重组人胰岛素生产基地建设项目可行性研究报告.docx

重组人胰岛素生产基地建设项目可行性研究报告 目 录 一、项目的意义和必要性1 （一）项目概况1 （二）项目的意义及必要性4 （三）项目产品国内外现状4 （四）公司在胰岛素生产中的技术优势及地位5 （五）产业关联度分析5 （六）产品国内外市场分析和预测6 （七）项目实施的产业政策支持8 （八）与国家高技术产业化专项总体思路、原则、目标等相关联的情况9 二、项目的技术基础11 （一）成果来源及知识产权情况11 （二）已完成的研究开发工作及中试情况和鉴定年限12 （三）技术及工艺特点与现有技术及工艺比较所具有的优势12 （四）对行业技术进步的意义和作用15 三、项目实施方案16 （一）建设规模16 （二）产品方案16 （三）主要建设内容17 （四）采用的工艺路线18 （五）主要工艺生产设备选型27 （六）建设地点33 （七）建设工期和进度安排34 四、环境保护、资源综合利用、节能及外部配套条件落实情况35 （一）环境保护35 （二）原材料供应及公用系统耗量39 （三）外部配套条件落实情况40 （四）节能67 五、项目实施管理、劳动定员及人员培训72 （一）项目实施管理72 （二）项目生产制度、劳动定员及人员结构73 （三）人员培训73 六、项目法人基本情况74 （一）企业基本情况简介74 （二）项目负责人情况75 七、项目投资77 （一）投资估算77 （二）资金筹措78 （三）资金使用78 （四）贷款偿还计划78 （五）所需流动资金及来源78 八、项目财务分析、经济分析95 （一）财务评价基础数据与参数选取95 （二）营业收入估算96 （三）成本费用估算96 （四）财务评价报表97 （五）财务分析及评价指标97 （六）不确定性分析98 （七）财务评价结论99 九、经济效益和社会效益分析100 （一）经济效益分析100 （二）社会效益分析100 （三）社会评价结论100 十、项目风险分析101 （一）项目主要风险因素识别101 （二）风险程度分析101 （三）防范和降低风险对策101 一、项目的意义和必要性 （一）项目概况 1、 项目名称 *重组人胰岛素生产基地异地建设项目 2、 申报单位 * 3、 建设地址 位于*医药高新技术产业开发区湾湾川村东宝大道 1 号 4、 建设内容 胰岛素生产基地一，四层混凝土框架结构，占地面积 19002 平方米，建筑面积 64290 平方米。一、二层层高共 8.4 米，每层 4.2 米：西侧工程区（制水、空压、真空、冷水循环水、分变电所）层高 8.4 米(一、二层镂空)；东侧局部一、二层区域为普通仓库，每层层高 4.2 米，单高层区域为立体库；北侧为原料车间生产区及尿素纯化区，层高 8.4 米 (一、二层镂空)，局部 4.2 米为固体投料区；南侧中间区域一、二层为主门厅(主门厅一、二层镂空)、更衣区、办公区。三层层高 7.2 米，西南侧为质检中心；北侧为原料车间配料投料区及原料车间空调区；东侧为仓库并与一二层对应；南侧中间区域预留。四层层高7.2 米，西侧为注射剂生产区，东侧为仓库并与三层仓库对应。 胰岛素生产基地二，土建厂房同胰岛素生产基地一。这栋大楼本期只建土建厂房，不装内容，可研只计入土建投资。 罐区 2，占地面积 1336 平方米（乙醇、乙腈、盐酸）。 危险品库 5，建筑面积 745 平方米（氨水、盐酸、巯基乙醇、丙酮、氯仿）。 回收车间1，甲类，一层（含局部四层），混凝土框架结构，占地面积2125平方米，建筑面积约 4976 平方米，回收乙醇、乙腈。 回收车间 2，甲类，三层，混凝土框架结构，占地面积 2125 平方米，建筑面积6375 平方米，回收尿素。 污水处理站1，地下一层、地上一层局部二层，混凝土框架结构，占地面积2384平方米，建筑面积 5293 平方米。配套污水池、事故池。 燃气锅炉房，一层，混凝土框架结构，占地面积 2350 平方米，建筑面积 3300 平方米。 本期厂区管网工程（含事故池及事故排水系统）。 厂区消防给水由园区前面的平湖提供：利用园区内水塘作为消防水池，大小水塘连管互通，并与环保公司水塘连通排出，用泵打循环保证冬季不结冰。平湖水面高差大于 12 米，分水阀至厂前区高差 12 米，故有 12 公斤的供水压力。生产生活供水由山上水库提供。 与本生产区配套的总变电所由园区保证配套，不含在本可研内。 包括上述单体的建筑、结构、工艺、暖通、电气、给排水、自控、技经、消防、环保的工程项目可研编制。 5、 建设规模 本项目设计生产能力为年产胰岛素原料药3000公斤，年产重组人胰岛素注射剂22500 万支。 6、 专利证明 知识产权情况：2005 年 4 月，“含有分子内伴侣样序列的嵌合蛋白及其在胰岛素生产中的应用”获得发明专利（专利号 ZL988139413）。 2012 年 12 月，“ß-内酰胺酶促进功能蛋白折叠的用途及融合蛋白的制备”获得发明专利（专利号 ZL 2011 1 0212377.X）。 2013 年 5 月，“高纯度牛胰蛋白酶的制备方法”获得发明专利（专利号 ZL 2012 1 0171304.5）。 2014 年 5 月，“一种检测特异性重组人胰岛素大肠杆菌残留宿主蛋白的方法”获得发明专利（专利号 ZL 2013 1 0326398.3）。 7、新药证书及生产批件 1998 年 10 月，重组人胰岛素原料药及其注射液获得新药证书：原料药：国药证字 (1999)S-23 号及生产批准文号：国药准字 S19990016 号。注射液：国药证字(1998)S-24 号及生产批准文号：国药准字(1998)吉东宝 S-01 号。 2002 年 5 月完成甘舒霖 30R 的研究并获得生产批件，批准文号：国药准字 S20030004号。 2002 年又开始进行甘舒霖 20R、甘舒霖 40R、甘舒霖 50R 的研发工作。其中甘舒霖50R 已于 2008 年 2 月获得生产批件，批准文号：国药准字 S20083008 号。 2014 年甘舒霖 40R 获得生产批件，批准文号：国药准字 S20140002 号。 8、建设期 本项目建设周期为四年。 9.总投资及资金来源 总投资 项目总投资 247336.28 万元（项目报批总投资）。 其中：建设投资 220336.28 万元。 铺底流动资金 27000.00 万元。 资金来源全部为自有资金。 10.主要技术经济指标 序号 指标名称 单位 指标 备注 1 设计规模 1.1 胰岛素注射剂 万支 22500 1.2 胰岛素原料药 公斤 3000 其中本项目对外销售 450 公斤/年 2 年工作日 日 300/250 2.1 生产班次 班/日 3 主要原辅料用量（略） 见 39 页 4 公用系统消耗 4.1 水 m3/年 498744 4.2 天然气 t/年 6073000 4.3 电 kwh/年 27182249 5 总 定 员 人 563 5.1 生产及辅助工人 人 420 5.2 技术人员 人 100 5.3 管理人员 人 43 6 土建工程三大材料用量(估算) 6.1 木 材 m3 2351 6.2 钢 材 t 11494 6.3 水 泥 t 42691 7 投 资 额 7 总 投 资 万元 247336.28 报批总投资 7.1 建设投资及建设期贷款利息 万元 220336.28 7.2 铺底流动资金 万元 27000.00 8 资金来源 8.1 银行贷款 万元 8.2 自有资金 万元 247336.28 含铺底流动资金 9 营业收入 万元 764263.33 达产年 10 总 成 本 万元 370779.20 各年平均值 11 利税总额 万元 312556.27 各年平均值 12 利 润 万元 290264.94 各年平均值 13 财务评价指标 13.1 静态指标 13.1.1 投资利润率 % 93.53 年平均 序号 指标名称 单位 指标 备注 13.1.2 投资利税率 % 100.72 年平均 13.1.3 成本利润率 % 78.29 年平均 13.1.4 总投资收益率 % 93.53 息税前利润/总投资 13.1.5 全员劳动生产率 万元/人.年 1178.39 13.2 动态指标 13.2.1 项目投资财务内部收益率 % 44.85 所得税前 13.2.2 项目投资财务净现值 万元 423592.87 所得税前(i=18%) 13.2.3 项目投资回收期(静态) 年 5.99 所得税前 项目投资回收期(动态) 年 6.94 所得税前 14 贷款偿还期 年 包括建设期 15 盈亏平衡点 % 31.49 达产年值 （二）项目的意义及必要性 胰岛素是治疗糖尿病最重要的手段之一，根据糖尿病疾病进程，在其他降糖药疗效减弱时，胰岛素是糖尿病治疗的终极治疗方式。 *经过多年的努力于 1995 年完成了重组人胰岛素的研究、开发工作，于 1998 年获得生产文号并开始正式生产。为了保护重组人胰岛素生产工艺的自主知识产权，*药业已在欧盟、美国、日本、墨西哥、巴西、俄罗斯及澳大利亚申请了胰岛素生产工艺的专利保护。到目前为止，公司高品质重组人胰岛素原料的年生产规模已由原来的 200 公斤扩大到 2000 公斤，已在全球市场投放了五种剂型的人胰岛素制剂。年销量也由最初的几百万支猛增到几千万支，2017 年销量为 5000 万支，2018 年销售计划为 6000 万支，预计五年内可达到 1.5 亿支。 在目前情况下，制约*药业胰岛素产能进一步释放的主要因素是原有胰岛素生产基地达到使用年限，不能满足未来市场需要。因此需新建一个符合国际 GMP 标准、符合国际市场需求变化的大型胰岛素生产基地，年产胰岛素原料 3000 公斤以上，胰岛素注射剂 2 亿支以上，以满足市场对高品质治疗药物的需求。我们有理由相信在*药业的新的胰岛素生产基地项目上马后，其胰岛素产品的国际市场竞争力将更加强大，它的意义不仅仅是产品出口创汇，更在于我国的民族制药工业将能与大型跨国制药企业竞争国际市场份额并创造更为广阔的生存和发展空间。在政府的大力扶持下，相信在不久的将来，*药业将能够发展成为国际生物技术领域中极富竞争力的现代化企业集团。 （三）项目产品国内外现状 在当今世界的胰岛素市场上，二代胰岛素由基因工程生产的重组人胰岛素，结构和自身分泌的人胰岛素一样，解决了一代胰岛素过敏、胰岛素抵抗的问题。目前厂家（按 2016 年销售量排名）有诺和诺德（诺和灵）、*（甘舒霖）、礼来（优泌林）、联邦制药（优思灵）、拜尔（重和林）、万邦（万邦林）6 家。由于*药业重组人胰岛素工艺的生产成本大大低于国外两家竞争对手，而国内其它三家刚上市不久，且无与*药业竞争的实力。现如今，*药业胰岛素原料及制剂以合理的价格、优越的质量，以该公司现有的技术水平和生产效率，其重组人胰岛素将对竞争对手形成巨大的价格优势，一旦新的产业化基地建成投产，必将大大增加国际市场份额。 （四）公司在胰岛素生产中的技术优势及地位 就重组人胰岛素及类似物的生产工艺而言，*药业目前所掌握的专利技术在发酵、表达、收率、纯化等多方面都居世界先进水平，而国外两家公司仍然在使用已经延用了近 30 年的旧生产工艺。国内虽新上市三家，但从技术上远没有*的技术成熟，估计在较长的一段时间内，胰岛素原料的生产技术发展将维持现有的格局。 目前多家公司花费大量人力、财力、物力将工作重点放在胰岛素新剂型的研制上，多种新型的注射、吸入式及口服胰岛素都进入了临床试验的最后阶段，特别是被称为胰岛技术革命的口服胰岛素的研制将对胰岛素市场产生重大的影响，那些由于给药途径不便而受到压制的市场潜力将被发掘出来。因此，胰岛素原料市场需求的增加既反映了糖尿病发病率的提高及胰岛素使用率的上升，也是胰岛素新剂型对胰岛素原料需求扩大的必然结果。 在胰岛素生产工艺上，*药业所拥有的是最新一代的基因重组胰岛素生产技术，这项专利技术大大降低了生产成本，从而使*药业处于非常有利的地位。在制剂工艺方面，*药业正在与美国的 Dance 公司、英国的 Provalis 公司、法国的 ADOCIA 公司、中国医学科学院药物研究所等进行多方面、深层次的合作洽谈。*药业将在胰岛素及类似物原料、制剂的领域内发挥越来越重要的作用。 （五）产业关联度分析 生物技术的研发及创新带动着生物技术的巨大产业发展，它包括基因药物、重组疫苗、生物芯片、生物反应器、基因工程抗体、生物技术饲料、基因工程微生物等等及农药、环保、海洋生物技术，以及现代生物技术对发酵、制药、轻工食品等传统产业的改造等领域。 生物技术领域中基因工程重组技术是最具创新及活力的，是预防、治疗传染病、肿瘤等重大疾病的有效技术手段，是生物医药产业和卫生事业的重要组成部分。基因重组产品生产是一个复杂的系统工程，它的实施不仅可带动相关产业的发展，也为进一步研究开发同类产品的新品种创造了良好的条件。 1、 本项目的实施，可促进我国生物医药和相关产业的发展，提高我国生物医药产业技术创新能力和国际竞争力。 2、 本项目的实施，为有效治疗糖尿病提供了技术和产品的支撑。产品降低了毒副作用，提高了疗效，方便了患者的使用，提升了广大人民群众的医疗健康水平。 3、 本项目的实施，可促进与其息息相关的配套产业的发展，如化学工业及轻工业为该项目提供各种辅料、包材，尤其可促进药用辅料、包材向高、新、特方向发展，从而带动相关行业向高新技术产业化方向发展；机械制造业为该项目提供各种高端制药设备；电子工业为该项目提供自动化控制系统。 4、 本项目的实施，可为社会提供一个良好的就业机会。 （六）产品国内外市场分析和预测 1、 糖尿病及胰岛素应用的临床背景 随着人们生活水平的提高、劳动强度的减少以及生活方式的改变，糖尿病的发病率正以惊人的速度增长。据最新国际糖尿病联盟公布的第八版全球糖尿病地图，结果显示，2017 年全世界糖尿病患者人数已达 4.25 亿之多，预计到 2045 年，糖尿病患者可能达到 6.29 亿。据测算 2016 年中国诊断糖尿病人约为 1.13 亿人，到 2040 年糖尿病患者将达1.51 亿人，可见呈现不断上升趋势。糖尿病作为一种多发疾病，已越来越受到各国政府及医疗卫生部门的关注。各国政府、科研机构、世界卫生组织及制药公司每年都在糖尿病治疗领域投入接近天文数字的资金。 胰岛素是由人体胰腺的胰岛分泌产生，主要维持人体正常的代谢及生理功能。糖尿病起因于胰岛素的绝对缺乏和胰岛素生物效应降低，从而导致人体对食物中碳水化合物的利用降低。其临床表现多为各种并发症（如心、脑血管疾病）和内分泌代谢紊乱综合症。胰岛素是用于糖尿病（I、型）疗效最佳药品。 2、 国外市场糖尿病治疗的现状及发展趋势 在西方国家，糖尿病的发病率约占人口总数的 5%。国际上，糖尿病的治疗目前仍以胰岛素应用为主，降糖药为辅，胰岛素在糖尿病治疗上约占80%的份额。近年来，胰岛素的运用仍然呈大幅上升趋势，且这一上升趋势仍将持续很长一段时间。由于胰岛素给药途径的不断增加，多种方便、疗效可靠的新胰岛素剂型正在或即将投放市场，胰岛素的适用范围更加广泛，适用的人群也在不断扩大。据初步统计，2016 年胰岛素二代产品的国际市场销售额约为 31 亿美金，其中国内二代胰岛素市场约 61.8 亿元人民币，且预计在未来的几年中，仍将以每年10%的速度递增。在许多西方国家，胰岛素是由政府拨款提供给病人的。这也从一个侧面反映出胰岛素在糖尿病治疗中的重要性和必要性。估计在不久的将来，随着胰岛素新剂型的不断涌现，胰岛素的产量及在糖尿病治疗上的份额仍将呈上升势态。 3、 国内市场糖尿病治疗的现状及发展趋势 目前国内糖尿病患者的发病率约为 1.13 亿人，且呈逐年上升趋势。但由于各种各样的原因，许多病人未能得到及时的诊断和治疗，直到产生严重的并发症。随着经济的发展和科学知识的普及，且国家已把二代胰岛素产品纳入医保甲类，预计越来越多的病人将得到早期的诊断和治疗。目前，丹麦诺和诺德公司占有中国胰岛素市场 60%以上的份额。*自产品投放市场后，依靠良好的产品质量和完善的售后服务，在市场上已赢得了25%的份额及患者的认同，且呈现较大幅度增长的态势，诺和诺德公司一统天下的局面已被打破。现在，国内的胰岛素的剂型主要为普通注射液和卡式瓶注射液，卡式瓶注射液占有了越来越多的市场份额。此外，多家公司都在研制新的胰岛素剂型，这些便捷的胰岛素给药方式将使胰岛素的使用群体进一步扩大。 选择二代胰岛素还是三代，支付能力是很重要的因素，只要合理使用，二代胰岛素完全可以发挥跟三代胰岛素一样的效果。2010 年美国奥巴马医改后，美国礼来二代胰岛素的增长超过三代胰岛素，主要原因是经济条件不好的人群被纳入医保，这一人群更青睐二代胰岛素。国内胰岛素市场因为各地经济差异、医保制度等，呈现明显的二元格局，大、中以及条件好的县级城市以三代胰岛素为主，一般县级医院、社区医院、乡镇卫生院以二代胰岛素为主。基于我国国情考虑，国内二代胰岛素空间巨大。 4、市场竞争力分析 目前二代胰岛素厂家（按国内 2016 年销售量排名）有诺和诺德（诺和灵）、*东宝（甘舒霖）、礼来（优泌林）、联邦制药（优思灵）、拜尔（重和林）、万邦（万邦林）6 家。 由于*药业拥有自主知识产权的胰岛素生产工艺无论在基因表达、生产工艺过程及收率、纯度等多方面都优于其它厂家，所以该公司在生产成本上也明显低于其它厂家，因此拥有低生产成本及高生产效能工艺的一方将成为未来的赢家。 现如今，二代胰岛素中，*药业胰岛素原料及制剂以合理的价格、优越的质量，以该公司现有的技术水平和生产效率，其二代胰岛素产品将对竞争对手形成巨大的价格优势。 据最新相关统计，在国内二代胰岛素市场中，*份额位居第二。二代胰岛素整体增速6.3%，而*增速18.2%，增长势头良好。从市场占有率和增速来看，*竞争力最强。一旦新的产业化基地建成投产，必将大大增加国内外市场份额。 （七）项目实施的产业政策支持 2015 年 9 月国务院办公厅公布关于推进分级诊疗制度建设的指导意见，同年 12 月份卫计委公告关于做好高血压、糖尿病分级诊疗试点工作的通知，16 年 11 月份国务院再推分级诊疗，发布国务院深化医药卫生体制改革领导小组关于进一步推广深化医药卫生体制改革经验的若干意见，指出分级诊疗制度建设加快推进，全国超过一半的县（市）开展了基层首诊试点，县域内就诊率达 80%以上。国务院、卫计委频频发文，大力推行分级诊疗，特别强调做好糖尿病等慢性病分级诊疗，提高慢性病诊疗效率。 从现在起到 2020 年，是我国全面建设小康社会，走新型工业化道路的关键时期。积极发展对经济社会有突破性重大带动作用的高技术产业，大幅度提高国家创新能力，有效解决国计民生的关键问题是新世纪新阶段我国经济社会协调发展的紧迫要求，也是加速我国现代化进程、实现中华民族伟大复兴的必然选择。 *省是被列入国家生物产业基地的建设省份，同时生物产业也是国家实施振兴东北老工业基地发展战略的重要组成部分。面对*省生物医药产业的现状，把握未来发展机遇。立足国家生物产业基地医药领域的需求，依据国家战略必争、产业发展必需、技术竞争必备、社会需求巨大的原则，以提高关键性技术创新能力及产业化水平为目标，以生物制药先进技术为支撑，加速区域内医药行业的科研成果，新产品、新技术、新方法的产业化、市场化。因此本项目建设完全符合国家和地方产业政策。 具体政策依据如下： 我国科技部、发改委等先后制定国家中长期科学和技术发展规划纲要(2006-2020 年)和国务院关于加快培育和发展战略性新兴产业的决定，将生物技术列入国家科技中长期发展和战略性新兴产业规划中。 *省发展和改革委员会文件：吉发改高技【2017】881 号关于印发 2018 年度吉林省培育和发展新兴产业三年行动计划资金申请指南的通知附件 1.1 中新兴产业集群发展部分的实施目标：加快发展生物医药、电子产品制造、高性能纤维及新材料、卫星及应用、轨道客车制造等 5 个优势产业，培育和壮大一批创新能力强、核心竞争力明显的龙头企业；支持内容：重点支持生物医药、电子产品制造、高性能纤维及新材料、卫星及应用、轨道客车等 5 个产业集群内的产业化或产业提升项目。 *省制定的中国制造 2025 *实施纲要中生物医药和高性能医疗器械是明确重点支持的八大领域之一：发展生物药。围绕糖尿病、恶性肿瘤、生殖障碍等疾病需求，发展抗体药物、抗体偶联药物、全新结构蛋白及多肽药物、多联多价新型疫苗等现代生物医药。巩固和增强疫苗、胰岛素和生长素等产品在国内的领先优势。发展高性能医疗器械。诊断器械重点推进免疫分析仪、基因测序仪、快速诊断仪（POCT）、数字 PCR 系统等体外诊断设备，生物电诊断仪器、电声诊断仪器、内窥镜等电子及光学设备，可穿戴、远程诊疗等移动医疗产品的研发及产业化。支持尿液分析仪、全自动生化分析仪、血液分析仪等国内市场优势明显产品的技术升级与产能扩大。实现超声、X 射线、磁共振等数字化医学影像设备的关键（核心）零部件及材料制造技术的突破和应用。治疗器械重点推进电疗仪器、磁疗仪器、激光治疗仪等康复理疗设备，超声、激光、高频等微创手术设备的研发及产业化。实现可吸收性植入材料、可再生修复材料、医用高端敷料等高值耗材，人工器官和医用机器人制造技术的突破和应用。 *省人民政府关于推进医药健康产业发展的实施意见吉政发【2016】13 号中明确的重点任务之一就是做优做强生物制药产业，加强企业大项目、大品种和大集聚区的培育，并出台大量支持政策。 （八）与国家高技术产业化专项总体思路、原则、目标等相关联的情况 本项目作为治疗重大疾病的生物技术药物产业化项目，其工艺技术属自主研发，具有自主知识产权。产品属国内外有重大市场前景的创新药物，可用于防治重大疾病。该药物的生产采用了新型工艺，降低了毒性、提高了效价、增强了用药的安全性与有效性。与国家中长期科学和技术发展规划纲要（2006-2020）相符合，是国家明确支持的产业化项目。因此完全符合国家高技术产业化专项总体思路、原则和目标。 本项目的建设符合国家十二五生物医药产业振兴规划的要求。新的规划中确定了下一阶段生物医药产业发展的重点，包括基因药物、蛋白药物、单抗克隆药物、治疗性疫苗、小分子化学药物等。另外，国家将再拿出 100 多亿元来支持重大新药创制，平均每只新药获得 500 万1000 万元的项目资金。此外，国家对生物医药产业的扶持政策还包括发展专项基金的设立、税收优惠政策、银行对生物医药产业实行优惠贷款利率政策等。规划指出，要以自主创新提升产业技术水平，建立以企业为主体、市场为导向的技术创新体系。企业的自主创新能力，是企业发展和参与国际竞争的根本保障，对企业生存和发展具有深远影响。 2010 年 10 月 9 日，工业和信息化部、卫生部、国家食品药品监督管理局三部门联合印发关于加快医药行业结构调整的指导意见。意见中表示，对拥有自主知识产权的医药产品，在价格核定过程中给予单独制定价格的政策；“十二五”期间化学药、生物药以及中药分别培育 10 个、15 个、50 个自主知识产权的产品。 如今，国家针对医药工业与医疗卫生领域的“十三五”规划已经实施，生物医药与医疗信息化以及高性能医疗器械同列为“十三五”期间重点发展的三大领域，生物医药产业未来发展可期。 二、项目的技术基础 （一）成果来源及知识产权情况 *药业的重组人胰岛素生产工艺是公司科研人员经过数年的艰苦努力，于1995 年10月自主开发完成的。 1996年12月获得*省高新技术产业百亿工程活动优秀项目奖； 1998年10月获得*省科学技术进步奖的特等奖； 1998年被两院院士评选为98年中国十大科技进步新闻之一； 1999年11月获得了99年中国药品发展（生物技术药品）奖； 2000年11月被中国生物工程开发中心认定为国家科技攻关成果； 2003年2月获国家科技进步二等奖。 知识产权情况： 2005 年 4 月，“含有分子内伴侣样序列的嵌合蛋白及其在胰岛素生产中的应用”获得发明专利（专利号 ZL988139413）。 2012 年 12 月，“ß-内酰胺酶促进功能蛋白折叠的用途及融合蛋白的制备”获得发明专利（专利号 ZL 2011 1 0212377.X）。 2013 年 5 月，“高纯度牛胰蛋白酶的制备方法”获得发明专利（专利号 ZL 2012 1 0171304.5）。 2014 年 5 月，“一种检测特异性重组人胰岛素大肠杆菌残留宿主蛋白的方法”获得发明专利（专利号 ZL 2013 1 0326398.3）。 获得新药证书及生产批件情况： 1998 年 10 月，重组人胰岛素原料药及其注射液获得新药证书：原料药：国药证字 (1999)S-23 号及生产批准文号：国药准字 S19990016 号。注射液：国药证字(1998)S-24 号及生产批准文号：国药准字(1998)吉东宝 S-01 号。 2002 年 5 月完成甘舒霖 30R 的研究并获得生产批件，批准文号：国药准字 S20030004号。 2002 年又开始进行甘舒霖 20R、甘舒霖 40R、甘舒霖 50R 的研发工作。其中甘舒霖50R 已于 2008 年 2 月获得生产批件，批准文号：国药准字 S20083008 号。 2014 年甘舒霖 40R 获得生产批件，批准文号：国药准字 S20140002 号。 （二）已完成的研究开发工作及中试情况和鉴定年限 1995年10月完成重组人胰岛素原料及甘舒霖R、N的研究开发工作，同年在长春中医中药研究所进行了所有临床前的动物试验（药效、药理和毒理试验）。 1996年4月开始进行中试研究，97年8月结束中试生产，开始进行临床验证，同年开始小型生产设备的安装。 1998年10月，获得新药证书及生产批准文号，开始进行小批量生产。 2002年5月完成甘舒霖30R的研究并获得生产批件。 2002年又开始进行甘舒霖20R、甘舒霖40R、甘舒霖50R的研发工作。其中甘舒霖50R 已于2008年2月获得生产批件。 2008年5月完成年产3000公斤人胰岛素冻干粉原料生产线建设项目。 2008年7月年产3000公斤人胰岛素冻干粉原料生产线正式投产。 （三）技术及工艺特点与现有技术及工艺比较所具有的优势 重组人胰岛素注射液所使用的原料药是东宝自行研发的，并具有自主知识产权。从原料药到注射液都有其优势。 1、重组人胰岛素简介： 胰岛素是由胰岛 细胞所分泌的，正常人胰岛素的生理分泌分为两个部分，基础状态分泌和餐时爆发分泌。基础状态的胰岛素全天持续分泌，餐时爆发分泌在每次进餐后出现，一个正常人每天的胰岛素分泌量共计 50 单位左右。胰岛素主要作用于肝脏、肌肉和脂肪组织，调节糖、蛋白质和脂类的代谢和贮存，它是主要的合成代谢激素，在肝脏胰岛素与肝细胞上的胰岛素受体结合，通过一系列化学反应促进糖原合成和脂肪酸的合成，使葡萄糖变成糖原储存起来，抑制糖原分解和酮体生成，抑制其他物质转化成糖，从而降低了肝脏葡萄糖的输出；此外，胰岛素还可以刺激某些外周组织，特别是骨骼肌和脂肪对葡萄糖的摄取，在肌肉组织它可以使葡萄糖转化为肌糖原储存起来，以备肌肉活动利用，在脂肪组织它可以帮助合成脂肪酸储存能量。低的胰岛素浓度能够抑制肝糖的产生，而更高的胰岛素水平是刺激外周葡萄糖摄取所需要的。胰岛素可以降血糖，但胰岛素不会直接把血液中的葡萄糖变没了，而是作用于相应的胰岛素受体而发挥作用的。体内有很多激素都有升血糖的作用，但胰岛素是人体内惟一能够降低血糖的激素，是它们和胰岛素共同作用把人体的血糖维持在一个相对稳定的状态。 重组人胰岛素是由 A、B 两个肽链组成，A 有 11 种 21 个氨基酸，B 链有 15 种 30 个氨基酸，共有 16 种 51 个氨基酸组成。其中 A 链（Cys）-B19（Cys）四个半胱氨酸中的硫基形成两个 2 硫键，使 A、B 两个链连接起来。此外 A 链中 A6（Cys）与 A11（Cys）之间也有 1 个二硫键。其结构与人体自身分泌的胰岛素完全一样。与一代动物胰岛素相比，二代重组人胰岛素改善了免疫原性、减少过敏反应，用量少、更安全且稳定性好，通常室温（25 度）左右中可存放 4 周，给患者治疗带来了极大的方便。 重组人胰岛素因与人体自身分泌的胰岛素结构完全相同，因此作用机理一样，可调节糖代谢，促进肝脏、骨骼和脂肪组织对葡萄糖的摄取和利用，促进葡萄糖转变为糖原贮存于肌肉和肝脏内，并抑制糖原异生。 重组人胰岛素结构 2、 重组人胰岛素的作用机制（药效学）： 胰岛素主要作用是维持人体正常的代谢及生理功能，能促进全身组织细胞对葡萄糖的摄取和利用，并抑制糖原的分解和糖原异生。重组人胰岛素有五种剂型，分别为速效胰岛素（甘舒霖R）注射后30分钟起作用，高峰浓度2-4小时，持续5-8小时（皮下、肌内、静注）；中效胰岛素（甘舒霖N）：注射后2-4小时起效，高峰浓度6-12小时，持续24-28小时（皮下）。此外还有预混胰岛素（30R、40R、50R）三种剂型，合理选用胰岛素剂型不仅能有效控制血糖，而且可以减少糖尿病人的注射次数，从而减轻了病人的痛苦。 3、 临床： 在临床研究中，对按年龄和性别分类的亚组分析中，结果表明，用重组人胰岛素治疗糖尿病患者在安全性和有效性方面与总研究人群没有任何差异。 临床前安全性资料： 根据常规的药理学安全性研究，包括重复剂量毒性、生殖毒性、基因毒性和致癌性等临床前资料均未发现对患者有特殊危害。 临床药理学的研究： 临床药理学的研究表明，利用重组DNA技术生产的人胰岛素，与天然胰岛素有相同的结构和功能，其效价是相同的，可调节糖代谢，促进肝脏、骨骼和脂肪组织对葡萄糖的摄取和利用，促进葡萄糖转变为糖原贮存于肌肉和肝脏内，并抑制糖原异生，从而降低血糖。像所有的胰岛素一样，重组人胰岛素的作用时程可能受体力活动及其他因素的影响。 4、 技术优势： 注射液原料的来源稳定、安全、质量高。 重组人胰岛素注射液的生产工艺先进、安全、速度快，产品的质量稳定。 从 1998 年上市以来，有着良好的市场调查及市场反馈，从而为后期工艺的优化提供了坚实的基础；同时也为所有的使用患者提供了一个最全，最真实地服务支持。 重组人胰岛素注射液所配套的辅助产品如甘舒霖笔、东宝针等也方便了客户。为了 方便患者的使用，*开发出了一系列与注射液匹配的电子笔、自动笔以及无菌注射针头。 重组人胰岛素注射液产品优势。本注射液的包装形式采用新的卡式瓶包装，使其高技术产业化的优势更显突出。卡式瓶类似没有推杆的注射器，相当于“没有底子的瓶子”。该瓶前部装有橡胶密封保护的注射用针头，瓶口用胶塞铝盖密封，尾部用橡胶活塞密封。卡式瓶置入可重复使用的卡式注射架（或称注射笔）中使用，整个过程又无需药液转移，可以更好的保证用药安全。而且卡式瓶是一种自毁包装，可避免重复使用。 （四）对行业技术进步的意义和作用 基因重组技术是关系到人的生命与健康的特殊商品，因此被人们认为永不衰败的行业，其发展速度高于其它行业。特别是高科技和基因重组技术在医药工业中的应用。 我国生物制药行业虽然已经经过了二十多年的积累和发展，并且也产生了相当可观的经济和社会效益，但从整体上来讲，生物医药仍处于起步阶段。我国的生物制药产业发展仍处于一个相对较低的层次，投入少，创新不足，知识产权方面有先天缺陷。为了避开知识产权问题，许多项目重复建设，多次引进，技术仍然相对落后，自主创新的成分有限。 该胰岛素类似物项目拥有自主知识产权，该项目的成功，将打破国外公司多年来营造的技术、价格和销售壁垒，增强我国基因重组产品在国际市场上的竞争力。这将大大推动我国生物技术的发展进程，提升我国在生物领域中的国际地位。对未来生物制药的发展有着十分重要的实践指导意义，推动我国生物制药产业的发展。 三、项目实施方案 （一）建设规模 本项目设计生产能力为年产胰岛素原料药3000公斤，年产重组人胰岛素注射剂22500 万支。 具体代表品种列表如下： 序号 产品名称 规格 年产量（万支） 年工作日 班次 1 胰岛素注射剂（卡式瓶） 3ml:300iu 22500 250 天 二班 2 胰岛素原料药 1kg/瓶、0.5kg/瓶 3000 公斤 300 天 三班 （二）产品方案 1、产品方案 【药品名称】 通用名称：重组人胰岛素注射液；精蛋白重组人胰岛素注射液； 30/70 混合重组人胰岛素注射液；精蛋白重组人胰岛素混合注射液(40/60)； 50/50 混合重组人胰岛素注射液； 其他名称：甘舒霖R(笔芯)、甘舒霖N(笔芯)、甘舒霖30R(笔芯)、甘舒霖40R(笔芯)、甘舒霖 50R(笔芯)。 【成份】 活性成份：重组人胰岛素 辅料：氯化锌，间甲酚，甘油，氢氧化钠，盐酸，