基础。（2）对照的设置可以排除非研究因素对研究对照的设置可以排除非研究因素对研究结果的影响。结果的影响。一、对照原则一、对照原则2021/9/1017对照的必要性对照的必要性-没有比较就没有鉴别没有比较就没有鉴别疾病的自愈倾向疾病的自愈倾向感冒、哮喘等感冒、哮喘等100名感冒患者体温、鼻塞流涕情况1周后观察：体温下降和鼻塞流涕缓解状况服用感冒药A结论：该药能有效治疗感冒，改善鼻塞流涕状况2021/9/1018感冒的例子200名感冒患者服用药物A1W后体温下降，症状缓解不服用药物A1W后体温下降，症状缓解 随 机服药组100人不服药组100人治疗前症状差别无统计学意义治疗1天时体温差别有统计学意义1天后体温降至正常3天后体温降至正常分析分析：设计设计：结论结论：2021/9/1019均衡性均衡性(1)对对等等 除除处处理理因因素素外外，对对照照组组具具备备与与实实验验组组对对等等的一切非处理因素。的一切非处理因素。(2)同同步步 对对照照组组与与实实验验组组设设立立之之后后，在在整整个个研研究究进进程中始终处于同一空间和同一时间。程中始终处于同一空间和同一时间。(3)专专设设 任任何何一一个个对对照照组组都都是是为为相相应应的的实实验验组组专专门门设设立立的的。不不得得借借用用文文献献上上的的记记载载或或以以往往的的结果或其它研究的资料作为本研究之对照。结果或其它研究的资料作为本研究之对照。2对照组设置的要求对照组设置的要求2021/9/10202对照组设置的要求对照组设置的要求 除除实实验验组组接接受受的的研研究究因因素素外外，实实验验组组和和对对照照组组在在其其他他方方面面都都必必须须尽尽可可能能相相同同。例例如如，动动物物实实验验，实实验验组组和和对对照照组组间间动动物物的的种种系系、性性别别、年年龄龄、体体重重、窝窝别别、毛毛色色等等尽尽可可能能一一致致；临临床床试试验验，实实验验组组和和对对照照组组间间病病人人的的性性别别、年年龄龄、体体质质、病病情情（期期、型型）等等尽尽可可能能相同。相同。2021/9/10213对照形式对照形式对对照照组组不不施施加加任任何何处处理理因因素素。空空白白对对照照在在动动物物实实验验和和干干预预试试验验中中简简单单易易行行，但但在在临临床床试试验验中中一一般般不不设设空空白白对对照照，原原因因：一一是是容容易易引引起起实实验验组组和和对对照照组组在在心心理理上上的的差差异异；二二是是存存在在医医德德问问题题。仅仅在在某某些些病病情情较较轻轻或或长长期期稳稳定定无无任任何何危危险险的的疾疾病病，如如慢慢性性关关节节炎炎、HbsAgHbsAg携带者、近视等可以设置空白对照。携带者、近视等可以设置空白对照。（1）空白对照）空白对照（重点掌握）（重点掌握）2021/9/1022（2）安慰剂对照）安慰剂对照对对照照组组采采用用一一种种无无药药理理作作用用的的“假假药药”，如如淀淀粉粉、生生理理盐盐水水等等，经经加加工工后后，其其外外形形、大大小小、味味道道等等与与试试验验药药物物极极为为相相似似，不不被被受受试试者者识识别别。使使用用安安慰慰剂剂对对照照可可以以避避免免对对照照组组病病人人产产生生与与实实验验组组不不同同的的心心理理作作用用。安安慰慰剂剂虽虽对对人人体体无无害害但但亦亦无无疗疗效效。因因此此，必必须须注注意意其其使使用用范范围围。只只用用在在研研究究的的疾疾病病尚尚无无有有效效治治疗疗方方法法或或使使用用安安慰慰剂剂后后该该病病的的病病情情、临床经过、预后等影响小或无影响时使用临床经过、预后等影响小或无影响时使用2021/9/1023（3）实验对照）实验对照对对照照组组不不施施加加处处理理因因素素，但但施施加加某某种种与与处处理理因素有关的实验因素因素有关的实验因素。例如。例如 实验组实验组 加赖氨酸的面包加赖氨酸的面包 课间餐课间餐 对照组对照组 面包面包 2021/9/1024（4）标准对照）标准对照用用现现有有标标准准方方法法或或常常规规方方法法做做对对照照。这这是是临临床床试试验验最最常常用用的的对对照照方方法法。因因为为很很多多情情况况下下不不给给病病人人任任何何治治疗疗是是不不符符合合医医德德的的。在在临临床床试试验验中中，标标准准对照适用于已知有肯定治疗方法的疾病。对照适用于已知有肯定治疗方法的疾病。牙周炎病人 实验组实验组 塞克硝唑胶囊塞克硝唑胶囊 对照组对照组 替硝唑胶囊替硝唑胶囊2021/9/1025（5 5）自身对照）自身对照对对照照和和实实验验在在同同一一受受试试对对象象进进行行。如如以以病病人人用用药药前前后后的的血血压压值值作作对对比比。此此对对照照简简单单易易行行，在在临临床床试试验验中中广广泛泛应应用用。但但其其有有两两个个缺缺陷陷：一一是是实实验验中中总总是是把把处处理理前前作作为为对对照照，这这不不符符合合随随机机分分配配原原则则；二二是是实实验验前前后后某某些些环环境境因因素素或或自自身身因因素素发发生生了了改改变变，可可能能影影响响实实验验结结果。果。2021/9/1026相同实验条件下进行多次实验或观察提高实相同实验条件下进行多次实验或观察提高实验的可靠性验的可靠性广义的重复包括：广义的重复包括：(1)整个实验的重复整个实验的重复。确保实验的重现性，以提高实验的可靠性确保实验的重现性，以提高实验的可靠性；(2)用多个实验单位进行重复用多个实验单位进行重复(样本含量样本含量)。避免把个别情况误认为普遍情况，把偶然性或巧合避免把个别情况误认为普遍情况，把偶然性或巧合的现象当作必然的规律，通过一定数量的重复，使的现象当作必然的规律，通过一定数量的重复，使结论可信；结论可信；(3)同一实验单位的重复观察。同一实验单位的重复观察。保证观察结果的精度。保证观察结果的精度。二、重复原则二、重复原则2021/9/1027二、重复原则二、重复原则重重复复是是指指在在相相同同实实验验条条件件下下进进行行多多次次观观察察，结结果果的的稳稳定定程程度度。从从概概率率论论知知道道，观观察察次次数数愈愈多多，从从样样本本计计算算出出的的统统计计量量（如如样样本本均均数数、样样本本率率等等）愈愈接接近近总总体体参参数数（如如总总体体均均数数、总总体体率率等等）。但但观观察察次次数数也也不不能能太太多多，否否则则不不仅仅造造成成浪浪费费，而而且且难难于于控控制制实实验验条条件件，造造成成实实验验结结果果的的可可靠靠性性差差。因因此此，重重复复原原则则的的意意义义是是在在保保证证实实验验结结果果具具有有一一定定可可靠靠性性的的前前提提下下，确确定定最最小小的的样样本本含含量量。即即作作样本含量的估计样本含量的估计。(详见第十九章详见第十九章)2021/9/1028 实实验验设设计计中中的的重重重重复复复复(replication)(replication)是是指指各各处处理理组组与对照组要有适当的样本含量与对照组要有适当的样本含量(sample sizes(sample sizes)。无限地增加样本含量，将加大实验规模，延长无限地增加样本含量，将加大实验规模，延长实验时间，浪费人力物力，反而增加系统误差出现实验时间，浪费人力物力，反而增加系统误差出现的可能性。的可能性。样本含量不足，检验效能（样本含量不足，检验效能（PowerPower，1 1）偏）偏低，导致总体中本来具有的差异无法检验出来。低，导致总体中本来具有的差异无法检验出来。2021/9/1029三、随机化原则三、随机化原则 随机化原则：随机化原则：3 3层含义层含义随随机机抽抽样样：是是从从将将符符合合条条件件的的研研究究对对象象中中随随机机抽抽取取一一定定数数量量的的个个体体做做为为受受试试对对象象。每每个个符符合合条条件件的的研研究究对对象象被被抽抽取取的的机机会会相等。相等。随随机机分分配配：将将纳纳入入实实验验的的受受试试对对象象随随机机分分配配到到各各组组。使使每每一一个研究对象都有同等的机会被分配到各组去。个研究对象都有同等的机会被分配到各组去。实验顺序随机：实验顺序随机：受试对象有相同的机会接受不同的实验顺序受试对象有相同的机会接受不同的实验顺序2021/9/1030随机化原则随机化的目的：通过随机，均衡干扰因素的影响，使试通过随机，均衡干扰因素的影响，使试验组和对照组具有可比性，避免主观安验组和对照组具有可比性，避免主观安排带来的偏性；排带来的偏性；随机化是统计分析的基础随机化是统计分析的基础2021/9/1031（一）随机化抽（一）随机化抽样样 总总体体的的每每一一个个观观察察单单位位都都有有同同等等的的机机会会被被选选入入样样本本中中来来，并并有有同同等等的的机机会会进进行行分分组组。（这这里里的的总总体体是是符符合合根根据据假假设设规规定定的的入入选选标标准准的的有有限总体）限总体）随机随机随便随便病人的选择性：对医院、治疗医生、药物病人的选择性：对医院、治疗医生、药物医生的选择性：对病人分组医生的选择性：对病人分组其他：疾病自身的规律、病人的年龄、性别等其他：疾病自身的规律、病人的年龄、性别等后后果果：影影响响疗疗效效的的判判断断；由由于于不不随随机机，各各组组差差异异不不符符合合概概率率论论和和统统计计学学原原理理，使使统统计计学学检检验验结结果果无效无效2021/9/1032（二）实验设计的随机化分组方法（二）实验设计的随机化分组方法半随机化半随机化：按就诊（入院）顺序、生日、按就诊（入院）顺序、生日、住院号等；住院号等；简单随机化简单随机化：投硬币、抽签、随机数字投硬币、抽签、随机数字随机区组随机区组分层随机分层随机由上往下，效果越好！由上往下，效果越好！2021/9/1033第三节第三节 实验设计的基本内容和步骤实验设计的基本内容和步骤科研设计的步骤科研设计的步骤:建立研究假设建立研究假设;明确研究范围明确研究范围;确确立处理因素立处理因素;明确观察指标明确观察指标;确定实确定实验设计的类型验设计的类型控制误差和偏差控制误差和偏差2021/9/1034一、建立研究假设一、建立研究假设 医学科研的选题或立题就是确定所要研究的题目。医学科研的选题或立题就是确定所要研究的题目。选题是科研的起点，也是关系到科研成败的关键性问选题是科研的起点，也是关系到科研成败的关键性问题。题。（1 1）准备工作：查阅大量的参考文献，认真收集、）准备工作：查阅大量的参考文献，认真收集、阅读与本课题有关的研究资料。阅读与本课题有关的研究资料。（2 2）选题原则：一个优秀的课题，必须遵循）选题原则：一个优秀的课题，必须遵循创新性、创新性、先进性、科学性和可行性先进性、科学性和可行性（人、物（设备、经费）、（人、物（设备、经费）、时间）四项基本原则。时间）四项基本原则。（3 3）研究条件和优势：预试验结果及以往的研究基）研究条件和优势：预试验结果及以往的研究基础对中标均有不同程度的影响，选择有研究基础形础对中标均有不同程度的影响，选择有研究基础形成优势的领域进行深入探讨，不失为明智之举。成优势的领域进行深入探讨，不失为明智之举。2021/9/1035选题的范围一般包括如下方面：选题的范围一般包括如下方面：有关病因或致病因素的探讨；有关病因或致病因素的探讨；对临床稀有的病例或对新发现疾病的报道；对临床稀有的病例或对新发现疾病的报道；诊断试验的评价；诊断试验的评价；一般临床评价；一般临床评价；对疾病的预后与自然史研究；对疾病的预后与自然史研究；有关疾病在人群中分布的定量研究。有关疾病在人群中分布的定量研究。2021/9/1036选题中应注意下述问题选题中应注意下述问题 现实性现实性：选择临床实际工作中迫切需要选择临床实际工作中迫切需要解决的问题，这是选题的原则。临床研究解决的问题，这是选题的原则。临床研究的主要任务，就是解决在临床实际工作中的主要任务，就是解决在临床实际工作中经常遇到的问题，包括研究发病原因、诱经常遇到的问题，包括研究发病原因、诱因、机理，影响诊断和治疗的因素，造成因、机理，影响诊断和治疗的因素，造成病死率高的主要原因，或者是常见病、多病死率高的主要原因，或者是常见病、多发病的诊断和防治措施等问题。发病的诊断和防治措施等问题。2021/9/1037创新性创新性：临床科研题目要有所创新，这一临床科研题目要有所创新，这一点充分体现选题者的创新思想，具有创新性点充分体现选题者的创新思想，具有创新性是科研选题工作的重要特点，也是科研题目是科研选题工作的重要特点，也是科研题目得以成立的基本条件和价值所在。既是在前得以成立的基本条件和价值所在。既是在前人工作基础上提出来的问题，又是在其基础人工作基础上提出来的问题，又是在其基础上的继续发展，突破和创新。无论在技术理上的继续发展，突破和创新。无论在技术理论上，科学研究方法上，以至在科学研究结论上，科学研究方法上，以至在科学研究结果的解释上都应有所发展和前进。果的解释上都应有所发展和前进。2021/9/1038可行性可行性：选题时还应注意量力而行。选题中最容易选题时还应注意量力而行。选题中最容易产生的偏向是题目太大和太复杂，结果往往因产生的偏向是题目太大和太复杂，结果往往因为如病例不够，工作量太大或技术上难以实现为如病例不够，工作量太大或技术上难以实现而半途而废。解决办法是而半途而废。解决办法是“看菜吃饭看菜吃饭”，利用，利用现有设备做现实可能做的研究；另外，也可以现有设备做现实可能做的研究；另外，也可以把大题目分成若干小题目，然后从一个个小题把大题目分成若干小题目，然后从一个个小题目着手研究，即目着手研究，即“饭一口一口吃饭一口一口吃”。2021/9/1039选题的基本方法大致如下：选题的基本方法大致如下：从招标范围中选题国家基金委员会与各级从招标范围中选题国家基金委员会与各级科研管理部门定期公布的项目指南，在指科研管理部门定期公布的项目指南，在指南中不仅列出了招标范围，还指出了鼓励研究南中不仅列出了招标范围，还指出了鼓励研究的领域。研究者可根据自己已有的工作基础，的领域。研究者可根据自己已有的工作基础，尤其是个人专长、科室与单位优势、实践经验尤其是个人专长、科室与单位优势、实践经验与设备条件，自由地申请具有竞争力的课题。与设备条件，自由地申请具有竞争力的课题。2021/9/1040从碰到的问题中选题日常科研工作中务必从碰到的问题中选题日常科研工作中务必注意观察以往没有观察到的现象，发现以往没注意观察以往没有观察到的现象，发现以往没有发现的问题，外部现象的差异往往是事物内有发现的问题，外部现象的差异往往是事物内部矛盾的表现。及时抓住这些偶然出现的现象部矛盾的表现。及时抓住这些偶然出现的现象和问题，经过不断细心分析比较，就可能产生和问题，经过不断细心分析比较，就可能产生重要的原始意念。有了原始意念，就有可能发重要的原始意念。有了原始意念，就有可能发展成为科研课题，甚至可能是另一种研究的效展成为科研课题，甚至可能是另一种研究的效应结果。应结果。2021/9/1041从文献的空白点选题研究者可根据自己的从文献的空白点选题研究者可根据自己的特长与已掌握专业的发展趋势特长与已掌握专业的发展趋势,进一步查阅近进一步查阅近2030年本专业国内外文献年本专业国内外文献,从中吸取精华，获得从中吸取精华，获得启发，寻找空白点。填补国内外专业领域的空启发，寻找空白点。填补国内外专业领域的空白点作为自己的选题，这类课题具有先进性和白点作为自己的选题，这类课题具有先进性和生命力，有可能在前人或他人研究的基础上提生命力，有可能在前人或他人研究的基础上提出新观点、新论点和新方法。出新观点、新论点和新方法。2021/9/1042从已有课题延伸中选题延伸性选题可根据从已有课题延伸中选题延伸性选题可根据已完成课题的范围和层次，再次从其广度和深已完成课题的范围和层次，再次从其广度和深度中挖掘出新颖题目。由于研究课题本身并非度中挖掘出新颖题目。由于研究课题本身并非独立存在，研究者应细心透视其横向联系、纵独立存在，研究者应细心透视其横向联系、纵横交叉和互相渗透的现象，也可以进行延伸性横交叉和互相渗透的现象，也可以进行延伸性选题，使研究工作循序渐进、步步深入，工作选题，使研究工作循序渐进、步步深入，工作假说日趋完善，逐步达到学说的新高度。假说日趋完善，逐步达到学说的新高度。2021/9/1043从改变研究要素组合中选题在从改变研究要素组合中选题在实验研究和实验研究和临床观察研究中，通常每个课题由被试因素、临床观察研究中，通常每个课题由被试因素、受试对象和效应指标三大要素受试对象和效应指标三大要素组成。根据研究组成。根据研究目的，有意识地改变原课题三大要素中之一，目的，有意识地改变原课题三大要素中之一，如发现具有理论意义和应用价值，就可构成一如发现具有理论意义和应用价值，就可构成一个新的课题。此法又称旧题发挥法选题。个新的课题。此法又称旧题发挥法选题。2021/9/1044二、明确研究范围二、明确研究范围(研究对象的确定）研究对象的确定）即确定同质的研究总体。在临床试即确定同质的研究总体。在临床试验中，需做以下工作：验中，需做以下工作：2021/9/1045实验研究的基本要素受试对象受试对象(study subjects)(study subjects)处理因素处理因素(study factor(study factor，treatment)treatment)实验效应实验效应(experimental effect)(experimental effect)2021/9/1046 三要素三要素处理因素处理因素受试对象受试对象某种降压药某种降压药高血压患者高血压患者服该药前后血压差服该药前后血压差实验效应实验效应某降压药治疗原发性高血压的疗效研究。某降压药治疗原发性高血压的疗效研究。实验设计三要素实验设计三要素:2021/9/1047 整整体体实实验验：适适用用于于综综合合性性研研究究，接接近近临临床床状状态态，对对象象为为整整体体，在在体体内内进进行行实实验验或或试试验验，容容易易受受体体内内神经体液调节和复杂因素的干扰神经体液调节和复杂因素的干扰 离离体体实实验验：对对象象为为器器官官、组组织织、细细胞胞、分分子子，适适用用于于分分析析性性研研究究，可可排排除除内内神神经经体体液液调调节节和和控控制制复杂因素的干扰复杂因素的干扰受试对象的层面（一）一）受试对象受试对象2021/9/1048取决于实验目的：取决于实验目的：1.研究医学参考值范围：健康人或相对健康者研究医学参考值范围：健康人或相对健康者2.研究病因学：暴露于或未暴露于某危险因素的研究病因学：暴露于或未暴露于某危险因素的人群人群3.研究诊断方法：确诊为某病的患者和未患本病研究诊断方法：确诊为某病的患者和未患本病的人的人4.研究疗效：确诊为某病的患者研究疗效：确诊为某病的患者5.基因靶向研究：基因结构较为清楚的动物基因靶向研究：基因结构较为清楚的动物6.蛋白质组学研究：从细胞中提取的蛋白质蛋白质组学研究：从细胞中提取的蛋白质.受试对象的确定受试对象的确定2021/9/1049受试对象的条件（重点掌握）受试对象的条件（重点掌握）必须同时满足：必须同时满足：1.1.对处理因素敏感对处理因素敏感2.2.对处理因素有比较稳定的反应性对处理因素有比较稳定的反应性3.3.可行性可行性存在下列情况之一者，不宜作为临床科研对象：存在下列情况之一者，不宜作为临床科研对象：1.1.存在影响反应结果的并发症存在影响反应结果的并发症2.2.危重状态危重状态3.3.多种疗法无效者多种疗法无效者4.4.不能配合者不能配合者5 5、某些处理措施可能对其产生不利影响的特殊人群。、某些处理措施可能对其产生不利影响的特殊人群。2021/9/1050受试对象的标准化受试对象的标准化1.受试对象的选择应有一定标准，包括纳入受试对象的选择应有一定标准，包括纳入标准和排除标准标准和排除标准例：奇曼丁治疗骨科慢性疼痛疗效观察例：奇曼丁治疗骨科慢性疼痛疗效观察2021/9/1051纳入标准：纳入标准：纳入标准：纳入标准：中度以上慢性非癌症性疼痛中度以上慢性非癌症性疼痛中度以上慢性非癌症性疼痛中度以上慢性非癌症性疼痛服服服服用用用用非非非非类类类类固固固固醇醇醇醇抗抗抗抗炎炎炎炎药药药药疼疼疼疼痛痛痛痛缓缓缓缓解解解解不不不不明明明明显显显显或或或或不不不不能能能能耐耐耐耐受者受者受者受者由由由由骨骨骨骨骼骼骼骼肌肌肌肌肉肉肉肉退退退退行行行行性性性性病病病病变变变变、椎椎椎椎间间间间盘盘盘盘突突突突出出出出、骨骨骨骨质质质质疏疏疏疏松等引起的慢性疼痛松等引起的慢性疼痛松等引起的慢性疼痛松等引起的慢性疼痛年龄大于年龄大于年龄大于年龄大于1818岁岁岁岁有有有有能能能能力力力力按按按按照照照照研研研研究究究究方方方方法法法法服服服服用用用用药药药药物物物物并并并并完完完完成成成成观观观观察察察察记记记记录录录录的患者的患者的患者的患者2021/9/1052排除标准：排除标准：排除标准：排除标准：患有严重中枢神经系统疾病者患有严重中枢神经系统疾病者患有严重中枢神经系统疾病者患有严重中枢神经系统疾病者已知对阿片类药物过敏者已知对阿片类药物过敏者已知对阿片类药物过敏者已知对阿片类药物过敏者二周内使用过单胺氧化酶抑制剂的患者二周内使用过单胺氧化酶抑制剂的患者二周内使用过单胺氧化酶抑制剂的患者二周内使用过单胺氧化酶抑制剂的患者精神疾病患者精神疾病患者精神疾病患者精神疾病患者有癫痫病史者有癫痫病史者有癫痫病史者有癫痫病史者有严重心、脑、肝、肾疾病的患者有严重心、脑、肝、肾疾病的患者有严重心、脑、肝、肾疾病的患者有严重心、脑、肝、肾疾病的患者怀孕、授乳期的妇女怀孕、授乳期的妇女怀孕、授乳期的妇女怀孕、授乳期的妇女2021/9/10532.受试对象影响因素的控制受试对象影响因素的控制动物：种类、品系、年龄、性别、体重、动物：种类、品系、年龄、性别、体重、窝别、营养状态等窝别、营养状态等人：年龄、性别、文化水平、经济状况、人：年龄、性别、文化水平、经济状况、居住条件、生活习惯、饮食因素、嗜好等居住条件、生活习惯、饮食因素、嗜好等2021/9/1054处理因素是根据不同的研究目的而给受试对象处理因素是根据不同的研究目的而给受试对象施加的各种处理内容。施加的各种处理内容。处理因素可以是生物的、化学的、或物理的，处理因素可以是生物的、化学的、或物理的，也可以是受试对象自身的某些特征。也可以是受试对象自身的某些特征。三、确定处理因素三、确定处理因素2021/9/10551 1、处理因素的水平、处理因素的水平处理因素的强度称为水平。处理因素的强度称为水平。如以药物、毒物作为处理因素，剂量就是如以药物、毒物作为处理因素，剂量就是水平；如以年龄作为处理因素，不同的年水平；如以年龄作为处理因素，不同的年龄组就是水平。龄组就是水平。正确选定处理因素的水平十分重要。正确选定处理因素的水平十分重要。2021/9/10562、因素与水平的组合、因素与水平的组合依照研究因素与水平的数目相组合，可产生依照研究因素与水平的数目相组合，可产生四类不同的实验：四类不同的实验：1.单因素单水平单因素单水平2.单因素多水平单因素多水平3.多因素单水平多因素单水平4.多因素多水平多因素多水平2021/9/10573 3、处理因素的确定、处理因素的确定正确选用药品剂型、手术方法、毒物、正确选用药品剂型、手术方法、毒物、给药时间、给药途径等。给药时间、给药途径等。抓住主要处理因素抓住主要处理因素区分处理与非处理因素区分处理与非处理因素2021/9/10584 4、处理因素的施加、处理因素的施加处理因素的强度、频率、持续时间和施加方法处理因素的强度、频率、持续时间和施加方法等，都应通过查找文献或预试验找出最适条件，等，都应通过查找文献或预试验找出最适条件，制定有关规定和制度并保持固定，一旦进入正制定有关规定和制度并保持固定，一旦进入正式实验，不能轻易改式实验，不能轻易改变。变。2021/9/1059四、实验效应（明确观察指标）四、实验效应（明确观察指标）实验效应：处理因素作用于受试对实验效应：处理因素作用于受试对象引起的反应或结局，通过观察指标表象引起的反应或结局，通过观察指标表达。达。2021/9/1060观察指标的要求观察指标的要求（1 1）关联性关联性：必须与研究目的有本质联系。：必须与研究目的有本质联系。（2 2）客观性客观性：尽量选用客观指标。：尽量选用客观指标。（3 3）灵敏性和特异度灵敏性和特异度：尽量选用灵敏度高的指标：尽量选用灵敏度高的指标。指标的灵敏度：检出真阳性的能力指标的灵敏度：检出真阳性的能力指标的特异度：检出真阴性的能力指标的特异度：检出真阴性的能力（4）精确性精确性：准准确确度度(accuracy)或或真真实实性性（validity）：观观察察值值与与真真值值的接近程度，受的接近程度，受系统误差系统误差的影响的影响(如灵敏度、特异度如灵敏度、特异度)。精精密密度度(precision)或或可可靠靠性性（reliabiliy）或或重重复复性性（repeatability）：重重复复观观察察时时观观察察值值与与其其均均值值的的接接近近程程度度，受受随机误差随机误差的影响（如一致百分率）的影响（如一致百分率）2021/9/1061准确度和精密度高准确度和精密度高准确度高和精密度不高准确度高和精密度不高准确度和精密度均不高准确度和精密度均不高准确度不高和精密度高准确度不高和精密度高准确度不高和精密度高准确度不高和精密度高2021/9/1062五、确定实验设计类型 完全随机设计完全随机设计 配对设计配对设计 随机区组设计随机区组设计 交叉设计交叉设计 析因设计析因设计2021/9/1063六、控制误差和偏倚六、控制误差和偏倚2021/9/1064误差公理误差公理 凡实验结果都会有误差，误差自凡实验结果都会有误差，误差自始至终存在于一切科学实验的过程之始至终存在于一切科学实验的过程之中。中。2021/9/1065误误误误差差差差随随随随机机机机误误误误差差差差非非非非随随随随机机机机误误误误差差差差抽样误差抽样误差抽样误差抽样误差随机测量误差随机测量误差随机测量误差随机测量误差非系统误差（过失误差）非系统误差（过失误差）非系统误差（过失误差）非系统误差（过失误差）系统误差系统误差系统误差系统误差选择性偏倚选择性偏倚选择性偏倚选择性偏倚测量性偏倚测量性偏倚测量性偏倚测量性偏倚混杂性偏倚混杂性偏倚混杂性偏倚混杂性偏倚2021/9/1066（一）误差（一）误差:测得值和真实值之差测得值和真实值之差 误差的种类：随机误差和非随机误差误差的种类：随机误差和非随机误差 A A随机误差随机误差 1 1、随机误差的含义、随机误差的含义 它是一类不恒定的、随机性变化的的误它是一类不恒定的、随机性变化的的误差。包括在同一条件下对同一对象反复进行差。包括在同一条件下对同一对象反复进行测量，在消除或控制系统误差后，每次测量测量，在消除或控制系统误差后，每次测量结果仍会出现一些随机性变化称为结果仍会出现一些随机性变化称为随机测量随机测量误差误差和抽样误差2021/9/10672 2、随机误差的特点、随机误差的特点（1 1）随机误差的出现或大或小，或正或）随机误差的出现或大或小，或正或负，服从正态分布。负，服从正态分布。（2 2）不能消除，但可以通过统计学方法）不能消除，但可以通过统计学方法控制或估计其大小。控制或估计其大小。2021/9/1068B B非随机误差非随机误差1 1、非系统误差（过失误差、非系统误差（过失误差）在实验过程中研究者由于偶然的失误造在实验过程中研究者由于偶然的失误造成的误差成的误差2、系统误差、系统误差 在实验过程中产生的一些误差，假如它们在实验过程中产生的一些误差，假如它们的值是的值是恒定不变恒定不变的，或者是的，或者是遵循一定的规律变遵循一定的规律变化的化的，则称为系统误差，则称为系统误差2021/9/1069控制误差的关键控制误差的关键控制实验误差的总要求：控制实验误差的总要求：控制实验误差的总要求：控制实验误差的总要求：切实杜绝过失误差，尽量消除系统误差，努力切实杜绝过失误差，尽量消除系统误差，努力切实杜绝过失误差，尽量消除系统误差，努力切实杜绝过失误差，尽量消除系统误差，努力减小随机误差。减小随机误差。减小随机误差。减小随机误差。关键措施：关键措施：关键措施：关键措施：在正确选定实验研究三个基本要素的基在正确选定实验研究三个基本要素的基础上，认真贯彻实验设计的三个原则，加强础上，认真贯彻实验设计的三个原则，加强质量控制，校正仪器和试剂，必要时采用质量控制，校正仪器和试剂，必要时采用盲盲法法设计。设计。2021/9/1070（二）偏倚的概念和种类1 1、概念：、概念：试验中由于某些非试验因素的干扰试验中由于某些非试验因素的干扰所形成的系统误差所形成的系统误差2 2、种类：、种类：选择性偏倚选择性偏倚测量性偏倚测量性偏倚混杂性偏倚混杂性偏倚2021/9/1071（1 1）选择性偏倚：）选择性偏倚：由于纳入观察对象的方法由于纳入观察对象的方法不正确而产生的偏倚不正确而产生的偏倚控制控制选择性偏倚的措施：选择性偏倚的措施：正确拟定观察对象的纳入和排除标准正确拟定观察对象的纳入和排除标准采用分层抽样方法采用分层抽样方法正确设立对照正确设立对照贯彻随机化原则贯彻随机化原则2021/9/1072（2 2）测量性偏倚：实验过程中对研究对象进）测量性偏倚：实验过程中对研究对象进行观察和测量而造成的偏倚行观察和测量而造成的偏倚产生原因：产生原因：沾染沾染：对照组接受了实