福州小核酸药项目建议书.docx

泓域咨询/福州小核酸药项目建议书目录第一章 项目背景、必要性6一、 国内外小核酸研发进展差距较大6二、 小核酸药物的市场潜力较大8三、 小核酸药物：从上游解决疾病8四、 推动产业链供应链优化升级，加快构建现代产业体系10五、 实施扩大内需战略，提升现代化国际化水平13第二章 总论16一、 项目名称及投资人16二、 编制原则16三、 编制依据17四、 编制范围及内容18五、 项目建设背景18六、 结论分析19主要经济指标一览表21第三章 行业、市场分析24一、 小核酸药物是目前发展最为成熟的基因疗法之一24二、 相比于靶向蛋白质的疗法具有先天优势25三、 小核酸药物的发展历经机遇与挑战27第四章 项目选址方案30一、 项目选址原则30二、 建设区基本情况30三、 坚持创新驱动发展，全面建设创新型省会城市32四、 项目选址综合评价35第五章 产品方案36一、 建设规模及主要建设内容36二、 产品规划方案及生产纲领36产品规划方案一览表36第六章 建筑工程技术方案39一、 项目工程设计总体要求39二、 建设方案39三、 建筑工程建设指标39建筑工程投资一览表40第七章 SWOT分析42一、 优势分析（S）42二、 劣势分析（W）44三、 机会分析（O）44四、 威胁分析（T）45第八章 运营管理49一、 公司经营宗旨49二、 公司的目标、主要职责49三、 各部门职责及权限50四、 财务会计制度53第九章 人力资源分析59一、 人力资源配置59劳动定员一览表59二、 员工技能培训59第十章 工艺技术分析61一、 企业技术研发分析61二、 项目技术工艺分析63三、 质量管理64四、 设备选型方案65主要设备购置一览表66第十一章 原辅材料供应67一、 项目建设期原辅材料供应情况67二、 项目运营期原辅材料供应及质量管理67第十二章 项目节能说明69一、 项目节能概述69二、 能源消费种类和数量分析70能耗分析一览表70三、 项目节能措施71四、 节能综合评价72第十三章 项目投资分析74一、 编制说明74二、 建设投资74建筑工程投资一览表75主要设备购置一览表76建设投资估算表77三、 建设期利息78建设期利息估算表78固定资产投资估算表79四、 流动资金80流动资金估算表81五、 项目总投资82总投资及构成一览表82六、 资金筹措与投资计划83项目投资计划与资金筹措一览表83第十四章 项目经济效益分析85一、 经济评价财务测算85营业收入、税金及附加和增值税估算表85综合总成本费用估算表86固定资产折旧费估算表87无形资产和其他资产摊销估算表88利润及利润分配表90二、 项目盈利能力分析90项目投资现金流量表92三、 偿债能力分析93借款还本付息计划表94第十五章 项目风险评估96一、 项目风险分析96二、 项目风险对策98第十六章 总结分析100第十七章 补充表格102建设投资估算表102建设期利息估算表102固定资产投资估算表103流动资金估算表104总投资及构成一览表105项目投资计划与资金筹措一览表106营业收入、税金及附加和增值税估算表107综合总成本费用估算表108固定资产折旧费估算表109无形资产和其他资产摊销估算表110利润及利润分配表110项目投资现金流量表111第一章 项目背景、必要性一、 国内外小核酸研发进展差距较大ASO和siRNA目前是小核酸药物领域的热点赛道。根据药渡数据库的不完全统计，目前全球上市和在研的小核酸药物共有293款，其中ASO作为最早发展的药物类型，目前上市药物数量最多。siRNA虽然起步相比ASO较晚，但凭借其更高的效率和长效性吸引了更多的企业，目前共有185款在研产品，占全部研发管线比例达到65%，已成为主流RNAi药物，但多数仍处于临床前阶段。而miRNA和Aptamer的开发技术仍然有待进一步发展，目前在研药物数量较少。遗传病和肿瘤是在研小核酸药物的主要适应症。小核酸药物的适应症涵盖范围较广，包括肿瘤、罕见病、代谢疾病、自免疫疾病以及感染等，从管线数量来看，目前遗传病和肿瘤是最为热门的开发领域。其中，遗传病多数仍然没有成熟的治疗方案，因此整体竞争格局相对较好，有望为患者带来治疗希望。从不同药物类型来看，目前siRNA药物多数集中在肿瘤领域，而ASO药物多数集中在遗传病领域，这可能是由于siRNA仅能敲低基因表达因此在遗传病中作用受限所致。我国小核酸药物行业发展和国外相比差距较大。由于我国小核酸药物开发起步较晚，因此目前获批进入临床试验的项目数量与全球相比差距较大，仅16款产品处于临床阶段，其中多数来自于国外企业，而由中国团队自主开发、进入期的产品数目较少。此外，从产品类型和靶点来看，目前我国小核酸药物开发仍然处于跟随和模仿阶段，多数企业选择的是国外已上市药物的me-too类产品。未来伴随我国小核酸药物开发企业的研发能力提升，有望逐步进入差异化创新和突破型创新阶段。我国小核酸药物的适应症布局和国外具有差异性。从适应症布局情况来看，国外在研产品数量最多的适应症为遗传病、肿瘤和自免，而我国在研小核酸药物主要集中在国内的大疾病赛道，包括感染、肿瘤和代谢疾病等。六、小核酸开发仍然面临有待突破的技术难点小核酸在体内发挥作用需要层层突破重围。小核酸药物作为新兴药物，在面对机遇的同时也面临着挑战。小核酸从给药到递送至细胞内靶位点并发挥作用的整个途径中面临多重障碍：首先需要通过血液循环到达目标组织。在细胞外，核酸药物容易被血清和组织中的酶降解，此外，由于分子量较小，核酸药物还容易被肝脏和肾脏快速清除，血清中裸核酸药物的半衰期从几分钟到一个小时不等。同时，核酸药物还容易被免疫系统识别并引发免疫反应。其次需要顺利到达靶细胞内。核酸药物在通过循环达到目标组织后，需要具备血管外渗能力并被靶细胞摄取，然而裸核酸药物的负电荷以及分子量（12kDa）导致其不能自由通过生物膜。因此，需要解决小核酸药物在组织和细胞中的扩散问题。进入细胞后需要能达到靶位点。即使核酸药物被细胞通过内吞作用摄取后，也容易被困在内吞体中，并被降解，无法顺利释放到细胞质发挥作用。体外试验显示，仅1%左右的核酸药物能够进入细胞质中，而在体内试验则不足0.1%。因此，核酸药物如何在靶位点积累到能够治疗的水平是一项重大挑战。二、 小核酸药物的市场潜力较大全球小核酸行业驶入发展快车道。考虑到小核酸药物的设计和开发不会受限于蛋白质的可成药性及靶点的发现，未来随着递送系统和修饰技术的持续进步，小核酸药物有望涵盖更广的适应症及取代部分现有疗法，潜在市场规模十分广阔。根据灼识咨询数据，预计到2025年全球小核酸药物销售额将突破100亿美元，其中RNAi疗法凭借其较为显著的效果有望能够实现快速增长，到2025年预计将达到45亿美元，复合增速达到66%。我国小核酸药物市场仍然处于发展初期。与全球相比，我国小核酸药物的开发起步较晚，第一家小核酸药物研发企业的成立时间相比Ionis晚10年，首款siRNA药物的临床获批时间相比全球晚了11年。因此目前国内的小核酸行业仍然处于发展初期阶段，仅一款产品获批上市，为Ionis的Spinraza。但由于国内患者群体基数较大、需求较多，因此未来伴随小核酸药物开发的持续推进，以及国内企业的技术逐步成熟，我国小核酸药物市场有望迎来快速发展。三、 小核酸药物：从上游解决疾病小核酸药物相比现有疗法优势显著。小核酸药物相比现有的小分子和抗体药物具有靶点筛选快、研发成功率高、不易产生耐药性、更广治疗领域和长效性等优点，具有较大发展潜力。从数据来看，目前小核酸药物已在临床中初步展现出治愈疾病、替代现有疗法和填补空白适应症的能力，相继出现Leqvio和Spinraza等重磅品种。未来伴随技术持续进步，小核酸药物有望成为继小分子和抗体之后具有颠覆性的新主流疗法。市场潜力巨大，但发展仍处于早期阶段。由于小核酸药物有望涵盖更丰富的适应症，因此其潜在市场规模十分广阔，预计到2025年全球小核酸药物销售额将突破100亿美元。截至目前，全球已有14款小核酸药物上市，此外还有279款药物在研，其中60%仍处于临床前阶段。而我国由于起步较晚，因此目前仅16款产品进入临床，与全球相比差距较大，其中由中国团队自主开发、进入期的产品数更少。考虑到我国患者需求较大，因此随着研发推进，我国小核酸行业仍有较大发展空间。技术难关有待进一步突破。虽然在研小核酸数量较多，但多数药物的靶器官集中于肝脏或局部给药，主要是由于其他组织的特异性递送系统仍有待进一步开发。目前全球小核酸药物平均每年获批约2款，占FDA批准药物总数的5%左右，其处境类似20年前的抗体药物。与单抗类似，小核酸药物也属于技术驱动型行业，参考Alnylam从I期到III期接近60%的成功率，一旦技术难关被攻破，小核酸药物潜力将有望被全面激发，行业迎来快速发展期。四、 推动产业链供应链优化升级，加快构建现代产业体系推进园区标准化建设。实施工业（产业）园区标准化建设行动，推动产业基础高标准再造，打造产业高质量发展的重要平台和强力引擎。完善园区规划布局，按照分类施策、全面提升原则，强化试点示范，探索不同类型园区建设模式，构建福州特色的园区建设标准体系。开展园区投资质量和集约用地评价工作，提高土地利用效率，保障园区转型升级用地需求。提升园区“七通一平”标准化建设水平，完善科研、产业服务、教育、医疗、商业等配套，打造产城融合的都市型园区。促进“银园对接”、“银企对接”，创新园区建设投融资模式，争取更多金融支持。优化园区管理机制，稳妥推进园区整合，探索委托管理经营等模式，提升管理运营效能。扶引大龙头、培育大集群、发展大产业。坚持把发展经济着力点放在实体经济上，构建质量优、效率高、动力强的现代产业体系。大力培育和引进龙头企业，通过支持技改、扩大投资等方式，扶引一批百亿、千亿级龙头企业。强化以企引企、以商招商，大力引进世界500强、央企民企500强、行业独角兽企业。推进产业延链补链强链，重点围绕新型显示、高端化纤、新能源、生物医药等产业，精准招引一批重大项目，支持龙头企业开展产业链垂直整合和跨区域横向拓展，培育产业大集群。布局建设上下游企业联盟，提升产业基础制造和协作配套能力，推动产业链供应链多元化，发展大产业。完善质量基础设施，加强标准、计量、专利建设。深化跨市域跨行业分工协作，积极与周边城市、“一带一路”沿线国家和地区共建产业链供应链。培育壮大战略性新兴产业。实施战略性新兴产业集群发展工程，全力支持新技术、新业态、新模式创新突破，推动战略性新兴产业发展提速、比重提升。聚焦新一代信息技术，推动互联网、大数据、人工智能等与各产业深度融合、智能网联，打造通讯器件、物联网等生产研究基地；聚焦智能装备与新型材料，重点发展壮大工业机器人、智能专用设备、特种玻璃、功能陶瓷、石墨烯、纺织新材料、高品质特殊钢等高端装备、新型功能材料产业集群；聚焦新能源汽车，立足区域协同，大力引进整车厂及汽车产业链相关项目，形成集汽车制造、销售、服务为一体的产业集聚区，打造东南汽车城；聚焦节能环保，加快推动氢能、风能、核能等产业发展。以“数字福州”建设引领打造数字应用第一城。持续办好“数字中国”建设峰会，积极融入国家数字经济创新发展试验区建设，深入实施数字经济领跑行动，加快形成“芯屏器核网”全产业链和“云联数算用”全要素群的发展格局，培育形成具有领先优势的数字产业集群。加快产业数字化改造，深入实施工业互联网创新发展战略，深入推进智能制造工程和“上云用数赋智”行动，打造数字驱动的产业生态。深化数字应用场景建设，提升各行各业各领域数字化水平，加快“城市大脑”建设，推进公共资源数据汇聚整合、开放利用。加强数字技术、信息安全等基础制度和标准规范建设，全面提升数字安全水平，加强信息保护。提升全民数字技能，实现信息服务全覆盖。以“海上福州”建设推动海洋经济振兴。加快推进国家海洋经济发展示范区建设，推进海洋资源要素市场化配置，开展涉海金融服务模式创新，打造更具竞争力的海洋产业集群，完善智慧海洋体系，建设海洋强市。推进“海上牧场”建设，加快“百台万吨”深远海养殖装备推广使用，支持深水养殖、境外养殖和远洋渔业发展。大力发展海产品精深加工，提高产品附加值，拓展海洋功能食品、生物制品等市场份额。理顺港口管理机制，整合闽江口内港区功能，提升福州港开发建设水平，积极争取拓展港口航线网络，打造世界一流港口，建设丝路海港城。发展临港先进制造业，壮大海洋工程装备制造、生物医药等海洋产业。培育邮轮经济，发展滨海旅游，拓展海洋休闲旅游、文化体验等新兴业态。支持福州海洋研究院等机构建设，推动海洋产业创新发展。以“平台福州”建设提升服务业发展水平。发挥各类平台企业的引领带动作用，实施服务业提质工程，全面提升高端服务业发展水平。大力培育总部经济、现代金融、现代物流、会展经济等载体平台，推动生产性服务业向专业化和价值链高端延伸。加快发展康养、家政、育幼、体育等服务业，培育各类公共服务平台，推动生活性服务业高品质、多样化发展。围绕省会优势产业，打造一批电子商务、工业互联、第三方综合服务等特色平台，加速平台经济集聚发展。加强现代服务业集聚示范区建设，推进现代服务业规模化、数字化、标准化、品牌化。五、 实施扩大内需战略，提升现代化国际化水平打造国内大循环的重要节点。完善扩大内需政策支撑体系，畅通生产、分配、流通、消费各环节，推进大平台、大市场、大流通融合发展。强化科技创新、标准引领和品牌建设，打造“福州智造”、“福州创造”明星产品，实现更高质量供给。完善现代商贸流通体系，搭建跨部门跨区域综合服务平台，构建区域大市场，拓展福州优势产品市场份额。加快集疏运体系建设，大力发展海陆空铁多式联运，完善生产、运输、仓储、流通、配送全链条服务，重点发展集装箱运输。规划建设现代物流城，打造辐射全国的区域性生活生产资料集散中心，争创国家物流枢纽城市。构建国内国际双循环的重要通道。在构建新发展格局中找准福州国际化定位、探索国际化途径，以国际化引领促进国内国际双循环。充分发挥多区叠加优势，推动内需与外需、进口与出口、吸引投资和对外投资协调发展。探索推进内外贸一体化的政策机制，促进国内国际市场顺畅对接，推进同线同标同质，提升出口转内销便利化水平。持续推动跨境电商平台、跨境产业园区发展。依托国家远洋渔业基地、元洪国际食品产业园等平台，鼓励企业加大对外投资贸易合作，积极拓展国内国际市场。推动民营企业成为开拓市场、畅通循环的主力军，推动侨资侨智成为经贸合作、融通内外的桥梁纽带，让更多福州产品和服务走向全国、走向世界。加强与“一带一路”沿线国家和地区在港口、机场、陆路交通等方面的合作，打造衔接“一带一路”、服务中西部及周边地区对外开放大通道。全面促进消费扩容提质。扭住供给侧结构性改革，注重需求侧管理，形成需求牵引供给、供给创造需求的更高水平动态平衡。培育消费新动能，建设面向国际、国内领先的消费中心城市。顺应市场消费升级需求，增加优质商品和服务供给，提升传统消费，发展服务消费，培育新型消费，适当增加公共消费。鼓励消费新业态、新模式发展，推动实体商业转型升级，提升城区重点商圈、重要街区智慧化建设水平，促进线上线下消费融合，培育发展网红经济、夜间经济、首店经济、流量经济、共享经济等，打造一批消费新地标。加快构建农村三级物流网络，开拓城乡消费市场。支持新能源汽车消费。落实带薪休假制度，扩大节假日消费。创建安全放心的消费环境。积极扩大有效投资。优化投资结构，保持投资合理增长，发挥投资对优化供给结构的关键性作用。聚焦优质产业、基础设施、生态环境和公共设施等重点领域，加快补齐市政工程、公共安全、生态环保、农业农村、防灾减灾、民生保障等领域短板，加大技术改造和设备更新投入力度，扩大先进制造业、现代服务业、战略性新兴产业投资。深化“五个一批”项目推进机制，加强重大项目争取和储备，推进一批强基础、增功能、利长远的重大项目建设。健全市场化投融资机制，加大融资申债力度，发挥财政性投资项目杠杆作用，撬动更多民间资本。实施榕商回归工程，吸引在外榕商回榕投资。构建现代化基础设施体系。推动新型城市基础设施建设试点，积极推进“两新一重”建设，实施新网络、新技术、新算力、新融合等新基建工程，构建系统完备、高效实用、智能绿色、安全可靠的现代化基础设施体系。加快5G试点城市建设，推进数据中心、充电桩、换电站、智能立体停车场等设施建设，提升城市基础设施运行效率和服务能力。发挥福州国家级互联网骨干直联点数据交换口岸作用，扩容“海峡光缆1号”通道，增强辐射海峡和“海丝”沿线国家与地区的通信枢纽能级。第二章 总论一、 项目名称及投资人（一）项目名称福州小核酸药项目（二）项目投资人xx投资管理公司（三）建设地点本期项目选址位于xx（以最终选址方案为准）。二、 编制原则本项目从节约资源、保护环境的角度出发，遵循创新、先进、可靠、实用、效益的指导方针。保证本项目技术先进、质量优良、保证进度、节省投资、提高效益，充分利用成熟、先进经验，实现降低成本、提高经济效益的目标。1、力求全面、客观地反映实际情况，采用先进适用的技术，以经济效益为中心，节约资源，提高资源利用率，做好节能减排，在采用先进适用技术的同时，做好投资费用的控制。2、根据市场和所在地区的实际情况，合理制定产品方案及工艺路线，设计上充分体现设备的技术先进，操作安全稳妥，投资经济适度的原则。3、认真贯彻国家产业政策和企业节能设计规范，努力做到合理利用能源和节约能源。采用先进工艺和高效设备，加强计量管理，提高装置自动化控制水平。4、根据拟建区域的地理位置、地形、地势、气象、交通运输等条件及安全，保护环境、节约用地原则进行布置；同时遵循国家安全、消防等有关规范。5、在环境保护、安全生产及消防等方面，本着“三同时”原则，设计上充分考虑装置在上述各方面投资，使得环境保护、安全生产及消防贯穿工程的全过程。做到以新代劳，统一治理，安全生产，文明管理。三、 编制依据1、一般工业项目可行性研究报告编制大纲;2、建设项目经济评价方法与参数(第三版);3、建设项目用地预审管理办法;4、投资项目可行性研究指南;5、产业结构调整指导目录。四、 编制范围及内容1、项目背景及市场预测分析；2、建设规模的确定；3、建设场地及建设条件；4、工程设计方案；5、节能；6、环境保护、劳动安全、卫生与消防；7、组织机构与人力资源配置；8、项目招标方案；9、投资估算和资金筹措；10、财务分析。五、 项目建设背景靶向蛋白质的药物存在显著局限性。具有由于非正常功能蛋白会通过错误信号传导或影响细胞代谢等方式导致疾病，因此目前主流的小分子和大分子药物均是通过靶向结合致病蛋白，调节其蛋白质功能，从而实现治疗疾病的目的，这类靶点蛋白包括激酶、受体、抗原等。尽管部分小分子和抗体药物已经在临床中获得较好疗效，并且具有易生产、给药方便、稳定、精准等优势，然而，这种靶向蛋白质的治疗方式存在局限性：可成药的蛋白质靶点选择较少。蛋白只占了基因组信息的极少部分，人类的基因组中，仅1.5%的序列编码了蛋白质，其中和疾病相关的蛋白只占10-15%，而在这些疾病相关的致病蛋白中，超过80%的蛋白质不能被目前常规的小分子及大分子药物所靶向，属于不可成药蛋白，因此药物靶点的选择范围较窄；多数靶点仍然处于尚未发现的状态。目前全球已批准的药物仅可以与由0.05%的基因组所编码的约700种蛋白质相互作用，仍然存在较多难以开发和覆盖的靶点，需要多次试验反复验证，尚未满足临床需求；需要考虑蛋白质三维结构，设计较复杂。小分子药物主要通过靶向蛋白质结合口袋发挥作用，然而蛋白质并非静态结构，在体内发挥作用时可能会发生变构，进一步加大药物开发难度，因此早期药物开发和筛选过程复杂；应用范围受到结合位点限制。抗体药物的结合位点主要在于细胞膜表面蛋白质或细胞外，其应用受到一定限制；需要反复用药甚至还会复发。这类药物不直接调节蛋白浓度，主要调节蛋白质功能，例如抑制/促进信号传导及催化蛋白活性等，仅起到“治标”作用，存在需要长期高频用药或复发的风险。六、 结论分析（一）项目选址本期项目选址位于xx（以最终选址方案为准），占地面积约62.00亩。（二）建设规模与产品方案项目正常运营后，可形成年产xxx升小核酸药的生产能力。（三）项目实施进度本期项目建设期限规划12个月。（四）投资估算本期项目总投资包括建设投资、建设期利息和流动资金。根据谨慎财务估算，项目总投资32552.24万元，其中：建设投资24890.03万元，占项目总投资的76.46%；建设期利息310.12万元，占项目总投资的0.95%；流动资金7352.09万元，占项目总投资的22.59%。（五）资金筹措项目总投资32552.24万元，根据资金筹措方案，xx投资管理公司计划自筹资金（资本金）19894.41万元。根据谨慎财务测算，本期工程项目申请银行借款总额12657.83万元。（六）经济评价1、项目达产年预期营业收入（SP）：68800.00万元。2、年综合总成本费用（TC）：53062.85万元。3、项目达产年净利润（NP）：11532.86万元。4、财务内部收益率（FIRR）：29.37%。5、全部投资回收期（Pt）：4.82年（含建设期12个月）。6、达产年盈亏平衡点（BEP）：21405.67万元（产值）。（七）社会效益项目建设符合国家产业政策，具有前瞻性；项目产品技术及工艺成熟，达到大批量生产的条件，且项目产品性能优越，是推广型产品；项目产品采用了目前国内最先进的工艺技术方案；项目设施对环境的影响经评价分析是可行的；根据项目财务评价分析，经济效益好，在财务方面是充分可行的。本项目实施后，可满足国内市场需求，增加国家及地方财政收入，带动产业升级发展，为社会提供更多的就业机会。另外，由于本项目环保治理手段完善，不会对周边环境产生不利影响。因此，本项目建设具有良好的社会效益。（八）主要经济技术指标主要经济指标一览表序号项目单位指标备注1占地面积41333.00约62.00亩1.1总建筑面积83485.851.2基底面积25626.461.3投资强度万元/亩385.372总投资万元32552.242.1建设投资万元24890.032.1.1工程费用万元21256.752.1.2其他费用万元2932.402.1.3预备费万元700.882.2建设期利息万元310.122.3流动资金万元7352.093资金筹措万元32552.243.1自筹资金万元19894.413.2银行贷款万元12657.834营业收入万元68800.00正常运营年份5总成本费用万元53062.85""6利润总额万元15377.14""7净利润万元11532.86""8所得税万元3844.28""9增值税万元3000.16""10税金及附加万元360.01""11纳税总额万元7204.45""12工业增加值万元23879.30""13盈亏平衡点万元21405.67产值14回收期年4.8215内部收益率29.37%所得税后16财务净现值万元21006.87所得税后第三章 行业、市场分析一、 小核酸药物是目前发展最为成熟的基因疗法之一目前已有药品获批上市，并且治疗潜力得到验证的核酸药物类型主要是小核酸药物。广义的小核酸药物是指长度小于30nt的寡核苷酸序列，范围涵盖了小干扰核酸（siRNA）、微小RNA（miRNA）、反义核酸（ASO）和核酸适配体（Aptamer）等。相比抗体和小分子药物，小核酸药物具有先天优势：研发周期短，药物靶点筛选快：小分子和抗体药物需要识别某些蛋白质复杂的空间构象，因此需要大规模的药物筛选。而小核酸药物只需要锁定致病基因序列，并针对该基因序列进行设计及相应RNA片段的合成，因此其早期研发速度远远快于其他种类药物；不易产生耐药性：由于抗体和小分子主要通过调节细胞信号通路和代谢等方式发挥治疗作用，因此可能会由于补偿通路上调或抗原表达下降等因素产生耐药性，而小核酸药物直接调节上游基因表达，因此相对不易产生耐药性；治疗领域更广：不受限于蛋白质的可成药性，理论上可以设计用于靶向任何感兴趣的基因，仅需要目标mRNA的序列信息，有望攻克尚无药物的遗传疾病和其他难治疾病；效果持久：通常来说，小分子药物的体内半衰期以小时计算，抗体药物的体内半衰期以天/周计算，而由于小核酸药物可以在体内被循环多次使用，因此能降低给药频次，在体内的半衰期可以按照月来计算，对很多疾病尤其是慢病的治疗具有巨大的临床价值；研发成功率较高：由于小核酸药物作用机制明确，通过与mRNA完成WatsonCrick碱基配对来实现其功能，无需契合蛋白质复杂结构，因此研发成功率相对较高。参考Alnylam公司的研发成功率，I期到III期成功率达到59.2%，相比靶向药和整体医药的研发成功率高5倍。因此，小核酸药物的独特优势使其有望为现代生物医药产业开辟一个全新的开发方向，进一步填补现有疗法的治疗空白，并且具备治愈疾病的潜力。二、 相比于靶向蛋白质的疗法具有先天优势错误转录翻译的蛋白质是导致疾病的原因之一。中心法则是FrancisCrick于1957年提出的，阐明了遗传信息在细胞内生物大分子间转移的基本法则：DNA分子中的遗传信息转录到RNA分子中，再由RNA翻译生成体内各种蛋白质，蛋白质的主要功能是作为生物体的结构成分和调节新陈代谢活动，从而维持机体正常功能。而DNA的突变或转录翻译的错误将产生非正常功能的蛋白质，从而可能导致疾病。靶向蛋白质的药物存在显著局限性。具有由于非正常功能蛋白会通过错误信号传导或影响细胞代谢等方式导致疾病，因此目前主流的小分子和大分子药物均是通过靶向结合致病蛋白，调节其蛋白质功能，从而实现治疗疾病的目的，这类靶点蛋白包括激酶、受体、抗原等。尽管部分小分子和抗体药物已经在临床中获得较好疗效，并且具有易生产、给药方便、稳定、精准等优势，然而，这种靶向蛋白质的治疗方式存在局限性：可成药的蛋白质靶点选择较少。蛋白只占了基因组信息的极少部分，人类的基因组中，仅1.5%的序列编码了蛋白质，其中和疾病相关的蛋白只占10-15%，而在这些疾病相关的致病蛋白中，超过80%的蛋白质不能被目前常规的小分子及大分子药物所靶向，属于不可成药蛋白，因此药物靶点的选择范围较窄；多数靶点仍然处于尚未发现的状态。目前全球已批准的药物仅可以与由0.05%的基因组所编码的约700种蛋白质相互作用，仍然存在较多难以开发和覆盖的靶点，需要多次试验反复验证，尚未满足临床需求；需要考虑蛋白质三维结构，设计较复杂。小分子药物主要通过靶向蛋白质结合口袋发挥作用，然而蛋白质并非静态结构，在体内发挥作用时可能会发生变构，进一步加大药物开发难度，因此早期药物开发和筛选过程复杂；应用范围受到结合位点限制。抗体药物的结合位点主要在于细胞膜表面蛋白质或细胞外，其应用受到一定限制；需要反复用药甚至还会复发。这类药物不直接调节蛋白浓度，主要调节蛋白质功能，例如抑制/促进信号传导及催化蛋白活性等，仅起到“治标”作用，存在需要长期高频用药或复发的风险。基因层面疗法相比蛋白质靶向药物具有更大潜力。如果能直接从上游对蛋白质表达直接进行调控，将有望能够避开以上问题，因此，实现个性化基因水平治疗的药物潜力将超过当前蛋白质靶向疗法，例如核酸药物。核酸药物是指人工合成的具有疾病治疗功能的DNA或RNA片段，能够直接作用于致病靶基因或RNA片段，旨在改变宿主遗传信息的编辑，具有治愈疾病的潜力，成为“治标治本”的治疗选择。此外，由于核酸药物理论上可以调节任何基因表达，将药物靶点直接扩大到蛋白质上游，因此不会受限于蛋白质的成药性问题，有望打破不可成药性难题。三、 小核酸药物的发展历经机遇与挑战小核酸药物作为革新了当代药物开发理念的创新技术，其发展过程并非一帆风顺，中间历经波折，直到近年才逐步被验证认可，纵观其发展历史，大致可分为三个阶段：前期探索：1978年哈佛大学Zamecnik等人首次提出反义核酸概念，经过20年发展，1998年首款ASO药物Vitravene获批上市。同年，AndrewFire和CraigMello在线虫中首次揭示了RNAi作用机制，并因此获得诺贝尔奖。2001年Elbashir等人首次利用体外合成的siRNA实现了哺乳动物细胞中的基因表达调控，标志着RNAi开始从研究走向临床应用。震荡发展：2004年首款siRNA药物Bevasiranib进入临床，小核酸药物领域迎来蓬勃发展期，各大药企纷纷进入该领域。然而，由于小核酸的不稳定性以及递送效率低等缺点，多款药物在临床研究中失败，并宣布终止开发，随后多家大药企放弃并出售小核酸开发平台，行业发展一度陷入低谷期，小核酸的成药性被质疑。快速发展：在企业和科学家的持续研发下，GalNac递送系统和化学修饰等技术的出现，初步解决了小核酸的递送及稳定性问题，行业又重新迎来研发热潮。2016-2021年多款重磅小核酸产品陆续上市，在罕见病和慢性病等领域取得重大突破，进一步验证小核酸药物的治疗潜力。各大药企纷纷通过自研或合作引进等方式快速布局小核酸药物领域，同时，资本市场也进一步助力行业和相关公司发展。核酸药物处境可类比20年前的抗体行业。从2016年起,小核酸药物每年约有2款产品获批上市，占FDA每年批准药物总数的5%左右，与20年前的抗体药物行业处境相似：在1986年首款抗体药物上市后，到1994年才有第二款单抗药物上市，随后又经历了几年空歇，才进入平均每年获批2款产品的阶段，直到2014年才进入快速发展期。小核酸药物和单抗类似，均属于技术驱动型行业，存在较高的开发壁垒，未来随着技术难关被逐个攻破，小核酸药物也有望进入全面发展阶段。已有超过10款小核酸药物获批上市。截至目前，全球已获批上市的小核酸药物共有14款，包括4款siRNA药物和9款ASO，1款核酸适配体，约80%的产品是2015年以后上市，其中最早上市的3款药物目前已经退市。从适应症布局来看，已上市小核酸药物大部分是针对遗传病，其中11款药物获得FDA或欧盟的孤儿药认证，同时也是该疾病领域的首个药物，一定程度上满足了尚无治疗手段的罕见患者的需求。各大企业均选择从罕见病入手的可能原因包括：1）遗传罕见病靶标明确，设计上更快捷安全；2）罕见病患者少，且缺乏治疗药物，临床开发速度短平快；3）相比于需要长期用药的慢性病，罕见病对于安全性的要求相对较低，适合新技术。从靶向器官来看，均属于局部给药或肝脏递送给药。上市小核酸药物中已出现重磅品种。2020年全球小核酸药物销售额在35亿美元左右，其中销售最高的是Ionis和Biogen合作开发的Spinraza，作为全球首款获批用于治疗脊髓性肌萎缩症的药物，其在2020年实现销售收入20.52亿美元。脊髓性肌萎缩症是一种罕见致命性遗传病，患者主要表现为全身肌肉萎缩无力，身体逐渐丧失各种运动功能，甚至是呼吸和吞咽。脊髓性肌萎缩症在新生儿中的患病率为1:6000-1:10000，中国大约有患儿35万人，Spinraza的上市为患者提供了更多治疗选择。小核酸药物虽然售价昂贵，但由于目前上市的产品主要集中在罕见病领域，针对的患者群体数量较为有限，因此小核酸药物的销售额还未出现爆发式增长，未来伴随研发的持续推进，有望出现更多重磅品种。第四章 项目选址方案一、 项目选址原则1、符合城乡规划和相关标准规范的原则。2、符合产业政策、环境保护、耕地保护和可持续发展的原则。3、有利于产业发展、城乡功能完善和城乡空间资源合理配置与利用的原则。4、保障公共利益、改善人居环境的原则。5、保证城乡公共安全和项目建设安全的原则。6、经济效益、社会效益、环境效益相互协调的原则。二、 建设区基本情况福州市，简称“榕”，别称榕城，是福建省省会，批复确定的海峡西岸经济区中心城市之一、滨江滨海生态园林城市。全市共辖6个市辖区、1个县级市、6个县，总面积11968平方千米，建成区面积416平方公里。根据第七次人口普查数据，截至2020年11月1日零时，福州市常住人口为8291268人。2020年，福州实现地区生产总值10020.02亿元，比上年增长5.1%。福州地处中国华东地区、福建东部、闽江下游及沿海地区，中国东部战区陆军机关驻地，是中国东南沿海重要都市、首批对外开放的沿海开放城市、海洋经济发展示范区，海上丝绸之路门户以及中国（福建）自由贸易试验区组成部分；是近代中国最早开放的五个通商口岸之一。福州是国家历史文化名城，最早在秦汉时期名为“冶”，而后因为境内一座福山而更名“福州”。建城于公元前202年，历史上曾长期作为福建的政治中心。福州马尾是中国近代海军的摇篮、中国船政文化的发祥地；曾获中国优秀旅游城市、国家卫生城市、滨江滨海生态园林城市、国家环保模范城、全国双拥模范城市、全国文明城市等称号。2021年，福建省国民经济和社会发展第十四个五年规划和二三五年远景目标纲要，高水平建设福州都市圈，鼓励福州创建国家中心城市，推进福州新区加快建设两岸交流合作重要承载区、改革创新示范区、生态文明先行区、扩大对外开放重要门户、东南沿海重要现代产业基地。经济持续健康发展，增长潜力、内需潜力充分发挥，经济总量在全国主要城市中争先进位。农业发展更为高效、更有质量，产业结构持续优化，形成以战略性新兴产业为引领、先进制造业与现代服务业双轮驱动的现代产业体系。创新驱动成效显现，成为创新型省会城市。数字经济产值占GDP比重进一步提高，打造“全国数字应用第一城”。海洋经济、绿色经济发展质效显著提升。从挑战看，世界百年未有之大变局加速演进，全球经济增长乏力，国际环境不稳定性不确定性前所未有；国内经济发展环境面临深刻复杂变化，全国区域发展分化态势明显，新一轮城市竞逐日趋激烈；我市发展不平衡不充分问题仍然突出，创新能力还不适应高质量发展、产业链发展水平还不高、重点领域改革仍需突破、城乡一体化发展不够协调、城乡居民人均收入水平还不够高、基本公共服务供给尚不均衡等短板亟待提升。从机遇看，伴随着我国经济进入高质量发展阶段，社会主义制度的优势和特色更加凸显；多区叠加政策赋予福州广阔舞台，发展机遇明显增多，省会城市综合优势更加突出，在闽东北区域协同发展中的引擎作用更加明显；随着台海形势变化，我市对台前沿战略地位进一步强化；我市经济基础不断夯实，治理效能持续提升，发展韧性增强，社会和谐稳定；政治生态风清气正，广大