药物化学知识点总结3.doc

. .药物化学各论2主要内容：作用靶点是外周组织、器官上的受体、功能酶等的各类药物。第五章：非甾体抗炎药第六章：拟胆碱药和抗胆碱药第七章：作用于肾上腺素能受体的药物第八章：抗高血压药和利尿药第九章：心脏疾病用药和血脂调节药第十章：组胺受体拮抗剂及抗过敏和抗溃疡药第五章：非甾体抗炎药（Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs, NSAIDs）§ 炎症是与免疫系统有关的一种疾病，临床表现为红、肿、热、痛。非甾体抗炎药是治疗急、慢性炎症的非甾体类药物，主要用于治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎和骨关节炎。该类药物兼有解热、镇痛作用，是临床上使用量最大的药物。§ 按化学结构非甾体抗炎药物可分为：水杨酸类、邻氨基苯甲酸类（灭酸类）、吡唑酮类、芳基烷酸类、1，2-苯并噻嗪类（昔康类）、三环类。第一节：炎症介质及非甾体药物抗炎机制1 炎症介质§ 炎症的发生发展与多种炎症介质有关。主要的炎症介质包括：组胺、5-羟基色胺等生物胺类、前列腺素（PGs）白三烯（LTs）、血栓素、激肽、血小板激活因子（PAF）、补体系统、溶酶体酶和细胞因子。一种炎症介质的释放，不仅对本身的释放起到正、负反馈的作用，还可以激活其它介质系统，产生系列的连锁反应，导致炎症的进一步发展。炎症部位存在相当数量的致炎细胞，包括多型核白细胞、巨噬细胞、淋巴细胞和肥大细胞。当这些炎症细胞受到某种刺激时，会释放炎症介质，加剧炎症反应程度，出现红肿热痛症状，严重时造成组织不可逆损伤。§ 目前，临床上使用的非甾体抗炎药主要是作用于PGs环氧化酶，阻断PGs代谢发挥抗炎作用。2 非甾体抗炎药物的作用机制§ 花生四烯酸（AA）是内源物质，以磷脂键连接在细胞膜。当细胞受到某种刺激时，在磷脂酶的作用小，释放出游离的AA。AA的代谢途径与炎症密切相关。§ AA的代谢经2途径代谢：在环氧酶作用下的PGs代谢和5-脂氧酶作用下的LTs代谢。PGs代谢途径的产物为PGA-PGI，其中PGE2、PGI2和PGD2具有扩X血管、增加通透性，增加炎症介质的致炎作用，PGE2同时引起体温升高。在炎症部位，PGs的水平明显高于正常的生理状态。LTs代谢途径的产物调节白细胞的功能，其中LTC4、LTD4和LTE4具有增加血管通透性，促进血浆渗出导致水肿。LTB4引起炎症部位的白细胞增加，加剧炎症反应。§ 因此，通过阻断AA的释放，或阻断AA的代谢，均可以缓解炎症。第二节：非甾体抗炎药1 水杨酸类(1) 水杨酸类药物的发现及发展§ 15世纪发现柳树皮具有镇痛作用。§ 1838年从植物中提取分离出水杨酸。§ 1859年，Gilm首次合成出乙酰水杨酸。§ 1860年Kollbe确定由苯酚钠和二氧化碳反应制备水杨酸的工业化生产路线。§ 1875年Buss首次将水杨酸钠用于临床，用于解热镇痛和抗风湿。§ 1886年，水杨酸苯酯被合成出来，用于临床（为减少酸性，将羧基酯化）。§ 1899年，Bayer公司将乙酰水杨酸以商品名阿司匹林上市。§ 与水杨酸钠相比，阿司匹林的解热镇痛作用强，副作用较小。但大剂量或长期使用，对胃粘膜有刺激作用，甚至引起胃出血。§ 分子中的羧基既是活性基团，同时也是引起胃肠道刺激的主要基团。为减少酸性，将羧基酰胺化或酯化，分别得到水杨酰胺、双水杨酸酯和贝诺酯。水杨酰胺只有镇痛作用，无抗炎活性；双水杨酸酯在胃液中不分解，在碱性的条件下缓慢水解成水杨酸，对胃肠道无刺激。贝诺酯属于协同前药，适合于老人和儿童使用。将羧基与氢氧化铝、或胆碱、赖氨酸成盐，均可以减少为肠道的副作用。§ 将苯环的5-位引入2，4-二氟苯基，得到二氟尼柳，抗炎和镇痛活性均增强，胃肠道刺激减小，用于缓解关节炎、手术后或癌症引起的痛感。（2）代表药物举例-阿司匹林§ 化学名：2-（乙酰氧基）苯甲酸；2-Acetyloxy§ benzonic acid.§ 白色结晶或结晶性粉末。熔点：135-140，在湿空气中缓慢水解。§ 本品具有较强的解热镇痛作用和消炎抗风湿作用。临床上用于治疗感冒发烧、头疼、牙痛、神经痛、肌肉痛和痛经，是风湿热和活动性风湿性关节炎的首选药。§ 作用机制：AA的环氧酶（COX）不可逆抑制剂，乙酰化COX分子中丝氨酸。对血小板有抑制作用，抑制血栓素TXA2的形成，可用于心血管系统的疾病的治疗和预防。§ 副作用：胃粘膜损伤（抑制PGs的形成）和导致过敏性哮喘（5-LO代谢）。2 吡唑酮类§ 吡唑酮类抗炎药包括：5-吡唑酮类和3，5-吡唑二酮类。§ 5-吡唑酮类是在改造抗疟药奎宁的结构过程中意外得到的，在苯肼和乙酰乙酸乙酯反应合成奎宁衍生物的过程中，得到1-苯基-2，3-二甲基吡唑-5-酮（安替比林）无抗疟作用，但具有解热镇痛作用。1884年用于临床，但毒性大。进行结构改造，用二甲氨基或引入含有磺酸基的二甲氨基，活性提高，但使粒细胞减少、影响造血系统。在美国已禁用。引入异丙基或烟甲酰氨基，解热镇痛效果较好，毒性较小。§ 1946年瑞士人开始合成3，5-吡唑二酮类化合物，1949年发现保泰松具有较强的抗炎作用和促尿酸排泄的作用，解热镇痛作用较弱，主要用于治疗关节炎。但保泰松刺激胃肠道，对肝、肾和血象有不良影响，同时产生过敏反应。1961年发现其代谢物之一羟基保泰松，同样具有抗类风湿活性，且毒副作用小。以羟布宗商品名上市。将另一代谢物氧化，得到-酮基保泰松，具有较强的抗炎镇痛活性和利尿作用。§ 将4-丁基用异戊烯基代替得到非普拉宗，或用稠环代替2个苯环，得到阿扎丙宗，均可以提高活性降低毒副作用。3 氨基芳酸类（灭酸类）§ 该类药物是用氨基代替水杨酸羟基得到的一类抗炎镇痛药物。§ 1947年，甲芬那酸上市，其余包括：氟芬那酸、氯芬那酸和甲氯芬那酸。具有较强的抗炎镇痛作用，用于治疗风湿性和类风湿性关节炎，但毒副作用较大，限制了临床应用。4 芳基烷酸类（一）芳基乙酸类（1）芳基乙酸类抗炎药的发现及发展§ 20世纪50年代，发现5-HT是炎症反应中的致痛物质。5-HT是色氨酸的代谢物，风湿患者的色氨酸代谢水平较高。§ 根据代谢拮抗原理，药物化学家希望从吲哚类化合物中寻找5-HT的拮抗剂。合成了350个吲哚衍生物，发现吲哚乙酸吲哚美辛抗炎活性非常强。通过作用机制研究发现，吲哚美辛并不是5-HT的拮抗剂，而是作用于COX酶，抑制PGs的形成而发挥抗炎作用。§ 吲哚美辛对胃肠道刺激较大，同时影响肝功能和造血系统，因此对其进行结构改造。§ 用电子等排体置换，得到了生物前体药物舒林酸，经过肝脏还原得到活性成分，活性强于吲哚美辛，作用持久，副作用小。耐受性好。§ 将吲哚环的苯环去除或引入环，得到吡咯乙酸化合物托美丁和吡喃衍生物依托度酸，得到活性强，副作用小的治疗风湿的药物。§ 用萘环或联苯环代替吲哚环，开发出前体药物耐丁美酮和芬布芬，经体内代谢后，呈现抗炎和镇痛活性。（2）代表药物举例- 吲哚美辛§ 化学名：2-甲基-1-（4-氯苯甲酰基）-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸。§ 英文名：1-(4-Chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-1H-indole-3-actic acid§ 白色或微黄色结晶性粉末，熔点：158162；空气中稳定，对光敏感，强酸或强碱条件下水解。§ 口服吸收好，对缓解炎症疼痛作用明显，但副作用大，主要作为耐受水杨酸类患者的替代药物，也可用于急性痛风和炎症引起的发热治疗。双氯芬酸钠，又称双氯灭痛§ 化学名：2-(2,6-二氯苯基)氨基苯乙酸钠；§ 英文名：2-(2,6-Dichlorophenyl)aminobenzeneactic acid sodium salt.§ 白色或类白色结晶性粉末。略溶于水，易溶于乙醇。§ 本品的抗炎、镇痛和解热作用很强，镇痛活性是阿司匹林的60倍；解热是阿司匹林的35倍，不良反应少，剂量小，是应用最广泛的非甾体抗炎药之一。§ 该化合物抑制COX，同时对5-LO亦有一定的抑制作用，故活性高，不良反应少。主要的副作用为胃肠道反应，肝功能不全或有溃疡病史者慎用。§ 临床上用于治疗类风湿性关节炎、神经炎、红斑狼疮及癌症和术后镇痛，及各种原因引起的发热。（二）芳基丙酸类（1）芳基丙酸类药物的发现及发展§ 20世纪60年代，发现一些植物生长促进剂芳基乙酸类化合物具有消炎作用，对4-异丁基苯乙酸曾作为抗炎镇痛剂使用。长期大剂量使用，会导致转氨酶增高。在-碳上引入甲基得到的芳基丙酸类衍生物布洛芬，抗炎作用增强，毒副作用降低。在临床上广泛使用。据此，研发出系列的芳基丙酸类抗炎药，如氟比洛芬、酮洛芬、萘普生、吲哚洛芬等。（2）芳基丙酸类药物的构效关系§ (a) Ar为苯环、萘环或芳杂环。§ (b) 羧基与Ar相隔1个碳原子，-碳上引入甲基，可保持药效构象，增强抗炎镇痛活性。§ (c)在Ar环羧基的对位或间位引入芳环，能增加活性，当2个环非共平面时，活性增强。§ (d) 通常S异构体的活性高于R异构体。（3）代表药物举例布洛芬（Ibuprofen）§ 化学名：2-（4-异丁基苯基）丙酸；§ 英文名：(R,S)-2-(Isobutylphenyl)propionic acid.§ 白色结晶性粉末，几乎不溶于水，溶于丙酮、乙醚、二氯甲烷，可溶于碱性水溶液。抗炎、镇痛作用强于阿司匹林，胃肠道副作用小，对肝、造血系统无明显副作用。临床上用于风湿和类风湿性关节炎。§ 由于在体内构型可以相互转化，故以混合物上市。现在有纯S构型药物上市。§ 萘普生（Naproxen）§ 化学名：(S)-（+）-甲基-6-甲氧基-2-萘乙酸。§ 英文名：(S)-6-Methoxy-a-methyl-2-naphthaleneacetic acid.§ 白色或类白色结晶性粉末，熔点：153-158，不溶于水，微溶于醚，溶于醇。以S构型的异构体上市，生物活性是阿司匹林的12倍，布洛芬的3-4倍。主要用于治疗风湿和类风湿性关节炎。5 1,2-苯并噻嗪类（1,2-Benzothiazines）（1）概述§ 该类药物是Pfizer公司20世纪70年代开发上市的不含羧基的药物。含有1,2-苯并噻嗪结构，也称之为昔康类抗炎药。结构中含有酸性的烯醇片断，pK=4-6。§ 该类药物的副作用发生率较高，但对胃肠道副作用较小。通过作用机制研究发现该类药物对COX的2种亚型具有一定的选择性作用，对COX-2的作用强于COX-1。代表性药物包括：吡罗昔康、舒多昔康、美洛昔康、替诺昔康和伊索昔康，是抗炎镇痛作用强、毒性小的长效药物。其中美洛昔康对COX-2选择性作用最强，致溃疡作用最小。安吡昔康为吡罗昔康的前药。(2) 代表性药物举例吡罗昔康（Piroxicam），又称炎痛喜康。§ 化学名：2-甲基-4-羟基-N-（吡啶-2-基）-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺，1，1-二氧化物。4-Hydroxy-2-methyl-N-pyridin-2-yl-2H-1,2-Benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide。§ 抗炎活性强于吲哚美辛，镇痛作用与阿司匹林相似，副作用较轻，用于治疗风湿和类风湿性关节炎。美洛昔康§ 化学名：2-甲基-4-羟基-N-(5-甲基噻嗪-2-基)-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺,1,1-二氧化物；§ 英文名：4-Hydroxy-2-methyl-N-(5-methylthiazol-2-yl) -2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide.§ 该药物具有较强的抗炎活性，用于治疗类风湿性关节炎和骨关节炎。对COX-2的抑制作用强于COX-1，胃肠道和肾脏的副作用小。5 三环类§ 该类药物是近几年开发的COX-2选择性抑制剂，胃肠道的副作用较小。§ 1994年，研究发现COX的存在2种亚型：COX-1、COX-2。COX-1分布在多种组织中，属于组织性酶，代谢AA形成PGs，维持正常的生理活动，胃肠道中的PGs对黏膜有保护作用。但同时也会加剧炎症反应和增加痛感。COX-2是诱导性酶，当受到有丝分裂原、炎性细胞因子、内毒素等刺激，水平提高，加速PGs的转化，加重炎症反应。§ 研究人员曾认为通过选择性地抑制COX-2，可以将治疗作用和毒副作用分开。依据2种酶的结合部位的不同，借助CADD，20世纪90年代中期致力于寻找COX-2的选择性抑制剂。先后合成出上万个三环类化合物，从中开发出赛利昔布和罗非昔布。(1) 赛利昔布，§ 又称赛来昔布、西乐葆。§ 化学名：4-5-(4-甲基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-基苯磺酰胺。§ 4-5-(4-methylphenyl)-3-trifluoromethyl-1H-pyrazol-1-ylbenzenzesulfonamide。§ 白色或类白色粉末，不溶于水，溶于醇，熔点：160-163。§ 口服吸收快而完全，生物利用度高，在肝脏经P450酶代谢，代谢部位为甲基，与葡萄糖醛酸结合排出体外。§ 临床用于治疗类风湿性关节炎和骨关节炎引起的疼痛。罗非昔布(Rofecoxib)§ 化学名：4-4-(甲磺酰基)苯基-3-苯基-2（5H）-呋喃酮；§ 英文名：4-(4-Methylsulfonyl phenyl-3-phenyl-2(5H)-furanone.§ 白色或浅黄色粉末，微溶于水。口服易吸收，生物利用度高。临床治疗骨关节炎。第三节：解热镇痛药 (Antipyretic Analgesics)§ 阿司匹林和吡唑酮类抗炎药等均有解热镇痛活性，对乙酰氨基酚（扑热息痛）只有解热镇痛作用。是治疗感冒药常用组分之一。§ 对乙酰基氨基酚，化学名：N-(4-羟基苯基)乙酰胺；N-(4-Hydrophenyl)acetamide。§ 白色结晶或类白色结晶性粉末，易溶于热水和乙醇，微溶于冷水，熔点：168-172。酸碱性促进水解，水解产物易氧化。第四节：痛风治疗药1 痛风的产生§ 痛风是由嘌呤代谢紊乱或尿酸排泄减慢引起的一类疾病，在体液中，尿酸以盐的形式存在。当尿酸增加，浓度过高时，尿酸钠会沉积在关节组织中，引起炎症反应，慢性痛风会由于尿酸钠的侵蚀时间过长导致不可逆转的关节损伤。§ 体征：正常男性成人的尿酸根水平为1-1.2g，女性约为男性的一半，痛风病人高于正常人的2-3倍。2 尿酸的产生及痛风的治疗方法§ 尿酸是嘌呤的代谢产物，最终的代谢产物为尿素和乙醛酸。§ 治疗方法：a) 控制尿酸钠引起的炎症，如秋水仙碱；用非甾体抗炎药缓解急性痛风的痛感。b) 增加尿酸排泄速度，如丙磺舒。c) 抑制磺嘌呤氧化酶减少尿酸的生成，如别嘌醇。丙磺舒和别嘌醇可降低体内的尿酸水平，用于慢性痛风的治疗。第六章:拟胆碱和抗胆碱药物背景知识：§ 乙酰胆碱（Acetylcholine, ACh）的生化合成和代谢途径§ 乙酰胆碱是传出神经纤维（交感、副交感的节前和节后、运动神经）的递质。是重要内源性物质。§ 在胆碱乙酰转移酶的催化下，乙酰辅酶A将胆碱乙酰化，生成乙酰胆碱，经胞质转运至神经末稍的囊泡内储存。当神经受到刺激时，囊泡释放乙酰胆碱，作用于传出神经的突触前膜和突触后膜的胆碱受体，产生生物效应。释放的乙酰胆碱大部分被神经末稍重吸收，小部分被乙酰胆碱酯酶催化水解，转化成胆碱和乙酸而灭活。2 乙酰胆碱受体§ 依据与其作用的生物碱的不同，分为M受体（毒蕈碱受体）和N受体（烟碱受体）。M受体属于G蛋白偶联受体家族，具有7次跨膜结构，乙酰胆碱的结合区域位于第3跨膜区域。乙酰胆碱与M受体作用后，通过G蛋白介导，再通过第2信使，诱导系列的生化反应。N受体为通道受体，由5个亚基围成通道，当乙酰胆碱与其结合时，受体构象发生改变，开启离子通道，阳离子选择性通过，引起膜电位变化，使细胞膜去极化，触发动作电位，产生生物效应。该受体通道受配基调控，故也称之为配基门控离子通道。§ 业已证明：M受体具有5种亚型(M1-M5), N受体具有2个亚型（N1和N2）。3 乙酰胆碱受体的分布及生物功能§ M受体广泛分布于中枢和外周神经系统，调节副交感神经系统的靶器官功能。§ M1受体位于大脑皮质、海马和纹状体和外周神经节及分泌腺体。调节大脑的各种功能，调节汗腺和消化腺体的分泌。中枢M1受体的激动剂可用于治疗早老性痴呆症，外周M1的拮抗剂可治疗消化道溃疡。§ M2受体主要位于心脑的周围效应器组织。引起心肌收缩力减弱，心率降低传导减慢。M2 受体的激动剂可治疗冠心病和心动过速，拮抗剂用于治疗心动X缓性心律失常。§ M3受体位于腺体和平滑肌。与血管平滑肌舒X、胃肠道和膀胱平滑肌收缩、括约肌松弛，瞳孔缩小，腺体分泌增加有关。M3的激动剂用于治疗血管痉挛，术后腹气胀和尿潴留；拮抗剂治疗慢性阻赛性呼吸道疾病和尿失禁等。§ M4和M5的生理功能不详。§ N受体主要存在于传出神经中；N1位于神经节，N2位于神经骨骼肌接头。与乙酰胆碱释放有关。激动剂可用于治疗早老性痴呆症，N1受体的拮抗剂可治疗高血压，N2受体的拮抗剂可用于松弛骨骼肌。第一节：拟胆碱药§ 乙酰胆碱具有重要生理作用，但稳定性差，无选择性，没有临床应用价值，需要开发稳定性高和具有选择性的药物。§ 拟胆碱药是指与乙酰胆碱具有相似作用的一类药物。按作用机制可分为：直接作用于胆碱受体的药物胆碱受体的激动剂，和抑制内源性乙酰胆碱水解而间接发挥作用的药物乙酰胆碱酶抑制剂。一胆碱受体激动剂 1 完全拟胆碱药§ 与乙酰胆碱相似，可作用于M受体和N受体，无选择性。如植物药槟榔碱和合成药氯化氨甲酰胆碱，毒性较大。氯化氨甲酰胆碱对平滑肌作用强，临床用于治疗青光眼。2 M受体激动剂§ 具有毒蕈碱样作用的拟胆碱药物，包括：毒蕈碱、氯贝胆碱、氯醋甲胆碱、氧特莫林、匹鲁卡品。该类药物只作用于M受体，不作用N受体，但对M受体的亚型无选择性。硝酸匹鲁卡品§ 由芸香科植物毛果芸香的叶中提取的生物碱，也可全合成。§ 该品为M1受体部分激动剂和弱的M2受体拮抗剂，临床上用于缓解或消除青光眼各种症状。§ 该品在受热或碱性条件下，可发生差向异构化，得到较为稳定的异匹鲁卡品，生物活性弱于匹鲁卡品。§ 用N代替3-位碳，稳定性提高，作用时间延长。3 N受体激动剂§ 烟碱可兴奋N受体，一般出现先兴奋后抑制作用，无临床应用价值，仅作为受体研究用药。烟草燃烧的烟雾中含有的烟碱和其他致病物质，与癌症、溃疡、心血管疾病，中枢系统疾病和呼吸系统疾病有关。二乙酰胆碱酯酶抑制剂 1 乙酰胆碱酯酶抑制剂可用于治疗早老性痴呆症。§ 早老性痴呆症又称阿尔兹海默症（AD），是老年人群常见和多发智能障碍综合症，发病率位于心脑血管疾病和癌症，列第3位。其病理特征包括：脑内神经细胞形成以-淀粉样蛋白为主的老年斑、神经元纤维缠结、神经元减少和血管淀粉样改变。因此，-淀粉样蛋白可能成为治疗AD药物的新靶标。已经发现一些先导物可抑制-淀粉样蛋白的形成和其神经性毒性（ref: 国外医学药学分册 2002，88-98）。§ AD发病机制不详，但已知脑内胆碱能神经退行性病变是导致痴呆和认知功能缺损的主要原因，因此胆碱能神经补偿疗法是治疗AD的研究方向之一。§ 乙酰胆碱酯酶的作用机制是通过抑制突触间乙酰胆碱酯酶的活性，延缓乙酰胆碱的水解速度，提高乙酰胆碱的水平，达到治疗目的。同时一些乙酰胆碱酯酶抑制剂对改善记忆损伤，抑制-淀粉样蛋白的形成，保护神经的作用。但AD的发展过程中，释放乙酰胆碱的神经元减少，会降低治疗效果。§ 胆碱能补偿疗法：A)补充胆碱，增加乙酰胆碱的生物合成。B)抑制乙酰胆碱酯酶的活性，减少乙酰胆碱的水解。C)促进乙酰胆碱从神经突触前膜末梢的释放。§ N受体激动剂能促进乙酰胆碱释放；促甲状腺素释放的激素，除刺激甲状腺素释放之外，还能提高乙酰胆碱的转化和生成。M2受体拮抗剂、5-HT3受体拮抗剂、组胺H3受体拮抗剂、腺苷受体拮抗剂均能促进乙酰胆碱的释放。是治疗AD药物的研究热点，有些化合物已进入临床前或临床研究。D) M1受体激动剂。§ M1受体在认知过程和短时记忆中发挥重要作用。在AD的发生和发展过程中，M1受体数目不减少，M1受体激动剂可模拟乙酰胆碱的作用，即可以缓解AD的症状，也可延缓病情的发展。§ 对槟榔碱进行结构改造，得到选择性高，代谢稳定的M1受体激动剂。目前，沙可美林和占诺美林已进入临床试验。§ 石杉碱甲是从千层塔植物中分离得到的生物碱，是乙酰胆碱酯酶高度选择性的可逆抑制剂。进入大脑后，选择性地分布在前脑皮层及海马区，具有改善脑功能，对脑血管硬化、AD记忆障碍具有改善作用。天然的石杉碱甲为左旋体，活性高于对映体。§ 加兰他敏是从石蒜科植物石蒜分离得到的一种生物碱，对乙酰胆碱酯酶具有抑制作用，同时可提高乙酰胆碱效应器的敏感性。主要用于治疗小儿麻痹症的后遗症，进行性肌营养不良症和重症肌无力，能明显提高大脑皮层的乙酰胆碱浓度，有可能用于治疗AD。§ 他克林是人工合成可逆乙酰胆碱酯酶抑制剂，可作为呼吸和中枢系统的兴奋药，对认知障碍具有明显改善作用，是临床上第一个用于治疗AD的合成药物。疗效肯定，但毒副作用较明显，许多他克林的结构类似物，显示出对乙酰胆碱酯酶抑制更强的作用。§ 多奈哌齐是1997年上市的治疗AD的药物，对中枢乙酰胆碱酯酶具有选择性和专一性地作用抑制。可提高AD病人的认知能力和综合功能，临床上用于治疗轻度和中度的AD，对脑外伤引起的记忆障碍也有效。§ 利凡斯的明是乙酰胆碱酯酶的选择性抑制剂，作用时间长，呈现拟似不可逆作用。2000年上市，适用于轻度和中度的AD的治疗，通常和他克林或多奈哌齐合用。2 乙酰胆碱酯酶抑制剂§ 毒扁豆碱是从西非产的毒扁豆中分离得到的一种生物碱，临床上用其水杨酸盐治疗青光眼和缩瞳。但毒性较大，并具有成瘾性，限制了临床上的应用。§ 以此为先导进行结构改造，引入季铵片断，得到依溴酚铵等药物，主要抑制神经肌肉连接处的胆碱酯酶，用于治疗重症肌无力和腹气胀等疾病。§ 在保留季铵片断的基础上，引入氨基甲酸酯的片断，同时在N原子上引入烷基，提高水解的稳定性，得到了新斯的明，溴化物溴新斯的明临床上用于治疗重症肌无力、腹气胀和尿潴留。§ 类似的药物还有溴吡斯的明和苄吡溴铵。 3 乙酰胆碱酯酶抑制剂解除有机磷中毒§ 一些有机磷（膦）酸酯是乙酰胆碱酯酶的不可逆抑制剂，将乙酰胆碱酯酶的催化中心磷酰化，使酶失活。§ 由于不可逆抑制乙酰胆碱酯酶，使其长时间失活，导致乙酰胆碱水平异常增高，引起支气管收缩和惊厥反应，甚至死亡。§ 如碘依可酯可用于治疗原发性开角型青光眼和内斜视调节，仅限于局部使用。§ 有机磷（膦）酸酯可作为杀虫剂和神经毒剂，如敌百虫、敌敌畏、乐果和神经毒剂沙林。1）乙酰胆碱酯酶催化水解乙酰胆碱机制§ 乙酰胆碱酯酶由537个氨基酸残基组成，由丝氨酸（200）、组氨酸（440）、谷氨酸（327）3个位点催化水解。§ 327位的谷氨酸的羧基与乙酰胆碱的季铵N离子发生电荷吸引作用，200位的丝氨酸的羟基进攻酯羰基，440位的组氨酸的咪唑环提供催化的H质子。生成酰化的丝氨酸残基进一步水解，转化成乙酸，乙酰胆碱酯酶恢复催化功能。因此，去乙酰化过程称之为乙酰胆碱酯酶复能。2）有机磷拮抗乙酰胆碱酯酶及复能药物§ 磷酸酯可以将乙酰胆碱酯酶的丝氨酸羟基磷酰化，使其失活，在酶老化之前，应使用乙酰胆碱酯酶复能药解毒。§ 碘解磷啶水溶性小，需静脉注射给药，氯解磷啶水溶性大，可肌注给药，由于不能通过血脑屏障，对中枢系统的磷中毒解毒效果差，双氯解磷啶可通过血脑屏障，对缓解中枢系统的磷中毒有效。§第二节：抗胆碱药§ 抗胆碱药是通过抑制乙酰胆碱的生物合成或释放，或阻断乙酰胆碱与受体相互作用，治疗胆碱能神经过度兴奋引起病理状态。§ 临床广泛应用的抗胆碱药物是乙酰胆碱受体的拮抗剂，不抑制乙酰胆碱在神经末梢的释放，而是阻断乙酰胆碱与其受体的相互作用，干扰胆碱能神经传递引起的生理效应。按作用的靶点分为：M受体拮抗剂、N1受体拮抗剂和N2受体拮抗剂。一 M受体拮抗剂§ M受体拮抗剂又称M受体阻断剂，能够阻断节后胆碱能神经支配效应器的胆碱受体，产生扩瞳，加速心率，抑制腺体分泌，松弛平滑肌等效应。§ 临床上最早应用的药物是植物药颠茄生物碱阿托品类化合物，及结构改造物。用于解痉、散瞳或扩X支气管。（一）颠茄生物碱类抗胆碱药1 天然的抗胆碱药§ 该类药物是从茄科植物颠茄、莨菪和曼陀罗等植物中提取的生物碱，由莨菪醇和有机酸构成的生物碱，包括（-）-莨菪碱、东莨菪碱及其异构体樟柳碱和山莨菪碱。2 结构改造药物§ 硫酸阿托品§ 由颠茄、曼陀罗或莨菪中提取的粗品，经氯仿加热或冷碱处理得到的混旋体，制成硫酸盐，得到硫酸阿托品。活性低于等量的纯左旋体（-）-莨菪碱。§ 硫酸阿托品为无色或白色结晶粉末，溶于水或乙醇，不溶于乙醚和氯仿。选择性的作用于M1和M2受体。具有多种生理作用，临床上用于治疗内脏（胃、肠、肾）绞痛，或散瞳，也可以解除有机磷中毒。§ 将莨菪醇中的氮原子甲基化或异丙基化，得到溴甲阿托品和异丙基阿托品。不能通过血脑屏障，对中枢系统的胆碱受体无作用。溴甲阿托品用于治疗胃及十二指肠溃疡，胃酸过多及胃炎等。异丙基阿托品具有较强的松弛支气管平滑肌作用，用于治疗支气管哮喘。§ 莨菪醇和杏仁酸的酯化物称之为后阿托品，用于扩瞳。§ 东莨菪碱的结构改造，可将N原子氧化得到氧化东莨菪碱，毒性降低，是选择性的M1受体拮抗剂，具有中枢抑制作用，可用于治疗眩晕症、振颤麻痹症、精神病和躁狂症。§ 将N原子季铵化，得到甲溴东莨菪碱和丁溴东莨菪碱，可将中枢作用与外周作用分开。甲溴东莨菪碱用于治疗溃疡和胃肠道痉挛。丁溴东莨菪碱除治疗支气管哮喘，还可以用于内窥镜检查的术前用药。§ 半合成的替沃托品是长效支气管扩X剂，选择性强，作用时间长，2002年在国外上市。（二）合成抗胆碱药§ 天然和结构改造的M受体拮抗剂药理活性广泛，使用时具有副作用。在近几年对M受体各亚型分布和功能的研究基础上，药学工作者致力开发出选择性更高，毒副作用小的药物。例如选择性地作用于胃粘膜壁细胞的M1受体，可抑制胃腺细胞分泌胃酸和胃蛋白酶原，可用于治疗消化性溃疡。阻断胃肠道平滑肌的M2受体，可抑制平滑肌痉挛，用于治疗胃绞痛。1 叔胺类§ 叔胺类M受体阻断剂口服易吸收，解痉作用强，同时具有抑制胃酸分泌作用。（1）丙醇胺类§ 中枢类抗胆碱药，抑制中枢内乙酰胆碱作用，改善多巴胺含量低引起的失调，用于治疗帕金森症引起的振颤，肌肉强直和运动性障碍。§ 主要有盐酸苯海索、丙环定、吡哌立登。盐酸苯海索，又称安坦或盐酸三己芬迪。§ 化学名：1-环己基-1-苯基-3-（1-哌啶基）-1-丙醇盐酸盐；§ 英文名：3-（1-Piperidyl）-1-cyclohexyl-1-phenyl-1-propanol hydrochloride.§ 白色结晶性粉末，微溶于水，溶于乙醇和氯仿，不溶于乙醚。临床用于治疗振颤麻痹。(2) 含酯基或羰基的叔胺类§ 贝那替秦是由阿托品结构改造所得的化合物。又称胃复康。§ 白色结晶粉末，易溶于水和乙醇，不溶于乙醚、丙酮有机溶剂，具有阿托品样解痉作用，同时抑制胃酸分泌和中枢安定作用。用于治疗胃酸过多症、胃和十二指肠溃疡。但呈现妄想、幻觉、感觉迟钝等副作用。§ 哌仑西平与抗抑郁药丙咪嗪结构相似。其中酰胺健、侧链的羰基和哌嗪环提高了对M1受体作用的选择性。§ 哌仑西平对胃粘膜的M1受体具有高度的亲和力，对平滑肌、心肌和唾液腺的M受体亲和力低。在治疗剂量时，明显抑制胃酸分泌和减少胃蛋白酶分泌，同时能拮抗H2受体，也可以减少胃酸分泌，具有双重阻滞作用。治疗胃溃疡疗效与H2的受体拮抗剂西咪替丁相似。较少扩瞳、心悸、口干等副作用。不能透过血脑屏障，无中枢作用。2 季铵类§ 为减少叔胺类药物的中枢作用，可季铵化。对胃肠道的平滑肌的解痉作用较强，并不同程度地阻断神经节作用。中毒剂量可导致神经肌肉传递阻断，引起呼吸麻痹。该类药物的口服吸收差。§ 如贝那替秦甲基化，得到的甲溴贝那替秦，解痉作用增强，无中枢作用。类似的药物还有溴丙胺太林。§ 溴丙胺太林又称普鲁本辛。白色或类白色结晶性粉末，溶于水、乙醇或氯仿，不溶于乙醚。本品对胃肠道的M受体作用强，用于治疗胃及十二指肠溃疡、胃炎、幽门痉挛、胰腺炎和结肠痉挛及妊娠呕吐等。§ 合成路线：二 N胆碱受体拮抗剂§ N1受体拮抗剂和N2受体拮抗剂（一）N1受体拮抗剂§ N1受体拮抗剂又称N1受体阻断剂或神经节阻断药。选择性地作用于交感和副交感神经节的N1受体，占据N1受体控制的离子通道，稳定突触后膜，阻断乙酰胆碱递质与受体结合，从而阻断神经冲动在神经节的传递，导致血管舒X，血压降低，临床上用于高血压危象治疗，将在抗高血压药物中讨论。（二）N2受体拮抗剂§ N2受体拮抗剂也称N2受体阻断剂或神经肌肉阻断药。选择性地作用于骨骼肌神经肌肉接头处的N2受体，阻断乙酰胆碱与N2受体结合，抑制神经冲动的传递，从而产生骨骼肌松弛。临床上用于全麻的肌松药，因此N2受体的拮抗剂也称之为骨骼肌松弛药。§ 按阻断乙酰胆碱的方式分为：非去极化型和去极化型。非去极化型N2是竞争性N2受体拮抗剂；去极化型N2受体拮抗剂为非竞争性的受体拮抗剂，作用持久。1 非去极化型N2受体拮抗剂§ 该类药物可与乙酰胆碱竞争，作用于骨骼肌神经肌肉接头的N2受体，结合后自身并不产生去极化作用，但由于与乙酰胆碱竞争，部分阻断乙酰胆碱与受体结合而引起的去极化作用。在临床使用过程中，易于调控，较为安全。该类药物可被乙酰胆碱酯酶抑制剂所拮抗。从结构上可分为：四氢异喹啉和氨基甾体2类。(1) 四氢异喹啉类药物§ 临床应用最早的药物是从防己科植物中分离得到的右旋筒简毒碱。结构式P227。将N原子甲基化，得到的双季铵结构，作用强于右旋筒箭毒碱。§ 我国药学工作者在XX轮环藤中分离出左旋筒箭毒碱，季铵化后,得到氯甲左旋筒箭毒碱，肌松作用与右旋筒箭毒碱相似。P228。从粉防己的根中分离得到汉防已甲素，经甲基化后制得粉肌松（也称汉肌松），具有明显的骨骼肌松弛作用，对呼吸肌无影响，能克服腹部手术时中药麻醉肌肉松弛不足的缺点。从锡生藤中分离的锡生碱，季铵化后得到消旋体傣肌松，效价与右旋筒简毒碱相似。P227。§ 天然的肌松药的结构特征为双季铵结构，2个季氮原子间隔10-12个原子。以此为先导物，设计并合成系列四氢异喹啉类肌松药。代表性药物：§ 苯磺阿曲库铵§ 该化合物为对称结构的双季铵神经肌肉阻断药。作用机制是与乙酰胆碱竞争，阻断乙酰胆碱的生理作用，使肌肉松弛。临床上用作全身辅助麻醉药。§ 分子中2个N原子间隔12个原子，含4个手性原子，存在10个异构体，其中顺式结构的活性较强。§ 该化合物起效快，作用强，不良反应小。代谢途径通过Hofmann降解，或通过非特异性的酯酶降解，转化成无活性化合物，无需肝肾的代谢酶催化，因此不影响肝肾功能，不产生蓄积中毒，可用于肝功能不全或肾衰竭病人。§ Hofmann降解代谢途径：§ 非特异性酯酶水解代谢：(2)氨基甾体类药物§ 从植物中提取的具有雄甾烷母核的季铵生物碱Moluetine and Dipyranium具有较强的肌松作用，但作用时间短。§ 以此为先导物，进行结构改造，发现一类氨基甾体类肌松药。该类化合物含有2个氮原子，其中至少1个是季氮原子，N原子的邻位有适当的取代基。相继开发出泮库溴胺铵、哌库溴铵、维库溴铵等系列含甾体母核的季铵肌松药，无雄性激素样作用，也无神经节阻断作用，选择性较高。2 去极化型骨骼松弛药§ 去极化型肌松药与骨骼肌神经肌肉的N2受体亲和力高，作用强而持久，产生类似乙酰胆碱作用产生的持久去极化状态。有时会引起短暂的乙酰胆碱样纤维痉挛，同时会导致N2受体对乙酰胆碱的敏感性，阻断神经冲动传导，使骨骼肌X力下降而产生肌肉松弛。乙酰胆碱酯酶抑制剂不能对抗去极化型骨骼松弛药，反而会加强松弛作用。§ 该类药物是通过研究氯筒箭毒箭的构效关系时发现的。季铵基团是产生肌松作用的药效团，二者之间的距离对活性影响巨大。氯筒箭毒箭2个N原子的距离为1.3-1.5nm。1948年合成距离不同的系列双季铵盐化合物。§ 当n = 5-6时，2个N原子相距0.6-0.9 nm，为N1受体拮抗剂，主要阻断神经节上的乙酰胆碱作用，用于治疗高血压。§ 当n = 9-12时，2个N原子相距1.3-1.5 nm，与氯筒箭毒箭中的N原子距离相当，为N2受体拮抗剂，产生肌肉松弛作用。§ 当n > 12 时，产生肌肉松弛作用减弱。§ 当用O或S代替亚甲基，2个N原子距离为1.3-1.5 nm时，同样会产生肌肉松弛作用。代表性药物是氯琥珀胆碱。是临床上常用的去极化类肌松药，产生持久稳定的去极化作用。氯琥珀胆碱为软药，通过体内非特异性酯酶水解代谢成无毒产物。第7章:作用于肾上腺素能受体的药物背景知识简介§ 作用于肾上腺素能受体的药物简称为肾上腺素药物。依据药理活性，可分为：拟肾上腺素药物和抗肾上腺素药物。§ 拟肾上腺素药物与受体结合后，产生的生物活性与内源性递质肾上腺素、去甲肾上腺素或多巴胺与受体结合所产生的生物活性相似或相近。抗肾上腺素药物与受体结合后不产生或较少产生相似的作用，而是阻断内源性递质与受体的结合，引起相反的生物活性。1 肾上腺素能受体的分布及功能§ 肾上腺素能受体分为、两大类；受体分为1和2亚型，受体分为1、2、3等亚型，各亚型均为G蛋白偶联受体。不同亚型的受体在各脏器和组织效应器的分布部位和密度不同。§ 1受体存在于突触后膜，主要分布在心脏效应器、神经支配的血管平滑肌、毛发运动平滑肌和扩瞳肌。1受体激动时引起平滑肌收缩，心收缩力增加，血压升高。§ 2受体存在于突触前膜，中枢系统突触后膜，血小板，胰腺细胞和一些非神经支配的血管平滑肌和脂肪细胞上。2受