开题报告：吕兆海.doc

盐酸二甲双胍缓释片的辅料替代药剂082（）吕兆海摘要：盐酸二甲双胍是一种降血糖药，具有提高2型糖尿病患者的血糖耐受性，降低基础和餐后血糖的作用。目前，盐酸二甲双胍缓释骨架片常用缓释辅料为进口羟丙基甲基纤维素( HPMC) ，其质量稳定可靠，缓释效果明确，但它的价格较为昂贵，使盐酸二甲双胍缓释片的生产成本较高。近年来，随着国内辅料技术的不断发展，已有国产高粘度羟丙甲纤维素，并且在同类产品中实现了替换国产辅料。国产HPMC的价格与进口HPMC相比较为低廉，因此辅料替代是将进口HPMC替换为国产HPMC，同时要使盐酸二甲双胍缓释片的质量稳定、治疗效果良好。从而能够在投入大生产后达到降低成本，优化产品质量，提高利润的目的。关键字：盐酸二甲双胍，缓释片，羟丙甲纤维素，辅料替代1.研究背景1.1国内医药大环境目前我国医药行业形势比较严峻，主导产品低价徘徊、原材料价格持续上涨、药品连续降价、人民币持续升值对医药产品出口造成一定的负面影响，业内专家预测，在未来几年，跨国公司将加快实施全球化战略，外资在中国医药行业的介入程度加深，市场形势将更加严峻。从2000年到现在国内市场调控政策频出，并开始启动新医改，中国本土制药企业发展到7000家，销售名目不一和价格不等的同质化产品，政府持续降低药品价格、反商业贿赂、药品生产和销售认证，2007年政府开始启动新医改，国内市场竞争激烈，制药企业的利润有所减少，因此降低生产成本是每个制药企业所考虑的重要问题。1.2二甲双胍处方中主要辅料情况盐酸二甲双胍缓释片在处方中辅料(HPMC)采用进口产品。由于HPMC为调节产品释放度的关键的功能性辅料。进口HPMC根据其化学结构式中的甲氧基和羟丙基分成4个类型（k、E、F、A）每个类型根据分子量的大小分成很多粘度。不同的黏度（20多个规格）充当着释放调节剂、缓冲剂、增溶剂、稳定剂的角色。制剂研究人员根据产品的特点选择适合自己品种的型号和类型。而申报本产品时国产的HPMC没有类型的分别，更没有这么多粘度的分类。而且批与批之间存在极大差异。造成制剂生产过程中可控性差。因此在缓释片制剂中关键的辅料一般均需采用进口辅料，以保证生产过程中质量稳定。近年来随着国内辅料技术的不断发展，已有国产高粘度HPMC，并且在同类产品中实现了替换国产辅料。目前已了解国内有一定生产规模的高粘度HPMC生产。我们筛选并详细研究了泰安瑞泰纤维素有限公司和安徽山河药用辅料股份有限公司两家厂家生产的HPMC K100M辅料，对替换的可行性进行详细的研究，开展了替代工作，确定优选替代辅料。1.3盐酸二甲双胍缓释片治疗2型糖尿病介绍随着我国人民生活水平的提高，糖尿病的发病率越来越高，中国中医科学院糖尿病研究总院调查资料显示，我国的糖尿病患者人数已达4000万左右，占世界糖尿病人群总数的五分之一，患病率居世界第二位，并且以每天至少3000人的速度增加，每年增加超过120万人。2型糖尿病也叫非胰岛素依赖型糖尿病或成人发病型糖尿病，多在3540岁之后发病，占糖尿病患者90%以上。患者体内产生胰岛素的能力并非完全丧失，有的患者体内胰岛素甚至产生过多，但胰岛素的作用效果却大打折扣，因此患者体内的胰岛素可能处于一种相对缺乏的状态。可以通过某些口服药物刺激体内胰岛素的分泌。但到后期仍有部分病人需要像1型糖尿病那样进行胰岛素治疗。2型糖尿病中一部分病人以胰岛素抵抗为主，病人多肥胖，因胰岛素抵抗，胰岛素敏感性下降，血中胰岛素增高以补偿其胰岛素抵抗，但相对病人的高血糖而言，胰岛素分泌仍相对不足。此类病人早期症状不明显，常在明确诊断之前就可发生大血管和微血管并发症。饮食治疗和口服降糖药多可有效。另一部分病人以胰岛素分泌缺陷为主，临床上需要补充外源性胰岛素。双胍类药物被临床用于治疗2型糖尿病已长达半个多世纪，双胍类药物主要是二甲双胍，它可单独使用，也可与磺脲类药物和胰岛素联合应用治疗糖尿病。多用于肥胖糖尿病患者，或对最大剂量磺脲类药物效果差的2型糖尿病患者。它可改善肥胖糖尿病患者空腹及餐后高血糖及高甘油三酯血症而不致使体质量增加；糖耐量受损者服用，可减少2型糖尿病的发病率。传统的二甲双胍普通剂型口服半衰期短，生物利用率较低，常采用每日多次服用、大剂量用药，因此胃肠道副反应发生率较高，据文献报道约20%患者发生严重副反应。胃肠道内二甲双胍浓度过高，易对胃肠道黏膜产生明显的刺激作用；同时普通片需每日口服23 次，比较繁琐，忘记服药会影响药物的效果。因此，近年来不断地研发出新的缓释剂型。二甲双胍缓释片随食物服用8 h 后逐渐释放到上消化道，进入胃液后药片吸水体积膨胀，迅速伸展至能抵抗胃排空的尺寸；胃内滞留药物恒定持续释放，待药物释放完毕,赋形剂随胃肠道蠕动可溶蚀,最终被分解排出。最新的一项中国男性健康志愿者的研究发现，二甲双胍普通片与缓释片的生物利用度及生物等效性是相同的。食物对缓释片的血浆峰浓度和达峰时间无影响，缓释片可缓解胃肠道副作用，药物作用平稳，且单剂量给药的相对生物利用度近似于多剂量给药。使服用次数减少，大大提高了病人服药的顺从性。 二甲双胍降糖作用强而有效。2005 年全球2 型糖尿病诊治指南中指出，二甲双胍是2 型糖尿病一线治疗的最佳选择1 。二甲双胍除强而有效的降糖作用外，还可改善胰岛素抵抗,控制体质量、血脂、血压，减轻高凝状态,改善血管反应性2 ，降低心血管疾病的发病率和死亡率，改善代谢综合征。据统计，盐酸二甲双胍在欧洲和美国的销量分别占口服降糖药总销量的25%和28%。近10年来，医学界对盐酸二甲双胍的药理作用和它在治疗糖尿病上的优势有了新的认识，特别是认为它改善糖尿病患者胰岛素抵抗的作用是磺脲类降糖药所不具备的。研究证实，盐酸二甲双胍的降糖机理主要是可延缓患者胃肠道对葡萄糖的吸收，增加相关组织对胰岛素的敏感性，抑制肝糖原的异生作用，使肝糖的输出量减少。盐酸二甲双胍可以降低糖尿病患者的高血糖，而且当患者的血糖降到正常时又不会使其血糖继续下降。因此，目前它已成为轻中度2型糖尿病患者，特别是肥胖的2型糖尿病患者的首选药物。1.4辅料替代工艺验证方案药研所对盐酸二甲双胍缓释片进行了HPMC 75RT的辅料替代的研究，决定使用HPMC 75RT替代HPMC K100M进行十批大样生产，同时进行十批工艺验证，每个批号使用不同批号的HPMC 75RT。为评价新辅料在盐酸二甲双胍缓释片大生产中处方和生产工艺规程的可行性和重现性，以及生产系统要素和生产过程中可能影响产品质量的各种生产工艺变化因素，特根据GMP要求制定本验证方案，对其整个生产过程进行验证，以保证在正常的生产条件下，生产出质量合格、均一、稳定的盐酸二甲双胍缓释片。因辅料替代不涉及前处理、制粒和包装工序，故本方案仅对总混、压片工序进行验证。此次验证包括10个批次盐酸二甲双胍缓释片，每批投料18（36）万片（理论量），片剂外观为异型冲的白色片。验证采用的主要设备详见本方案中（六、设备/系统描述），按照方案规定的取样计划进行取样、监测，按经过验证的质量标准、分析方法进行测定。验证完毕，根据实际情况对工艺规程和SOP中规定的相关参数进行确认和必要的调整。本验证方案适用于在本方案指定的厂房、设施、设备、工艺条件下盐酸二甲双胍缓释片的生产，当上述条件改变时，应重新验证。2.文献综述2.1药品概述 2.1.1盐酸二甲双胍简介中文名：盐酸二甲双胍缓释片英文名：Metformin Hydrochloride Sustained-release Tablets 汉语拼音：Yansuan Erjiashuanggua Huanshipian 成份：本品活性成分为盐酸二甲双胍 化学名称：1,1-二甲基双胍盐酸盐结构式：分子式：C4H11N5·HCl 分子量：165.63性状：本品为白色结晶或结晶性粉末；无臭。本品在水中易溶，在甲醇中溶解，在乙醇中微溶，在氯仿或乙醚中不溶。熔点：本品的熔点为220 225 。2.1.2盐酸二甲双胍缓释片的优缺点及注意事项盐酸二甲双胍缓释片的优点：能促进胰岛素与受体结合而提高糖尿病患者对胰岛素的敏感性，增加周围组织对糖的无氧酵解而促进糖的利用、抑制脂肪分解、减少血浆游离脂肪酸水平、削弱胰岛素抵抗而改善葡萄糖的利用而发挥降血糖、降血脂、抑制动脉硬化的作用。盐酸二甲双胍片用于单纯饮食控制不满意的2型糖尿病病人，尤其是肥胖和伴高胰岛素血症者，用本药不但有降血糖作用，还可能有减轻体重和高胰岛素血症的效果。对某些磺酰脲类疗效差的患者可奏效，如与磺酰脲类、小肠糖苷酶抑制剂或噻唑烷二酮类降糖药合用，较分别单用的效果更好。亦可用于胰岛素治疗的患者，以减少胰岛素用量。盐酸二甲双胍缓释片的缺点：胃肠道反应，偶有恶心、腹泻、呕吐、口中有金属味。有时有乏力、疲倦、头晕、皮疹。乳酸性酸中毒虽然发生率很低，但应予以注意。临床表现为呕吐、腹痛、过度换气、神志障碍、血液中乳酸浓度增加而不能用尿毒症、酮症酸中毒或水杨酸中毒解释。 可养活肠道吸收维生素B12，使血红蛋白减少，产生巨红细胞贫血，也可引起吸收不良。 注意事项：1型糖尿病不应单独应用本品（可与胰岛素合用）。用药期间经常检查空腹血糖、尿糖及尿酮体，定期测血肌酐、血乳酸浓度。 与胰岛素合用治疗时，防止出现低血糖反应。 用法用量：口服，开始用量通常为每日一次，一次一片(每片0.5克)，晚餐时服用。2.2工艺研究2.2.1二甲双胍特点二甲双胍属缩二胍类降糖药，按药理作用分类为胰岛素增敏剂，虽然临床使用已近60年，二甲双胍的确切降糖机制仍然不明。二甲双胍主要通过抑制肝糖异生，减少肝糖输出而降低空腹血糖，还可以调节胰岛素受体或受体后作用，提高肝脏、骨骼肌和脂肪组织胰岛素的敏感性，改善胰岛素抵抗，加强葡萄糖利用，抑制高血糖却不增加体重和胰岛素分泌量，是二甲双胍区别于其他降糖药物的显著特点3。目前，临床上使用的二甲双胍为普通片剂、胶囊剂、肠溶片和缓释片，普通二甲双胍片因半衰期短，生物利用度较低，常采用每日多次数、大剂量服药，有易忘服、漏服等缺点。缓释片则采用独特的缓释技术，利用高黏度高分子材料吸水膨胀形成凝胶，可延长药物在体内的滞留时间，使所含药物恒定、持续送到胃肠上部的有效吸收点位，同食物一起服用时吸收量大约增加50，食物对缓释片的血浆峰浓度和达峰时间元影响，可达到缓解胃肠道不良反应，血药浓度平稳，半衰期长，每天服用1次，减少了用药量与用药次数，提高了患者用药的依从性。2.2.1二甲双胍处方前研究盐酸二甲双胍在水溶液中的溶解度很大，因此在释放度方法中需要考虑的介质的漏槽条件很容易得到满足，也就可以忽略。中国药典2005 版二部规定盐酸二甲双胍片剂的溶出和含量测定均采用吸收系数法，而吸收系数法本身对仪器的要求非常高，且须经常校正，为了减少仪器所带来的误差，为了经济、快速地进行分析，分别采用对照品法和标准曲线法进行片剂含量和释放度的测定方法。对盐酸二甲双胍的一些基本性质作了研究，紫外扫描图谱显示，盐酸二甲双胍在233 nm 波长处有最大紫外吸收，选择该波长作为测定波长；溶解度实验显示盐酸二甲双胍属于水极易溶性药物；稳定性实验表明盐酸二甲双胍的溶液稳定性可以满足操作时间的要求；在方法学考察的基础上，确定了盐酸二甲双胍片的释放度和质量浓度测定方法，为今后的处方筛选和制剂评价奠定了基础。2.2.2制剂处方组成每1 000片含下列物质：盐酸二甲双胍500 g；羧甲纤维素43g；微晶纤维素102g；羟丙基纤维素340 g；羟丙甲纤维素E5 40g；硬脂酸镁10g。2.2.3制备工艺片芯制备：按处方量称取已粉碎并过80目筛的盐酸二甲双胍、羟丙甲纤维素、微晶纤维素，置于高速搅拌制粒机中，搅拌5分钟，在搅拌下慢慢加入粘合剂4%HPMC E5的70%乙醇溶液，制成软材，过20目筛制成颗粒，于5560摄氏度的鼓风干燥箱中烘干，过20目筛整粒；加入已过100目筛的硬脂酸镁混合均匀，测定水分、含量，按含量计算片重压片。包衣工艺：将合格片芯置糖衣锅中，启动糖衣锅并预热，喷入欧巴代溶液（欧巴代30g 用70%乙醇溶解并稀释至1000ml），使锅内温度保持3842摄氏度，直至片重增加2%到5%左右，即得。2.3二甲双胍缓释片相关参数研究 2.3.1骨架制备材料选择羟丙甲纤维素（HPMC）在药物制剂方面应用广泛，多用作薄膜包衣材料、缓释骨架材料、片剂粘合剂、滴眼剂增稠剂等6。近年来随着缓、控释制剂研究的深入，HPMC作为亲水性药物凝胶缓释骨架片已有较多报道7。为了使二甲双胍更好地发挥降糖药效，提高生物利用度，减少服药次数，减轻不良反应，达到药物持久而平和地释放的目的。采用亲水性高分子材料HPMC为骨架，遇水水化形成凝胶，由于表面药物溶解较快，当凝胶层增厚后，药物则释放延缓4,5，故药物释放呈现先快后慢的趋势。服药后可迅速地达到治疗浓度，故不用增加速释部分，缓释的药物用于维持治疗浓度，对临床十分有利。2.3.2溶出度测定取本品6片，照中国药典2000年版二部附录XC溶出度测定法第一法，以1 000 mL脱气蒸馏水为溶剂，转速50 r/min，温度(37±05)，自投药开始计时，分别于1，8 h取液5 mL，同时补液5mL，立即用微孔滤膜滤过。弃去初滤液，取续滤液2mL置于100 mL量瓶中，用蒸馏水稀释至刻度，摇匀，照中国药典2000年版二部盐酸二甲双胍片中分光光度法8，在233 nm波长处测定吸收度，计算6个片分别在1，8 h的平均累积溶出度，代入公式得到y值。2.3.2质量浓度测定取盐酸二甲双胍片20 片，精密称定，研细，过60 目筛，精密称取细粉适量（相当于盐酸二甲双胍50 mg），置100 mL 量瓶中，加水适量，超声10 min，使盐酸二甲双胍溶解，加水稀释至刻度，摇匀，0. 8 m微孔滤膜过滤，精密量取续滤液1 mL，置100 mL量瓶中，加水稀释置刻度，摇匀，按照分光光度法（ 中国药典2005 版二部附录"A），在233 nm波长处测定吸收度；另取盐酸二甲双胍对照品适量，加水溶解，制成适宜浓度的溶液，同法在233 nm波长处测定吸收度，用对照品法计算质量浓度。2.4国产与进口羟丙甲纤维素比较 2.4.1外观和理化性质分别用国产HPMC与进口HPMC按处方工艺制成样品，进行外观、理化性质比较。国产HPMC的含水量及平衡吸湿量比进口HPMC的低，国产HPMC的休止角和松密度比进口HPMC的大，国产HPMC的外观为粉末状，略带黄色；进口HPMC呈粉末状，而且洁白细腻。2.4.2制粒工艺以传统的湿法制粒工艺制粒，国产HPMC过100目筛和120目筛时会产生明显的静电现象，结成絮状物而难以过筛，进口HPMC则无此现象；国产HPMC遇水后易粘接而造粒较难，须用复合醇溶液作粘合剂，进口HPMC用高浓度的醇溶液为粘合剂即可达到好的造粒效果；应用于全粉末压片时，进口HPMC的流动性比国产HPMC好。2.4.3主药释药效果分别用国产HPMC与进口HPMC按处方制成样品，进行主药释放度测定并绘制释放曲线。结果表示，国产HPMC与进口HPMC所制备样品的释放速率无明显差别。2.4.4生产成本及其他情况国产HPMC所制备样品的生产成本为120元/kg，采购周期为5d，售后服务好，货到检验报告书即到，物料质量便于追踪；进口HPMC所制备样品的生产成本为355元/kg，采购周期为12d，售后服务难到位，进口检验报告书难以随货同行，不便于质量追踪。综上，国产HPMC所制备样品尽管在外观、理化性质及制粒工艺等方面与进口HPMC存在一定的差距，但具有相似的缓释效果。从降低生产成本的角度出发，可考虑用国产HPMC替代进口HPMC作为盐酸二甲双胍缓释片的缓释骨架材料。2.5二甲双胍缓释片生产中的影响因素经过对生产过程的考查以及参阅文献，盐酸二甲双胍缓释片影响因素主要有以下几个方面9,10：盐酸二甲双胍原料晶型、粒径、产地；HPMC黏度、用量；湿法制粒黏合剂种类、用量；润滑剂的用量；制粒方法(干压制粒、直接压片、湿法制粒)；压片机和压片压力；测定装置(篮法、桨法)及转速；释放介质pH值；释放度标准。经查阅文献，处方中对释放度影响较大的因素是羟丙甲纤维素。由于批与批之间的黏度存在一定差异，因此有必要对黏度和释放度的关系进行确认；同时在生产过程中，由于从颗粒含水量和片剂成型考虑，润滑剂硬酯酸镁的用量常控制不够严格，而文献报道硬酯酸镁能显著影响盐酸二甲双胍的释放行为9，因此有必要考查在0515实际用量范围内对盐酸二甲双胍释放度的影响。综上所述，采用正交实验设计方法对羟丙甲纤维素的黏度和用量、硬脂酸镁的用量进行考查，研究和验证盐酸二甲双胍缓释片在生产过程中的影响因素。综合考虑片剂的成型性以及生产工艺的可行性，宜选择 HPMCK100MCR，用量30，硬脂酸镁用量05。HPMC的用量和黏度规格对盐酸二甲双胍缓释片的释放影响具有显著性差异，硬镁用量对盐酸二甲双胍缓释片的释放影响没有显著性差异。文献报道硬脂酸镁的用量达到10时，对第一点的溶出影响较大，溶出为30，而硬镁脂酸用量1时，达到7010。在0515正常范围内，对溶出的影响不大。HPMC黏度虽没有用量的影响明显，但也较为重要，与文献报道的对于水溶性较强的活性成分，高黏度的HPMC黏度等级对溶出的影响不大的结论不完全一致。也就是说，质量稳定、尤其是黏度稳定的HPMC对工艺的稳定性和重现性有明显的影响；在生产过程中，应严格控制HPMC的黏度和用量，以便最大限度的降低盐酸二甲双胍缓释片批间释放曲线的差异，保证产品质量11。2.6二甲双胍缓释片治疗安全性二甲双胍是目前2 型糖尿病患者最常用的一线口服降糖药12 。单用二甲双胍或联合其他口服降糖药治疗，可使90 %的2 型糖尿病患者的基础及餐后血糖降低25 %13。英国UKPDS 研究14发现，使用二甲双胍强化控制血糖可以减少超重糖尿病患者相关终点事件、死亡及脑卒中的发生，并能减轻体质量，与应用胰岛素相比更少出现低血糖。治疗中的不良事件以胃肠道反应为主。各治疗组仅少量患者有胃肠道反应,可能与研究药物有关的不良反应事件发生率无统计学差异。普通片要比缓释片恶心的发生率高。过去临床上使用二甲双胍治疗，可能会导致少量的胃肠道反应，包括腹部不适、恶心、腹泻等，临床医生可以通过指导患者缓慢服用或随餐服用使其发生率降低到最少。研究发现，缓释片和普通片相比，总的不良反应发生率相当。二甲双胍缓释片组在治疗期间恶心发生率很低，这可以减少患者胃肠道不良反应，有助于提高服药的依从性。尤其是缓释片2000 mg 治疗时不良反应并没有随着治疗剂量增加而增多。这与国外其他研究15,16 结果基本一致。总之，研究表明，二甲双胍缓释片是安全、有效且耐受性好。二甲双胍缓释片和普通片有相同的降糖作用，且不良反应轻微。3.技术路线3.1处方及工艺操作3.1.1处方（18万片或36万片为一批号）处方表原辅料名称每片用量（g）18万片用量（kg）36万片用量（kg）盐酸二甲双胍0.500090.00180.00羧甲纤维素钠PM70.04307.7415.48微晶纤维素PH3020.102018.3636.72羟丙甲纤维素 K100MCR（K100M或75RT）0.340061.20122.40羟丙甲纤维素 E50.04007.2014.40硬脂酸镁0.01001.803.603.1.2原辅料质量标准原料质量标准表原料名称规格企业标准标准依据盐酸二甲双胍药用级STP-QA-1057中国药典最新版本辅料质量标准表辅料名称规格企业标准标准依据羧甲纤维素钠PM7药用级STP-QA-2086国家药品标准WS-10001-(HD-0486)-2002微晶纤维素PH302药用级STP-QA-2094进口药品注册标准：JX羟丙甲纤维素 K100MCR（K100M） 药用级STP-QA-2071进口药品注册标准：JX；羟丙甲纤维素75RT药用级STP-QA-2127中国药典最新版本；企业标准羟丙甲纤维素E5药用级STP-QA-2069进口药品注册标准：JX硬脂酸镁药用级STP-QA-2116中国药典最新版本3.1.2原辅料工艺配比原辅料用量表序号原辅料名称每片用量（g）前处理制粒盐酸二甲双胍0.500080目粉碎羧甲基纤维素钠PM70.0430与原料一起过30目筛微晶纤维素PH3020.1020打浆纯化水适量/外加羟丙甲纤维素 K100MCR（K100M或75RT）0.3400/羟丙甲纤维素 E50.0400/硬脂酸镁0.0100/理论片重：1.035 g3.2盐酸二甲双胍缓释片制备工艺流程图盐酸二甲双胍羧甲纤维素钠PM7微晶纤维素PH302 称重、复核配 料粘合剂 一步法制粒硬脂酸镁、羟丙甲纤维素 K100MCR（K100M或75RT）、羟丙甲纤维素 E5干颗粒整粒4号筛圈总 混直径为11×9mm异形冲压 片30片/瓶塑瓶包装单 盒30片/瓶×1/单盒1张说明书10单盒/塑封15塑封/箱塑封、装外箱一张合格证入 库“ ”以上工序在固体制剂车间洁净区内生产， “ ”以下工序在一般控制区4.进度安排起止时间任务安排2011.11.13-2012.02.13前期准备，查找资料，撰写开题报告2012.02.14-2012.03.01熟悉固体制剂车间厂房和操作规程2012.03.02-2012.04.02参与小样试制，并对成果研究分析2012.04.03-2012.05.03中试和大样生产，并跟踪产品质量2012.05.04-2012.06.04汇总数据，撰写论文，论文答辩5.参考文献1Tsur 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