妇科常用药物教学内容.doc

Good is good, but better carries it.精益求精，善益求善。妇科常用药物-妇科内分泌疾病常用药物人体内各种生理活动是在神经内分泌系统和激素的协同作用下控制和调节，以适应体内外环境的变化，这种控制系统是通过神经介质传递信息和类固醇激素的反馈作用来实现控制和调节，以维持体内活动的平衡状态。妇科常用激素有促性腺激素释放激素，促性腺激素，性激素以及各种抗激素等。第一节促性腺激素释放激素及类似物GnRH，1971年人工合成。因其促黄体生成素的能力强于促卵泡生成素的释放，当时又称为黄体生成素释放激素（LHRH）。因为其半衰期只有3分钟，对其进行了化学结构的改变，将半衰期延长到75分钟至7小时。一 目前国外合成的GnRH类似物（GnRH-A）有2000多种，常用于临床的有5种：1.布舍瑞林（Buserelin）比天然GnRH增强15倍，半衰期为75分钟；2.组氨瑞林（Histrelin）：作用增强100倍，半衰期1小时；3.亮丙瑞林（Leuprorelin）:增强15倍，3小时半衰期；4.那法瑞林（Nafarelin）：增强300倍，4小时半衰期；5.高舍瑞林（Goserelin）：7小时半衰期，不宜吸收和鼻滴，可供皮下埋植。药理作用1 GnRH：以脉冲泵注入可以模拟生理释放功能，以调节HPO轴功能，使垂体前叶分泌FSH与LH呈脉冲式，有助于卵泡发育。二 GnRH-A：半衰期长，作用强，大剂量注入后可以耗尽垂体促性腺细胞上的GnRH受体，也可以直接作用于卵巢阻扰雌、孕激素的合成，起着药物去卵巢的作用。用法与剂量1 模拟GnRH生理脉冲释放：宜用天然的GnRH，即10肽GnRH，剂量宜较小，5-20g/每次脉冲，每60-120分钟一次。可经静脉或者皮下注射，静脉注射效果较好。一般从撤药性流血第5天开始连续给药，B超配合。三 治疗雌激素依赖性疾病：大剂量给药，200-500g/d，皮下或者肌肉注射，每天一次，3个月为1疗程，连续治疗2个疗程。可用鼻滴法200-400g/次，每日3次。不良反应四 微泵注射给药要注意针头凝固、堵塞和局部感染，药物的不良反应。用GnRH-A大剂量治疗3-6个月时有烘热，阴道干燥，性欲减退等雌激素低下症状，停药后可以恢复。持续给药6个月以上者应该注意骨钙的丢失。临床效果早在1982年就有报道用GnRH-A治疗子宫内膜异位症，其抑制雌二醇的作用等同于去卵巢的水平。对于子宫内膜异位症引发的痛经治疗有效率为74%，停药1个月以后可恢复排卵。GnRH-A治疗子宫肌腺病时可以使子宫缩小，痛经消失。当患者接近更年期时，使用GnRH-A可能提前绝经；同时也可作为性早熟的治疗药物。第二节促性腺激素促性腺激素属于糖蛋白激素，包括FSH和LH以及HCG，这3种激素分为和2个亚基，其中亚基均相同，亚基有特异性；促性腺激素在月经周期的不同时期作用不同，受GnRH的调控，也受到卵巢激素的正负反馈调节，形成了月经周期中的生理变化。一生物作用（一）促卵泡激素FSH的主要生理作用局限于卵巢，FSH受体仅存在卵泡的颗粒细胞上，作用是促进卵泡的生长与发育。（二）黄体生成素在排卵期，LH作用是诱导卵泡膜细胞内合成雄激素的酶系和生成颗粒细胞合成雌二醇的底物睾酮和雄烯二酮，协同FSH促进卵泡发育和分泌雌二醇；月经中期LH排卵峰的作用是促进卵泡进一步成熟和排卵，并与卵泡卵泡的颗粒细胞和卵泡膜上的受体结合，促进卵泡转化为黄体及分泌P和E2；（三）人绒毛膜促性腺激素HCG与LH结构相似，因此HCG具有与LH类似的生物活性和免疫功能。HCG为胚胎合体滋养层细胞分泌，着床以后，血浆中HCG以1.7-2天增长1倍的速度递增，于受精后的60-80天达到高峰，然后逐渐降低。HCG确定的功能是支持黄体功能，胚泡在黄体功能旺盛期着床（6-7天，0天受精，2天2个细胞，3天4个细胞，4天桑葚胚，5天出现滋养层细胞，6天附着，7天植入，10天着床），着床后HCG促使月经黄体转变为妊娠黄体，阻止了由LH水平下降引起的黄体萎缩，支持黄体持续产生E2和P，也同样维持孕卵的内膜环境。HCG对于抑制母体免疫反应也有一定作用。二制剂与剂型（一）促卵泡激素的各种制剂1孕马血清促性腺激素（PMSG）：仅用于动物实验。2人垂体促性腺激素（HPG）：由尸体中提取，汗啊3人类绝经期促性腺激素（HMG）目前普遍使用的促卵泡成熟制剂，是从绝经期妇女尿中提取的促性腺激素，效力以国际单位表示。商品制剂每安锫含FSH和LH各75IU，或者为150IU1：1，肌肉注射。4纯化的FSH制剂：通过免疫层析法从LH中分离得到，每支含FSH75IU，LH不同比例减少，LH<1IU。5重组纯FSH：基因工程生产的纯化FSH，针剂。（二）黄体生成素替代品HCG制剂目前还没有LH制品，由于HCG与LH生物活性相似，临床上普遍采用从早孕妇女尿中提取的HCG，针剂，规格不同，分别为500、1000、2000、5000IU，肌肉注射。半衰期为12小时，较LH30分钟长。肌内注射10000IU后，6小时血浆浓度达到峰值，高出自然周期LH峰值20多倍。24小时后下降50%，3-5天降为用药前水平。三临床运用（一）促卵泡成熟制剂和HCG诱发排卵卵泡的发育和成熟需要LH和FSH协同作用，单纯的FSH不能促进卵泡的生长和成熟，同样，在卵泡最后成熟和排卵是需要LH峰的作用的。因此，促性腺激素诱发排卵需要不同制剂的联合：一种是提供卵泡发育需要的FSH+LH；另一种是提供足量的FSH和LH，以激发排卵和黄体生成。1对象：主要用于不孕症妇女，适应以下几个方面（1）由于垂体促性腺激素低落导致的性腺功能不足，但是具有潜在卵巢功能的闭经患者。（2）促性腺激素不协调，但是具有一定内源性雌激素水平的闭经或月经稀发，经由CC无效者。（3）ART中促多卵泡发育，ART：IVF，IVF-ET，GIFT（配子输卵管内移植）等采用促性腺激素的目的是促进多卵泡发育，使穿刺获得多个成熟卵和提高受精的成功率。（4）原因不明的不孕症：采用促性腺激素超排卵法治疗原因不明的不孕症。由于HCG/FSH制剂价格昂贵，并发症发生率很高，因此要严格掌握适应症。为排除合并其他因素不孕或决定是否在促排卵周期内人工受精等，在治疗前应对不孕症夫妇做系统检查，包括子宫发育，输卵管通液，宫颈对雌激素的放应，性交后试验，精液分析等。对非妇科内分泌疾病，优先治疗后再促排卵。2用药方法及监测；第一阶段是FSH和（或）HMG促卵泡发育和成熟，第二阶段是HCG诱发排卵；监测的目地是指导正确的剂量和使用，监测卵泡的发育和成熟，避免OHSS的发生。（1）FSH和（或）HMG促卵泡生长自发月经或者撤退性出血的第3-5天开始用药，治疗量依据症状不同而不同。一般来说，有内源性雌激素的患者比低促性腺激素度闭经要敏感得多，对低促性腺激素患者采用FSH和LH等量的HMG制剂，2支/天开始，对于有内源性雌激素的患者，则以1支/天开始。一般7-14天达到成熟标准。（2）HCG或LHRH诱发排卵HCG能有效的诱发排卵，但也与OHSS的发生和发展有密切关系，同时HCG的剂量与OHSS的严重程度也有关，FSH/HCG后，主卵泡达到成熟标准时常伴与多个中小卵泡的发育，使得卵巢增大，此时需要权衡可能发生OHSS的危险性。在FSH/HCG治疗周期，主卵泡达到15-18mm，宫颈黏液评分>8分2天以上，为卵泡成熟标准。HCG诱发排卵的剂量是10000-15000IU，一次注射或分2天注射，注射当天和以后2天安排性生活。采用高剂量的HCG以后不需要再后续维持黄体，一次注射的剂量足够支持到着床。对于OHSS禁止使用HCG健黄体，以免加剧OHSS。黄体酮是促性腺激素治疗周期健黄体的首选药物。根据经验，在成熟卵泡数量大于3个或者中小卵泡总数大于11个或者卵巢直径大于6cm时，容易发生多胎和重度OHSS。3治疗效果：HMG-HCG促排卵率可达75%-90%，受孕率为50%-78%，多胎率为20%，流产率为15%-30%，此外，重度OHSS有较高的流产率，为60%，轻度为25%。因此，低促性腺激素闭经的患者应该采用雌、孕激素序贯治疗1年以上，以促进子宫发育，同时要避免多胎和重度OHSS的发生。4并发症：多胎和OHSS；（1）多胎缩减多胎引起母亲并发症和早产是一个严重问题。一般3胎和3胎以上需要采取治疗性流产。（2）卵巢过度刺激综合征（OHSS）HCG/HMG诱发排卵引起，发生在使用HCG之后。严重者可危及生命。表现与分型轻度1级轻度腹胀不适2级腹胀、恶心、呕吐和腹泻，卵巢直径一般不超过5cm中度3级轻度过激症状伴体重增加（<4.5kg），超声见腹水，卵巢直径在5-10cm重度4级中度过激症状加体征，加上临床证据的腹水和胸水或呼吸困难，体重增加大于4.5kg，卵巢直径大于10cm5级上述改变加上低血容量、血浓缩、高凝、发展至少尿、休克、肾功能障碍。最早发生的是肠胃不适和卵巢增大的局部腹痛，症状发生在用HCG以后的3天内，继而出现腹水，症状在4-7天达到高峰，10天后缓解；如果妊娠，则进一步加剧，将会延续10-20天才缓解。1） 发生机制和病理生理由HCG/HMG诱发排卵引起卵巢过度刺激所导致的卵巢病理改变和激素内分泌变化，以及继发的全身血管通透性增加使液体外渗造成的循环障碍。OHSS卵巢增大E2前列腺素催乳素卵巢肾素原组胺腹水、胸水低血容量扭转破裂肾素-血管紧张素醛固酮系统激活低血压休克肾灌注不足少尿高血钾症酸中毒血浓缩血细胞比容高凝血栓、DIC水、钠吸收OHSS的病理生理3）OHSS的检测和处理1临床、超声和实验室检测：HMG/HCG注射第1剂量后3-5天和7-9天随访。对消化道症状进行性加重，特别是腹胀，体重增加的中、重度OHSS应住院治疗。于第9天加重者多与妊娠有关。2处理：一般处理；卧床休息。因为卵巢大而且脆，容易发生破裂和扭转，应该禁止盆腹腔检查，重压和剧烈运动；轻症一般不需要特殊处理，休息即可。其他症状，如血浓度、腹水等遵医嘱。4）并发症：肺间质水肿，50%死亡率，少见；卵巢扭转和破裂（二）HCG单独诱发排卵的应用1正反馈缺陷或LH峰性分泌不足：LUF有一定效果。2协同CC诱发排卵：采用CC诱发排卵的患者，若卵泡发育启动成功并成熟，90%可以出现内源性LH峰，但是有25%-40%发生LUF，在卵泡成熟时加用HCG替代或加强内源性LH峰，CC促排卵达到18mm时注射HCG。卵泡发育达到成熟标准是应用HCG诱发排卵的指征，若卵泡直径小于12mm会导致卵泡闭锁，大于12mm则会导致LUF。（三）HCG的健黄体功能和保胎作用1加强LH排卵峰，可促进黄体形成，增进黄体细胞分泌孕酮的功能；2模拟LH排卵峰后的垂体LH低脉冲分泌，可纠正因缺少LH低脉冲持续刺激所引起的黄体期过短（<10天）；一 3补充胚胎HCG分泌不足，促进妊娠黄体的形成和维持。性激素性激素分为三大类，雌激素、孕激素和雄激素，都属于固醇类激素，主要来源为卵巢，少数来自肾上腺，黄体和胎盘也产生大量的雌激素、孕激素。卵巢性激素的合成与分泌受HPO轴调节，直接受LH，FSH控制。性激素的生物合成与药物作用二 雌激素、孕激素等女性激素的主要作用是在生殖器官，包括第二性征的发育和周期变化，激素之间有协同也有拮抗作用。性激素制剂（一） 雌激素制剂和剂量1天然类固醇雌激素结合雌激素是从孕马尿中提取，主要成分为雌酮。2合成类固醇雌激素针剂（1）苯甲酸雌二醇：油溶剂，肌肉注射，口服无效。每支1mg,2mg，每日或隔日1-2mg。（2）双丙酸雌二醇：油溶剂，肌肉注射，每支1mg,2mg，每周1-2mg。（3）戊酸雌二醇：油溶剂，肌肉注射，每支5mg，每5-10天肌肉注射一次。（4）庚酸雌二醇：油溶剂，肌肉注射，作用时间长于戊酸雌二醇。（5）17-环戊烷丙酸雌二醇：油溶剂，肌肉注射3合成类固醇片剂：（1）乙炔雌二醇（EE）：简称炔雌醇，口服，每片0.005mg,0.05mg,效能约等于己稀雌醇的10-20倍。在国内用0.035mgEE与炔诺酮0.625mg或甲地孕酮1-4mg配伍，作为口服避孕药。（2）乙炔雌二醇三甲醚（EE-3-ME）：口服（3）环戊醚乙炔雌二醇（CEE）：也称炔雌醚，口服，国内作为长效避孕药，2-3mg分别与氯地孕酮或18-甲基炔诺酮12mg配伍，每月口服一次。（4）环戊醚乙炔雌三醇：也称E3醚，口服，药效小，不良反应少。4非固醇雌激素制剂（1）己稀雌酚：口服，不良反应大，临睡前服用。（2）己烷雌酚：口服。（二）孕激素制剂和剂量1天然孕酮：黄体酮，油溶剂，肌肉注射，每支10mg、20mg使子宫内膜转为分泌期所需要的孕、雌激素比例为5-10：1217-羟孕酮衍生物：具有强孕激素活性（1）己酸孕酮：长效孕激素，效能可持续10-14天。（2）醋酸甲孕酮：油溶剂，肌肉注射，效能持续2周，停药后可能出现1-2次撤药性出血。（3）安宫黄体酮（甲孕酮口服剂）：片剂2mg，每天2-12mg。（4）醋酸甲地孕酮：也称妇宁片，口服，片剂1mg，1-10mg。（5）醋酸氯地孕酮：口服319-去甲基睾酮衍生物：有孕酮作用，也有雄激素活性，可能影响胎儿男性化。（1）炔诺酮：也称妇康片，口服，效能高于黄体酮（2）18-甲基炔诺酮（四）性激素复合制剂1针剂（1）复方黄体酮：黄体酮20mg，苯甲酸雌二醇2mg（2）三合激素：黄体酮12.5mg，苯甲酸雌二醇1.25mg，丙酸睾酮25mg（3）复方己酸孕酮（长效号避孕针）：己酸孕酮250mg，戊酸雌二醇5mg。2片剂（1）复方炔诺酮（短效号口服避孕药）：全量含EE0.05mg,炔诺酮2.5mg;口服，每晚一次。（2）复方甲地孕酮（短效号口服避孕药）：全量含EE0.05mg,甲地孕酮4mg.（3）复方炔雌醚（长效口服避孕药）：炔雌醚3.3mg，氯地孕酮1mg，全量，可维持3个月。四性激素治疗的副作用恶心，呕吐，头晕，白带增加，乏力等，长期使用雌激素会致癌，肝功能不全者忌用。未成年女性忌用。女婴和青春期少女的阴道腺瘤与母亲妊娠期服用己稀雌酚有关，所以孕妇忌用；孕酮类制剂副作用小，偶尔有恶心。五性激素的临床使用（一）功能性月经失调包括功血，闭经，月经稀发和长期无排卵。临床表现：主要是无规律的子宫出血，月经稀少和闭经，出血量可多可少，周期和经期长短不一。对应用性激素的要求是达到月经周期的恢复，年轻患者的最终目的是排卵功能的恢复，治疗方法分为3个步骤，止血，调经，促排卵。1止血法：对无排卵功血的治疗有2个方面；（1）孕酮类止血法：采用孕酮类药物，因可以改变增生期或增长过长的子宫内膜及其供血结构成为类分泌期子宫内膜结构而止血。药物的即时效果要求在8-24小时内使流血量明显减少，最好于3小时内有成效，48-72小时内止血。至于维持止血时间的长短，由效能和剂量决定。其主要疗效是能在停药后，子宫内膜可以完整的脱落，发挥类似生理性月经血止的效果，有利于下次子宫内膜的生长和使HPO轴出现正常的反馈。然而，无论其内源性雌激素的水平高低，第一次撤药性出血和脱落的子宫内膜都比较多，开始3天出血量必然增加，5-7天净。由于撤药后出血较多，应该考虑患者自身的情况，如果贫血，则应该选择出血量较少持续时间长的药物，孕酮撤药性出血较多时不宜采用雌激素止血，可用丙酸睾酮1-2支止血，紧急处理可刮宫止血。1）大量出血止血法炔诺酮，止血效果好，持续时间长，但是对肝有毒害；血止20天后停药，等待撤药性出血。安宫黄体酮，效果较差，但不良反应小，对肝影响小。单用孕酮止血期间，可能出现突破性出血，可加服EE0.005mg2）持续时间较长的少量出血：可直接用短期孕酮调节法。孕激素疗法：安宫黄体酮10mg，每日口服，10天孕激素合并雄激素疗法：可减少撤药性出血量，适用于子宫内膜厚，子宫饱满者，青春期和生育期妇女可列为阶段性短期使用，对于更年期无排卵功血，应用周期可以长点，特别伴有子宫小肌瘤者。周期性的子宫内膜脱落，可以减少流血量又可以抑制肌瘤增大，对中枢有反馈调节作用。安宫黄体酮和甲基睾酮合并使用，10天（2）雌激素止血法：口服副作用大，止血需要的剂量大2调节周期疗法：这是各种月经失调、包括功血止血后，月经稀少和原、继发闭经都必须采用的治疗方法。（1）替代量周期疗法：一般顺序用雌、孕激素，模拟正常月经周期的剂量和时间。常用的雌激素，如己稀雌酚1mg/晚，后期加孕酮10mg/晚，5-10天。一般以3个月为一个疗程，不宜连续使用。（2）大剂量倒序疗法：复方炔雌醚，可能于10天后出现撤退性出血，适用于子宫内膜发育不良者或高促性腺激素闭经者。（3）全周期雌、孕激素合并疗法：未经雌激素作用的子宫内膜受孕酮作用会出现不成熟的分泌反应。可抑制排卵。适用于子宫内膜增长过多，月经不规则或过多者。（4）后半期雌、孕激素合并疗法：（5）低剂量雌激素的雌、孕激素合并疗法：（6）低剂量雌激素周期疗法：3促排卵法；（二）避孕1性激素的避孕作用：性激素避孕药是一种含有雌激素和孕激素的综合制剂，可分为短效，长效口服药，针剂，附激素工具和皮下埋植4类。主要作用是抑制排卵，通过下丘脑-腺垂体中枢以抑制促性腺激素的分泌，孕激素抑制LH的分泌，雌激素则抑制FSH的分泌。具有主要避孕效能的是雌激素，其还有两种作用，稳定子宫内膜以防止不规则脱落和通过受体以加强孕酮的作用，从而减少孕酮的用量。孕酮可以使子宫颈黏液增厚，精子不容易穿透，同时也影响输卵管蠕动，使得子宫内膜不利于着床。2避孕药的种类和剂量（1）短效口服避孕药：高效，低剂量，安全，每晚服用一次，月经周期第5天开始，连服22天。复方炔诺酮1/4片：EE0.035mg,炔诺酮0.625mg.复方炔诺酮1/8片：EE0.03mg,炔诺酮0.3mg复方甲地孕酮1/4片：EE0.035mg，甲地孕酮1mg（2）长效口服避孕药（3）长效避孕针（4）探亲片（5）皮下埋植（6）含孕酮T型宫内节育器（IUD）3避孕激素的安全问题：避孕激素的安全问题与所用激素的种类和剂量有直接的关系。剂量越小，尤其是雌激素，不良反应越小，越安全，一般炔诺酮0.05mg以下为安全,约98%-99%.患心血管,肝,肾,肿瘤疾病禁止使用,吸烟过多者也慎用.（三）反复或习惯性流产因黄体不足而流产或重复性自然流产者，曾采用月经后半周期的激素替代疗法，即排卵后补充雌激素如炔雌醇0.025-0.05mg加安宫黄体酮8-10mg，共10天，用以改善内膜环境以利于受精卵着床和正常发育，效果良好。若在受孕后出现先兆流产症状者，往往是胚胎发育欠佳，虽经休息和大量孕酮治疗，因为为时过晚，效果差。现在已经使用黄体酮或HCG治疗。（四）性早熟性成熟在8岁以前者称为性早熟。导致性早熟的原因很大，应该区别对待。应用孕酮治疗，主要针对真体质性性早熟，要求抑制HPO轴的功能，使其回归到发育前水平，使卵巢功能停止。（五）卵巢功能衰退可发生在各个年龄，可采用激素替代疗法1卵巢发育不全：表现为原发性闭经，无第二性征，阴道脱落细胞以中、底层为主，促性腺激素水平偏高，子宫内膜对性激素反应正常。应用雌激素的目的：a.第二性征发育；b.促进骨骼的生长成熟和骨骺的成熟；如特纳综合征。2去卵巢综合征：在生育年龄发生卵巢功能衰退，如经妇科手术双侧卵巢切除，放射治疗后，或无反应卵巢和卵巢早衰等，如席汉综合征等，都需要雌激素替代疗法，以维持第二性征并防止更年期综合征和骨质疏松。3更年期综合征：为卵巢功能在迅速衰退的过程中由于缺乏性激素而出现的临床征象，如闭经伴有潮红，乳房和其他靶器官如阴道和外阴的萎缩等，更年期综合征是雌激素替代疗法的主要治疗对象。（六）子宫内膜异位症（七）子宫内膜增生过长：孕激素疗法氯底酚胺商品名称为克罗米酚（一）药物特性为三对甲基苯氯乙烯的衍生物，与己稀雌酚和三苯氧胺的结构类似。氯底酚胺为顺式和反式两种异构体的消旋混合物，分别具有雌激素和抗雌激素作用。顺式具较强抗雌激素活性，反式具有强雌激素活性，应用于临床的是枸橼酸盐，含62%顺式氯底酚胺和38%反式氯底酚胺。（二）药物代谢口服吸收，肝内灭活，半衰期为5天，主要从粪便中排出，约5%储存在脂肪中。（三）药理作用与雌激素竞争受体，作用部位为下丘脑、垂体和卵巢。在下丘脑部位阻断了内源性雌激素的负反馈调节，使GnRH分泌增加，促进垂体分泌促性腺激素，启动或促进卵泡生长，当卵泡成熟后分泌足够量的雌激素通过对下丘脑的正反馈作用，促使FSH和LH呈峰值分泌而激发排卵，一般在用氯底酚胺后5-11天出现排卵。（四）临床应用一般用基础体温BBT配合CC检测排卵情况，虽然双相基础体温不一定说明有排卵，但是可做粗略估计。卵泡期少于11天即BBT上升，可能为卵泡过早排卵或对药物反应过强，减少剂量可能有益；若卵泡期超过16天提示促性腺不足，可考虑增加药物剂量。若双相基础体温3个周期未孕者，则需要进一步检查，做B超检测卵泡发育和排卵情况，黄体期孕激素水平和内膜组织学。若成熟卵泡未破裂可加用HCG激发排卵。一般使用CC后常见的障碍是LUF，需要做B超方可确定，排卵后黄体功能不全也较为常见，因此主张在促排卵后用药物辅助黄体功能以增加受孕几率。最常见的不良反应为多胎妊娠，发生率为6.25%-12.3%，以双胎居多。卵巢增大也是常见不良反应，由多个卵泡发育导致，严重可为OHSS。另外，妊娠以后禁止再使用，由于通过肝代谢，急、慢性肝炎或肝硬化禁止使用。-