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抗结核药品不良反应概述你现在浏览的是第一页，共63页结核病的历史结核病的历史 纪纪纪纪元元元元前前前前一一一一万万万万年年年年 纪纪纪纪元元元元前前前前5 50 00 0年年年年 汉汉汉汉唐唐唐唐隋隋隋隋时时时时代代代代 1 16 65 50 0年年年年 命命命命名名名名结结结结核核核核1 18 86 65 5年年年年 证证证证实实实实结结结结核核核核病病病病具具具具有有有有传传传传染染染染性性性性 1 18 88 82 2年年年年 发发发发现现现现结结结结核核核核菌菌菌菌1 19 92 21 1年年年年 卡卡卡卡介介介介苗苗苗苗1 19 94 44 4年年年年 1 19 90 08 8年年年年 结结结结核核核核菌菌菌菌素素素素皮皮皮皮试试试试链链链链霉霉霉霉素素素素1 19 95 52 2年年年年 异异异异烟烟烟烟肼肼肼肼1 19 96 66 6年年年年 利利利利福福福福平平平平1 19 97 71 1年年年年 短短短短程程程程化化化化疗疗疗疗1 19 99 95 5年年年年 DDOOT TS S策策策策略略略略S ST TOOP P T TB B策策策策略略略略2 20 00 05 5年年年年 你现在浏览的是第二页，共63页化疗时代前结核病的治疗化疗时代前结核病的治疗19世纪疗养法世纪疗养法1882年人工气胸年人工气胸1911年胸廓成形术年胸廓成形术1933年人工气腹法年人工气腹法1937年萎陷疗法年萎陷疗法1940年肺切除术年肺切除术你现在浏览的是第三页，共63页抗结核药物的发现抗结核药物的发现1944年链霉素年链霉素1946年对氨基水杨酸、结核胺年对氨基水杨酸、结核胺1950年乙胺丁醇年乙胺丁醇1951年异烟肼年异烟肼1952年吡嗪酰胺年吡嗪酰胺1955年环丝氨酸年环丝氨酸1956年乙硫异烟胺、卡那霉素年乙硫异烟胺、卡那霉素1962年卷曲霉素年卷曲霉素1965年利福平年利福平你现在浏览的是第四页，共63页1950 20081952 Triple-agent regimen:Triple-agent regimen:Streptomycin(S)Streptomycin(S)PAS PAS Isoniazid(H)Isoniazid(H)1963 Rifampin Rifampin(R)discovered(R)discovered1974 BMRC Trials BMRC Trials add R&Zadd R&Z 19701954Pyrazinamide Pyrazinamide(Z)discovered (Z)discovered but liver toxicitybut liver toxicityTreatment lasts from 12-24 monthsStandard Regimen by 1960s based on S,H,PASStandard Regimen by 1960s based on S,H,PAS1970BMRC Trials BMRC Trials add Radd RTreatment shortened to 9 monthsStandard Therapy Standard Therapy 2 months2 months:R,H,Z,S/E:R,H,Z,S/E+4 months4 months:R,H:R,HTreatment shortened to 6 months198019601984 FluoroquinoloneFluoroquinolonefound usefulfound useful for MDR-TB for MDR-TB 2006 Major XDR-TB outbreaksMajor XDR-TB outbreaksintensify the search intensify the search for new drugsfor new drugs 结核病化学治疗的演化结核病化学治疗的演化你现在浏览的是第五页，共63页我国常用的抗结核二线药我国常用的抗结核二线药我我国国常常用用的的抗抗结结核核二二线线药药为为卡卡那那霉霉素素、卷卷曲曲霉霉素素、丁丁胺胺卡卡那那、氟氟喹喹诺诺酮酮类类（氧氧氟氟沙沙星星和和左左氧氧氟氟沙沙星星）、丙丙硫硫异异烟烟胺胺（1321th）、对对氨氨水水杨杨酸酸钠钠、对对氨氨水水杨杨酸异烟肼等。酸异烟肼等。你现在浏览的是第六页，共63页2022/10/197抗结核治疗可能出现不良反应抗结核治疗可能出现不良反应（adverse drug reactions,ADRs）结核病需要多种抗结核药品联合使结核病需要多种抗结核药品联合使用，不间断用药半年以上，在治疗过程用，不间断用药半年以上，在治疗过程中病人可能出现各种不同程度的不良反中病人可能出现各种不同程度的不良反应（应（adverse drug reactions,ADRs），而），而影响结核病的防治。因此，在结核病治影响结核病的防治。因此，在结核病治疗中要全面了解并注意观察可能出现的疗中要全面了解并注意观察可能出现的不良反应，及时处理，使病人能够坚持不良反应，及时处理，使病人能够坚持完成治疗，避免发生严重的后果。完成治疗，避免发生严重的后果。你现在浏览的是第七页，共63页2022/10/198某地对某地对19932001年登记的初治涂阳肺结核患者年登记的初治涂阳肺结核患者年登记的初治涂阳肺结核患者年登记的初治涂阳肺结核患者2 2 058058例中出现药品不良反应例中出现药品不良反应例中出现药品不良反应例中出现药品不良反应380例（例（18.5%），因），因药品不良反应中断治疗者药品不良反应中断治疗者44例例,占出现药品不良反占出现药品不良反应病例的应病例的11.6,为未出现药品不良反应病例中为未出现药品不良反应病例中断治疗者的断治疗者的3.13.1倍，其中肝损害是病人中断治疗倍，其中肝损害是病人中断治疗的主要因素。的主要因素。2000年至年至20052005年住院肺结核病例年住院肺结核病例924例中例中例中例中,抗结核抗结核药品不良反应者药品不良反应者302例例(32.7),以肝损害、位听以肝损害、位听神经损害、血液学异常及胃肠反应为主神经损害、血液学异常及胃肠反应为主(82.1)，因药品不良反应致终止治疗率，因药品不良反应致终止治疗率14.6。你现在浏览的是第八页，共63页2022/10/199WHO统计统计,药品不良反应发生率一般为药品不良反应发生率一般为5%20%,住院病人约有住院病人约有10%10%15%15%发生药品不良反应，发生药品不良反应，发生药品不良反应，发生药品不良反应，发展中国家死亡病例的死因不仅是疾病本身发展中国家死亡病例的死因不仅是疾病本身发展中国家死亡病例的死因不仅是疾病本身发展中国家死亡病例的死因不仅是疾病本身,也包括也包括不安全不合理用药。不安全不合理用药。1890至至1980年间年间,全球报道的重大药害事件有全球报道的重大药害事件有16件件,累计死亡人数累计死亡人数2.22.2万多万多,伤残人数伤残人数1.1万以上。万以上。中国有残疾人中国有残疾人500050008000万万,其中三分之一为听力其中三分之一为听力残疾残疾,60%70%致聋原因与药品不良反应有关。致聋原因与药品不良反应有关。我国我国 每年每年每年每年5000多万住院患者中至少有多万住院患者中至少有250 250 万人与万人与药品不良反应有关药品不良反应有关,住院病人中发生药品不良反应住院病人中发生药品不良反应的则有的则有5001 000万人万人。你现在浏览的是第九页，共63页2022/10/1910一、一、“药品不良反应药品不良反应”的定义的定义二、药品不良反应的发生率二、药品不良反应的发生率三、发生药品不良反应的有关因素三、发生药品不良反应的有关因素四、药品不良反应的评定标准四、药品不良反应的评定标准五、提高对药品不良反应五、提高对药品不良反应(ADR)知识的认知识的认识识六、加强对药品不良反应的预防和处理六、加强对药品不良反应的预防和处理你现在浏览的是第十页，共63页2022/10/1911一、一、“药品不良反应药品不良反应”的定义的定义(一一)我国我国“药品不良反应药品不良反应”的定义的定义 国家食品药品监督管理局国家食品药品监督管理局国家食品药品监督管理局国家食品药品监督管理局20042004年年年年3 3月月月月4 4日颁布日颁布日颁布日颁布药品不良反应药品不良反应药品不良反应药品不良反应监测与管理办法监测与管理办法监测与管理办法监测与管理办法 药品不良反应定义为：药品不良反应定义为：药品不良反应定义为：药品不良反应定义为：“合格药品在正常用法、用量下，出现合格药品在正常用法、用量下，出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。的与用药目的无关的或意外的有害反应。”你现在浏览的是第十一页，共63页2022/10/1912“药品不良反应药品不良反应药品不良反应药品不良反应”的定义的定义的定义的定义对药品不良反应的认定须满足以下三个要素：对药品不良反应的认定须满足以下三个要素：对药品不良反应的认定须满足以下三个要素：对药品不良反应的认定须满足以下三个要素：一是药品必须合格、使用假冒伪劣药品及其他不一是药品必须合格、使用假冒伪劣药品及其他不合格药品出现的反应，不属于药品不良反应的范合格药品出现的反应，不属于药品不良反应的范畴；畴；二是用药必须符合药品说明书明示的规定，在二是用药必须符合药品说明书明示的规定，在正常的使用范围内。任何非正常的、不合理的正常的使用范围内。任何非正常的、不合理的及超大剂量的经验用药、没有根据的所谓及超大剂量的经验用药、没有根据的所谓“个个体化给药体化给药”不是药品不良反应，不在药品不良不是药品不良反应，不在药品不良反应的评价之列；反应的评价之列；三是出现了与用药目的无关的或意外的有害反三是出现了与用药目的无关的或意外的有害反应，具有非预期性和有害性。应，具有非预期性和有害性。你现在浏览的是第十二页，共63页2022/10/1913(二二)世界卫生组织世界卫生组织“药品不良反应药品不良反应”的定义的定义世界卫生组织于世界卫生组织于1972年提出药品不良反应的定义年提出药品不良反应的定义为：为：“正常剂量的药物用于预防、诊断、治疗疾病，正常剂量的药物用于预防、诊断、治疗疾病，或调节生理机能时出现的有害的、与用药目的或调节生理机能时出现的有害的、与用药目的无关的反应无关的反应”。由用药不当所引起的反应，如用错药品及剂量、由用药不当所引起的反应，如用错药品及剂量、滥用药品、自杀性过量服药等不包括在内。滥用药品、自杀性过量服药等不包括在内。你现在浏览的是第十三页，共63页2022/10/1914WHO国际药物监测合作中心主任国际药物监测合作中心主任国际药物监测合作中心主任国际药物监测合作中心主任I Ralph Edwards教授建议药品不良反应定义为：教授建议药品不良反应定义为：“药物用于防治疾病而引起的可以觉察到的有害药物用于防治疾病而引起的可以觉察到的有害的或不利的反应，这预示着继续给药会有危险，的或不利的反应，这预示着继续给药会有危险，需要预防或特定治疗措施，或减少剂量，乃至停需要预防或特定治疗措施，或减少剂量，乃至停药药”。并提出药品（。并提出药品（medicines）或药剂）或药剂）或药剂）或药剂(medicaments)(medicaments)不良反应，而不是药物不良反应，不良反应，而不是药物不良反应，因为药品不仅含有活性成分，还含有其他成分。因为药品不仅含有活性成分，还含有其他成分。你现在浏览的是第十四页，共63页2022/10/1915(三三)常见的药品不良反应常见的药品不良反应 药品不良反应包括药品不良反应包括 副作用、副作用、毒性反应、毒性反应、过敏反应、过敏反应、特异质反应特异质反应 致畸作用等致畸作用等 你现在浏览的是第十五页，共63页2022/10/1916常见的药品不良反应常见的药品不良反应1、副作用：、副作用：副作用不是不良反应的同义词副作用不是不良反应的同义词副作用不是不良反应的同义词副作用不是不良反应的同义词 在正常剂量下出现与用药目的无关的反应称为副作用（在正常剂量下出现与用药目的无关的反应称为副作用（在正常剂量下出现与用药目的无关的反应称为副作用（在正常剂量下出现与用药目的无关的反应称为副作用（side side effecteffect）药品的副作用不是必然出现的。）药品的副作用不是必然出现的。）药品的副作用不是必然出现的。）药品的副作用不是必然出现的。副作用一般比较轻微，多为可逆性机能变化，停药后通副作用一般比较轻微，多为可逆性机能变化，停药后通副作用一般比较轻微，多为可逆性机能变化，停药后通副作用一般比较轻微，多为可逆性机能变化，停药后通常很快消退。常很快消退。常很快消退。常很快消退。副作用随用药目的不同而改变，副作用随用药目的不同而改变，副作用随用药目的不同而改变，副作用随用药目的不同而改变，阿托品作为麻醉前给药抑制腺体分泌，阿托品作为麻醉前给药抑制腺体分泌，阿托品作为麻醉前给药抑制腺体分泌，阿托品作为麻醉前给药抑制腺体分泌，术后肠胀气，尿潴留为副作用术后肠胀气，尿潴留为副作用术后肠胀气，尿潴留为副作用术后肠胀气，尿潴留为副作用 阿托品用于解除胆道痉挛时，阿托品用于解除胆道痉挛时，阿托品用于解除胆道痉挛时，阿托品用于解除胆道痉挛时，心悸、口干成为副作用心悸、口干成为副作用心悸、口干成为副作用心悸、口干成为副作用你现在浏览的是第十六页，共63页2022/10/1917副作用副作用(2)异烟肼异烟肼异烟肼异烟肼 谷氨酸脱羧谷氨酸脱羧谷氨酸脱羧谷氨酸脱羧辅酶辅酶(维生素维生素维生素维生素B6)C-氨基丁氨基丁酸酸 C-C-氨基丁酸在脑中含量降低引起中枢神经系统氨基丁酸在脑中含量降低引起中枢神经系统兴奋性增高兴奋性增高,发生眩晕、头痛、不安、欣快感、失眠、发生眩晕、头痛、不安、欣快感、失眠、发生眩晕、头痛、不安、欣快感、失眠、发生眩晕、头痛、不安、欣快感、失眠、抽搐、记忆力减退、注意力不集中、发作性睡病及抽搐、记忆力减退、注意力不集中、发作性睡病及抽搐、记忆力减退、注意力不集中、发作性睡病及抽搐、记忆力减退、注意力不集中、发作性睡病及精神障碍等精神障碍等精神障碍等精神障碍等,并可诱发癫痫发作。并可诱发癫痫发作。并可诱发癫痫发作。并可诱发癫痫发作。你现在浏览的是第十七页，共63页2022/10/19182、毒性反应：大多数药物都有或多或少的、毒性反应：大多数药物都有或多或少的毒性（毒性（toxicity）毒性反应（毒性反应（毒性反应（毒性反应（toxic reaction,toxic responsetoxic reaction,toxic response）药物引起机体发生生理生化机能异常或组织结构病理药物引起机体发生生理生化机能异常或组织结构病理药物引起机体发生生理生化机能异常或组织结构病理药物引起机体发生生理生化机能异常或组织结构病理变化的反应；该反应可在各个系统、器官或组织出现。变化的反应；该反应可在各个系统、器官或组织出现。变化的反应；该反应可在各个系统、器官或组织出现。变化的反应；该反应可在各个系统、器官或组织出现。毒性作用（毒性作用（毒性作用（毒性作用（toxic effecttoxic effect）是药理作用的延伸，主要对神经、消化、心血管、泌尿、是药理作用的延伸，主要对神经、消化、心血管、泌尿、是药理作用的延伸，主要对神经、消化、心血管、泌尿、是药理作用的延伸，主要对神经、消化、心血管、泌尿、血液等系统，以及皮肤组织造成损害。各种药物毒性性质和血液等系统，以及皮肤组织造成损害。各种药物毒性性质和血液等系统，以及皮肤组织造成损害。各种药物毒性性质和血液等系统，以及皮肤组织造成损害。各种药物毒性性质和反应的临床表现各相同，但反应程度和剂量有关，剂量加大，反应的临床表现各相同，但反应程度和剂量有关，剂量加大，反应的临床表现各相同，但反应程度和剂量有关，剂量加大，反应的临床表现各相同，但反应程度和剂量有关，剂量加大，则毒性反应增强。则毒性反应增强。则毒性反应增强。则毒性反应增强。你现在浏览的是第十八页，共63页2022/10/1919毒性反应毒性反应毒性反应毒性反应(2)药物引致的毒性反应所造成的持续性的功能障药物引致的毒性反应所造成的持续性的功能障碍或器质性病变，停药后恢复较慢，甚至终身碍或器质性病变，停药后恢复较慢，甚至终身不愈。不愈。如氨基糖苷类抗生素链霉素、庆大霉素等具有耳毒如氨基糖苷类抗生素链霉素、庆大霉素等具有耳毒如氨基糖苷类抗生素链霉素、庆大霉素等具有耳毒如氨基糖苷类抗生素链霉素、庆大霉素等具有耳毒性（性（性（性（ototoxicity），可引致第八对颅神经损害，），可引致第八对颅神经损害，造成听力减退或永久性耳聋。造成听力减退或永久性耳聋。你现在浏览的是第十九页，共63页2022/10/19203、过敏反应：、过敏反应：过敏反应（超敏反应）是指有特异体质的患者使用某过敏反应（超敏反应）是指有特异体质的患者使用某过敏反应（超敏反应）是指有特异体质的患者使用某过敏反应（超敏反应）是指有特异体质的患者使用某种药物后产生的不良反应种药物后产生的不良反应种药物后产生的不良反应种药物后产生的不良反应 如搔痒、各种类型的皮疹、荨麻疹及过敏性如搔痒、各种类型的皮疹、荨麻疹及过敏性休克。休克。一般人即使到了中毒剂量也不会发生过敏反应，而特一般人即使到了中毒剂量也不会发生过敏反应，而特一般人即使到了中毒剂量也不会发生过敏反应，而特一般人即使到了中毒剂量也不会发生过敏反应，而特异体质患者在使用极小剂量时就会发生，如有的人仅异体质患者在使用极小剂量时就会发生，如有的人仅异体质患者在使用极小剂量时就会发生，如有的人仅异体质患者在使用极小剂量时就会发生，如有的人仅仅接触青霉素溶液就会引起严重的过敏反应。仅接触青霉素溶液就会引起严重的过敏反应。仅接触青霉素溶液就会引起严重的过敏反应。仅接触青霉素溶液就会引起严重的过敏反应。由于过敏反应仅发生于特异体质患者，故发病率並由于过敏反应仅发生于特异体质患者，故发病率並不高，但有时后果严重，甚至可以致命。不高，但有时后果严重，甚至可以致命。你现在浏览的是第二十页，共63页2022/10/19214、特异质反应：、特异质反应：特异质反应指有些人服用某些药品后能出现一些特异质反应指有些人服用某些药品后能出现一些与药品本身药理作用无关、也和一般人群不同的与药品本身药理作用无关、也和一般人群不同的反应，这些反应的出现往往与这些人的先天性、反应，这些反应的出现往往与这些人的先天性、遗传性因素有关。遗传性因素有关。例如有些人肝细胞内缺乏乙酰化酶，服用异烟例如有些人肝细胞内缺乏乙酰化酶，服用异烟肼等药品后容易出现多发性神经炎。肼等药品后容易出现多发性神经炎。你现在浏览的是第二十一页，共63页2022/10/19225、后遗反应（后作用）：、后遗反应（后作用）：停药后血浓度已降至阈浓度以下时残存的生物停药后血浓度已降至阈浓度以下时残存的生物效应。效应。后遗效应可能比较短暂，如服用巴比妥类后遗效应可能比较短暂，如服用巴比妥类催眠药后次晨的宿醉现象；催眠药后次晨的宿醉现象；也可能比较持久，如长期应用肾上腺皮质激素，也可能比较持久，如长期应用肾上腺皮质激素，一旦停药后肾上腺皮质功能低下，数月内难以恢一旦停药后肾上腺皮质功能低下，数月内难以恢复。复。少数药物可以导致永久性器质性损害，如链霉少数药物可以导致永久性器质性损害，如链霉素引起永久性耳聋。素引起永久性耳聋。你现在浏览的是第二十二页，共63页2022/10/1923（四）药品不良反应的分类（四）药品不良反应的分类 按其与药理作用有无关联而分为两类按其与药理作用有无关联而分为两类按其与药理作用有无关联而分为两类按其与药理作用有无关联而分为两类 A A型药品不良反应又称为剂量相关的不良反应是药理作型药品不良反应又称为剂量相关的不良反应是药理作型药品不良反应又称为剂量相关的不良反应是药理作型药品不良反应又称为剂量相关的不良反应是药理作用增强所致，常和剂量有关，一般容易预测，其发生用增强所致，常和剂量有关，一般容易预测，其发生用增强所致，常和剂量有关，一般容易预测，其发生用增强所致，常和剂量有关，一般容易预测，其发生率高而死亡率低。率高而死亡率低。率高而死亡率低。率高而死亡率低。如如如如 药物的副作用、毒性作用、过度作用药物的副作用、毒性作用、过度作用药物的副作用、毒性作用、过度作用药物的副作用、毒性作用、过度作用 继发反应、首剂反应、撤药综合征继发反应、首剂反应、撤药综合征继发反应、首剂反应、撤药综合征继发反应、首剂反应、撤药综合征 B B型药品不良反应又称之为剂量不相关的不良反应是一种型药品不良反应又称之为剂量不相关的不良反应是一种型药品不良反应又称之为剂量不相关的不良反应是一种型药品不良反应又称之为剂量不相关的不良反应是一种和正常药理作用无关的异常反应，难预测，发生率低而和正常药理作用无关的异常反应，难预测，发生率低而和正常药理作用无关的异常反应，难预测，发生率低而和正常药理作用无关的异常反应，难预测，发生率低而死亡率高。死亡率高。死亡率高。死亡率高。药物变态反应和特异质反应均属药物变态反应和特异质反应均属药物变态反应和特异质反应均属药物变态反应和特异质反应均属B B型反应。型反应。型反应。型反应。你现在浏览的是第二十三页，共63页2022/10/1924二、药品不良反应的发生率二、药品不良反应的发生率 据有关文献报道，药品不良反应的发生率：据有关文献报道，药品不良反应的发生率：（1 1）住院病人：）住院病人：10%20%；（2）住院病人因药品不良反应死亡：）住院病人因药品不良反应死亡：0.24%2.9%0.24%2.9%；（3 3）因药品不良反应而住院的病人：）因药品不良反应而住院的病人：0.3%5.0%0.3%5.0%。药品不良反应每年导致药品不良反应每年导致100，000人死亡，为人死亡，为死因中的第四到第六位。死因中的第四到第六位。你现在浏览的是第二十四页，共63页2022/10/1925 抗结核药品不良反应主要由异烟肼、利福平、吡嗪酰抗结核药品不良反应主要由异烟肼、利福平、吡嗪酰抗结核药品不良反应主要由异烟肼、利福平、吡嗪酰抗结核药品不良反应主要由异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇等药品引起，胺、乙胺丁醇等药品引起，胺、乙胺丁醇等药品引起，胺、乙胺丁醇等药品引起，发生时间多在发生时间多在发生时间多在发生时间多在1 1周周周周33月内，月内，月内，月内，1212周有一高峰期，周有一高峰期，周有一高峰期，周有一高峰期，2 2个月左个月左个月左个月左右有一高峰期。右有一高峰期。右有一高峰期。右有一高峰期。联用利福平、异烟肼等，在肝损害等不良反应的发生联用利福平、异烟肼等，在肝损害等不良反应的发生联用利福平、异烟肼等，在肝损害等不良反应的发生联用利福平、异烟肼等，在肝损害等不良反应的发生上有协同效应。上有协同效应。上有协同效应。上有协同效应。抗结核药品的不良反应发生率排序为胃肠道反应、肝损害、抗结核药品的不良反应发生率排序为胃肠道反应、肝损害、抗结核药品的不良反应发生率排序为胃肠道反应、肝损害、抗结核药品的不良反应发生率排序为胃肠道反应、肝损害、关节损害、神经系统反应、过敏反应、血液系统反应、肾损关节损害、神经系统反应、过敏反应、血液系统反应、肾损关节损害、神经系统反应、过敏反应、血液系统反应、肾损关节损害、神经系统反应、过敏反应、血液系统反应、肾损害等，害等，害等，害等，其中以胃肠道反应所占比例较大，肝损害最为重要，其中以胃肠道反应所占比例较大，肝损害最为重要，其中以胃肠道反应所占比例较大，肝损害最为重要，其中以胃肠道反应所占比例较大，肝损害最为重要，其它不良反应极少见。其它不良反应极少见。其它不良反应极少见。其它不良反应极少见。你现在浏览的是第二十五页，共63页2022/10/1926 异烟肼、利福平和吡嗪酰胺均具有肝毒性，三药联异烟肼、利福平和吡嗪酰胺均具有肝毒性，三药联异烟肼、利福平和吡嗪酰胺均具有肝毒性，三药联异烟肼、利福平和吡嗪酰胺均具有肝毒性，三药联用应警惕肝毒性反应发生。用应警惕肝毒性反应发生。用应警惕肝毒性反应发生。用应警惕肝毒性反应发生。异烟肼异烟肼(300mg/d)单药的肝损发生率为单药的肝损发生率为0.52%；利福平单药引起的肝损害发生率与剂量有关，利福平单药引起的肝损害发生率与剂量有关，10mg/kg/d上升至上升至23.5%；常规治疗剂量两药联用常规治疗剂量两药联用(H+R)转氨酶升高发生率从转氨酶升高发生率从10%，个别报道高达，个别报道高达30%30%。也有不少文献报道也有不少文献报道H与与R联用并不增加肝损害。联用并不增加肝损害。你现在浏览的是第二十六页，共63页2022/10/1927吡嗪酰胺吡嗪酰胺(Z)(Z)大剂量时肝损害发生率高达大剂量时肝损害发生率高达15%；但；但常规剂量如常规剂量如35mg/kg/d，45mg/kg一周一周2 2次或次或70mg/kg70mg/kg一周一次时，均未见严重肝损害。一周一次时，均未见严重肝损害。有报道含有报道含H.R.Z短化方案的肝损率仅为短化方案的肝损率仅为短化方案的肝损率仅为短化方案的肝损率仅为0.2%2.8%0.2%2.8%，并不比不含，并不比不含，并不比不含，并不比不含Z的治疗方案高。肝损害除药品因素的治疗方案高。肝损害除药品因素外，还与病人自身肝脏有无潜在疾患有关。外，还与病人自身肝脏有无潜在疾患有关。你现在浏览的是第二十七页，共63页2022/10/1928 国外报告抗结核药品不良反应的发生率为国外报告抗结核药品不良反应的发生率为国外报告抗结核药品不良反应的发生率为国外报告抗结核药品不良反应的发生率为3%10%。英国英国Ormerod LP等报告需改变治疗的不良反应发等报告需改变治疗的不良反应发生率为生率为5.1%。不良反应以肝损害和变态反应居。不良反应以肝损害和变态反应居多，肝损害的发生率大多在多，肝损害的发生率大多在3%到到10%10%之间。之间。之间。之间。西班牙西班牙西班牙西班牙Tost JRTost JR等发现等发现3 5103 510病人中病人中,有有106人人(3.0%)出现了严重的肝毒性反应，总病死率是出现了严重的肝毒性反应，总病死率是4.7%。你现在浏览的是第二十八页，共63页2022/10/1929 国家药品不良反应监测中心于国家药品不良反应监测中心于国家药品不良反应监测中心于国家药品不良反应监测中心于2001年年11月至月至月至月至2006年年2月发布月发布药品不良反应信息通报药品不良反应信息通报10期，期，共共55起药品不良反应，起药品不良反应，其中报告阿米卡星注射液不良反应其中报告阿米卡星注射液不良反应98例，例，例，例，出现耳鸣出现耳鸣出现耳鸣出现耳鸣4例，例，听力下降听力下降听力下降听力下降15例，例，血尿、蛋白尿等血尿、蛋白尿等7例，例，过敏性休克等过敏性休克等7例，其中死亡例，其中死亡例，其中死亡例，其中死亡4例。例。你现在浏览的是第二十九页，共63页2022/10/1930 有关部门统计利福平不良反应有关部门统计利福平不良反应有关部门统计利福平不良反应有关部门统计利福平不良反应31923192例，例，例，例，其中肝损害其中肝损害其中肝损害其中肝损害878878例，占例，占例，占例，占27.5%27.5%，出现后遗症出现后遗症出现后遗症出现后遗症2929例，例，例，例，死亡死亡死亡死亡9 9例。例。例。例。利福平不良反应调查利福平不良反应调查利福平不良反应调查利福平不良反应调查309309起，起，起，起，来自于胸科医院来自于胸科医院来自于胸科医院来自于胸科医院119119起，占起，占起，占起，占38.5%38.5%，来自于综合医院者来自于综合医院者来自于综合医院者来自于综合医院者153153起，占起，占起，占起，占49.5%49.5%，来自于传染病医院者来自于传染病医院者来自于传染病医院者来自于传染病医院者3535起，占起，占起，占起，占11.3%11.3%，其它单位其它单位其它单位其它单位2 2起。起。起。起。同时列为怀疑药品者同时列为怀疑药品者同时列为怀疑药品者同时列为怀疑药品者133133起（起（起（起（43.0%43.0%），其中异烟肼），其中异烟肼），其中异烟肼），其中异烟肼8686起，起，起，起，吡嗪酰胺吡嗪酰胺吡嗪酰胺吡嗪酰胺4747起。起。起。起。你现在浏览的是第三十页，共63页2022/10/1931中华结核和呼吸杂志编委会对近年收到的中华结核和呼吸杂志编委会对近年收到的35篇篇（62例）抗结核药品引起的副作用的个案及临床观例）抗结核药品引起的副作用的个案及临床观例）抗结核药品引起的副作用的个案及临床观例）抗结核药品引起的副作用的个案及临床观察报告进行了综合报告。察报告进行了综合报告。察报告进行了综合报告。察报告进行了综合报告。过敏反应占副作用的首位，共过敏反应占副作用的首位，共3737例，占例，占60，严重反应绝大多数由利福霉素类引起，副作用严重反应绝大多数由利福霉素类引起，副作用出现时间多为服药后出现时间多为服药后2个月以内。个月以内。你现在浏览的是第三十一页，共63页2022/10/1932 夏愔愔、詹思延等分析国内夏愔愔、詹思延等分析国内夏愔愔、詹思延等分析国内夏愔愔、詹思延等分析国内1996-20051996-2005年的文献年的文献年的文献年的文献117117篇。篇。篇。篇。8363683636病人病人病人病人 抗结核药品引起的不良反应抗结核药品引起的不良反应抗结核药品引起的不良反应抗结核药品引起的不良反应1055810558例，总发生率为例，总发生率为例，总发生率为例，总发生率为12.62%12.62%。其中肝损害的发生率为。其中肝损害的发生率为。其中肝损害的发生率为。其中肝损害的发生率为11.90%11.90%。乙型肝炎病毒标志物阳性或曾有肝病史的结核病人，其肝乙型肝炎病毒标志物阳性或曾有肝病史的结核病人，其肝乙型肝炎病毒标志物阳性或曾有肝病史的结核病人，其肝乙型肝炎病毒标志物阳性或曾有肝病史的结核病人，其肝损害发生率明显高于一般结核病人。损害发生率明显高于一般结核病人。损害发生率明显高于一般结核病人。损害发生率明显高于一般结核病人。肝损害不良反应的转归较好肝损害不良反应的转归较好肝损害不良反应的转归较好肝损害不良反应的转归较好 85.84%85.84%病人的不良反应治愈。有病人的不良反应治愈。有病人的不良反应治愈。有病人的不良反应治愈。有0.53%0.53%的病人遗留的病人遗留的病人遗留的病人遗留后遗症，后遗症，后遗症，后遗症，1.37%1.37%的病人因严重肝损害而死亡。的病人因严重肝损害而死亡。的病人因严重肝损害而死亡。的病人因严重肝损害而死亡。你现在浏览的是第三十二页，共63页2022/10/1933 谢莉等分析住院结核病患者谢莉等分析住院结核病患者谢莉等分析住院结核病患者谢莉等分析住院结核病患者205205例，发生不良反应者例，发生不良反应者例，发生不良反应者例，发生不良反应者106106例例例例,占占占占51.7%51.7%。其中其中其中其中6262例合并两种以上不良反应，占例合并两种以上不良反应，占例合并两种以上不良反应，占例合并两种以上不良反应，占30.2%30.2%，不良反应出现时间为即刻不良反应出现时间为即刻不良反应出现时间为即刻不良反应出现时间为即刻210210天，不良反应共发现天，不良反应共发现天，不良反应共发现天，不良反应共发现1616种其种其种其种其中以尿酸增高（中以尿酸增高（中以尿酸增高（中以尿酸增高（4545例）、肝功能损害（例）、肝功能损害（例）、肝功能损害（例）、肝功能损害（3232例）、胃肠道反应例）、胃肠道反应例）、胃肠道反应例）、胃肠道反应（2424例）、过敏（包括药品热）（例）、过敏（包括药品热）（例）、过敏（包括药品热）（例）、过敏（包括药品热）（2020例）为多见，绝大多例）为多见，绝大多例）为多见，绝大多例）为多见，绝大多数患者经对症处理，调整方案可继续治疗。数患者经对症处理，调整方案可继续治疗。数患者经对症处理，调整方案可继续治疗。数患者经对症处理，调整方案可继续治疗。发生不良反应最多的药品为吡嗪酰胺，主要引起尿酸增发生不良反应最多的药品为吡嗪酰胺，主要引起尿酸增发生不良反应最多的药品为吡嗪酰胺，主要引起尿酸增发生不良反应最多的药品为吡嗪酰胺，主要引起尿酸增高和肝功能损害。高和肝功能损害。高和肝功能损害。高和肝功能损害。你现在浏览的是第三十三页，共63页2022/10/1934我国每年新登记发现肺结核病人我国每年新登记发现肺结核病人90万左右，万左右，以以以以10%10%的不良反应发生率计算，即将有约的不良反应发生率计算，即将有约的不良反应发生率计算，即将有约的不良反应发生率计算，即将有约9 9万人出现万人出现不良反应，其中可能有不良反应，其中可能有12001200人以上因肝损害等死亡。人以上因肝损害等死亡。人以上因肝损害等死亡。人以上因肝损害等死亡。将对结核治疗造成影响，如因停药而延迟治疗或加将对结核治疗造成影响，如因停药而延迟治疗或加将对结核治疗造成影响，如因停药而延迟治疗或加将对结核治疗造成影响，如因停药而延迟治疗或加重病情，最终导致结核短程化疗失败直至死亡等。重病情，最终导致结核短程化疗失败直至死亡等。重病情，最终导致结核短程化疗失败直至死亡等。重病情，最终导致结核短程化疗失败直至死亡等。你现在浏览的是第三十四页，共63页2022/10/1935三、发生药品不良反应的有关因素三、发生药品不良反应的有关因素 诱发药品不良反应的因素是复杂的，大体可分为药诱发药品不良反应的因素是复杂的，大体可分为药诱发药品不良反应的因素是复杂的，大体可分为药诱发药品不良反应的因素是复杂的，大体可分为药品方面的因素和患者方面的因素。品方面的因素和患者方面的因素。品方面的因素和患者方面的因素。品方面的因素和患者方面的因素。药品因素包括药物本身的作用（如毒性作用），以药品因素包括药物本身的作用（如毒性作用），以药品因素包括药物本身的作用（如毒性作用），以药品因素包括药物本身的作用（如毒性作用），以及药物制剂中主药以外的其它成分的作用。这些成分及药物制剂中主药以外的其它成分的作用。这些成分及药物制剂中主药以外的其它成分的作用。这些成分及药物制剂中主药以外的其它成分的作用。这些成分如药物分解产物、副产物、附加剂、溶剂、稳定剂、如药物分解产物、副产物、附加剂、溶剂、稳定剂、如药物分解产物、副产物、附加剂、溶剂、稳定剂、如药物分解产物、副产物、附加剂、溶剂、稳定剂、色素、赋形剂等也都能诱发不良反应。色素、赋形剂等也都能诱发不良反应。色素、赋形剂等也都能诱发不良反应。色素、赋形剂等也都能诱发不良反应。患者因素包括患者的内在因素如年龄、性别、遗传、感患者因素包括患者的内在因素如年龄、性别、遗传、感患者因素包括患者的内在因素如年龄、性别、遗传、感患者因素包括患者的内在因素如年龄、性别、遗传、感应性、疾病，以及患者的外在因素如环境、医师等。应性、疾病，以及患者的外在因素如环境、医师等。应性、疾病，以及患者的外在因素如环境、医师等。应性、疾病，以及患者的外在因素如环境、医师等。你现在浏览的是第三十五页，共63页2022/10/1936（一）（一）药品方面的因素药品方面的因素1、药理作用、药理作用(1)异烟肼引起的肝损害与异烟肼肝内乙酰化的代谢产异烟肼引起的肝损害与异烟肼肝内乙酰化的代谢产异烟肼引起的肝损害与异烟肼肝内乙酰化的代谢产异烟肼引起的肝损害与异烟肼肝内乙酰化的代谢产物乙酰肼有关，肝脏损害多见于快代谢型者物乙酰肼有关，肝脏损害多见于快代谢型者物乙酰肼有关，肝脏损害多见于快代谢型者物乙酰肼有关，肝脏损害多见于快代谢型者,报告发生率报告发生率报告发生率报告发生率约为约为约为约为10%10%20%20%，乙酰肼是异烟肼代谢的必然产物，产生的，乙酰肼是异烟肼代谢的必然产物，产生的，