(7.1)--肝硬化诊治指南_.pdf

通信作者，徐小元，北京大学第一医院感染疾病科 ，：。指南肝硬化诊治指南 摘要中华医学会肝病学分会根据已发表的证据和专家共识，制定了当前肝硬化诊治指南，旨在进一步改善临床实践。该指南不包括既往系列肝硬化并发症指南中已有的内容，对这些指南中未提及的内容和新的进展进行了补充。强调，肝硬化患者应尽早明确病因诊断，并进行并发症的评估。应尽早开始综合治疗，重视病因治疗，积极防治并发症。在治疗过程中应动态评估病情，警惕肝癌。关键词肝硬化；诊断；治疗；指南 ：中图法分类号：文章编号：（）文献标识码：，；前言肝硬化是各种慢性肝病进展至以肝脏弥漫性纤维化、假小叶形成、肝内外血管增殖为特征的病理阶段，代偿期无明显临床症状，失代偿期以门静脉高压和肝功能严重损伤为特征，患者常因并发腹水、消化道出血、脓毒症、肝性脑病、肝肾综合征和癌变等导致多脏器功能衰竭而死亡。美国 肝 病 学 会（，）、世界胃肠病学组织（，）、欧洲肝病学会（，）、国 际 腹 水 俱 乐 部（，）等先后制订了多部指南和共识，对肝硬化及其并发症的诊治提出了指导意见，并随着研究进展及临床经验的积累不断更新。为促进肝硬化临床诊疗中的规范化，中华医学会肝病学分会和消化病学分会等相继制定了 肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血的防治指南，肝硬化腹水及相关并发症的诊疗指南，肝硬化肝性脑病诊疗指南 等，对失代偿期肝硬化合并腹水、消化道出血、继发严重感染、肝性脑病、肝肾综合征等给出了推荐意见。此次制定的肝硬化指南不包括既往系列肝硬化并发症指南中已有的内容，但对各并发症指南中未提及的和其制定后新的进展作了补充。近年，随着基础与临床研究的进展，对肝硬化临床诊治等方面有了进一步的认识。中华医学会肝病学分会组织专家编写本指南，旨在针对肝硬化的临床诊断和治疗提供指导。在指南制定中尽可能的按照循证医学依据以及 （）的标准，成立了指导组、秘书组（写作组）、专家组（包括通信专家）等，包含肝病、消化、感染、外科、介入、肿瘤、中医、药理、护理和临床研究方法学等领域的专家。本指南编制的主要目的是帮助二级以上医院从事肝病、消化或感染等专业的临床医生在临床诊治决策中做参考。但指南不是强制性标准，不可能包括或解决肝硬化诊治中的所有问题。因此，临床医生在面对某一患者时，应遵循本指南的原则，充分了解病情，认真考虑患者的观点和意愿，并结合当地的医疗资源和实践经验制订全面合理的个体化诊疗方案。指南 中 提 及 的 证 据 和 推 荐 意 见 基 本 按 照 系统（推荐分级的评估，制定与评价）进行分级（表）。本指南主要针对肝硬化的病因、诊断（下转插）现代医药卫生 年月第 卷第期 ，书书书（上接第 页）表推荐意见的证据等级和推荐强度等级证据质量高（）进一步研究不可能改变对该疗效评估结果的可信度中（）进一步研究有可能影响该疗效评估结果的可信度，且可能改变该评估结果低或非常低（）进一步研究很有可能影响该疗效评估结果的可信度，且很可能改变该评估结果推荐强度等级强（）明确显示干预措施利大于弊或弊大于利弱（）利弊不确定或无论质量高低的证据均显示利弊相当表肝硬化的常见病因肝炎病毒感染遗传、代谢性疾病慢性乙型肝炎、丙型肝炎血色病、肝豆状核变性、肝淀粉样变、抗胰蛋白酶缺乏、糖原累积症、半乳糖血症、高酪氨酸血症、肝性卟啉病酒精性肝病循环障碍非酒精性脂肪性肝病布加综合征、右心衰竭药物或化学毒物自身免疫性肝病对乙酰氨基酚、抗结核药物（异烟肼、利福平、吡嗪酰胺等）、抗肿瘤化疗药物、部分中草药（雷公藤、何首乌、土三七等）、抗风湿病药物等毒蕈、四氯化碳等原发性胆汁性肝硬化（原发性胆汁性胆管炎）、原发性硬化性胆管炎、自身免疫性肝炎寄生虫感染隐源性肝硬化血吸虫病、华支睾吸虫病等和治疗等，包括失代偿期肝硬化并发症（腹水、消化道出血、脓毒症、肝性脑病、肝肾综合征等）的处理，有些内容可参照中华医学会肝病学分会制定的相关指南。病因及病理生理病因引起肝硬化的常见病因有：乙肝和丙肝病毒感染；酒精性肝病；非酒精性脂肪性肝病；自身免疫性肝病，包括原发性胆汁性肝硬化（原发性胆汁性胆管炎）、自身免疫性肝炎和原发性硬化性胆管炎等；遗传、代谢性疾病，主要包括肝豆状核变性，血色病，肝淀粉样变，遗传性高胆红素血症，抗胰蛋白酶缺乏症，肝性卟啉病等；药物或化学毒物等；寄生虫感染，主要有血吸虫病、华支睾吸虫病等；循环障碍所致，常见的有布加综合征和右心衰竭；不能明确病因的肝硬化。见表。大多数肝硬化只有一个病因，也有多个病因同时作用，如乙、丙肝重叠感染；乙肝或丙肝患者长期大量饮酒等。此外，在主要病因的基础上，一些协同因素可以促进肝硬化的发展，如肥胖、胰岛素抵抗、某些药物等。病理生理肝硬化的形成是一种损伤后的修复反应，发生在慢性肝脏损伤的病人。在这一过程中，肝脏星状细胞活化是中心环节，还包括了正常肝细胞外基质的降解，纤维瘢痕组织的聚集、血管扭曲变形以及细胞因子的释放等。代偿期肝硬化无明显病理生理特征，失代偿期主要出现门静脉高压和肝功能减退两大类病理生理变化。肝纤维化和代偿期肝硬化肝细胞受到损伤后，损伤区域被细胞外基质或纤维瘢痕组织包裹，如这一损伤修复过程持续反复发生，则纤维瘢痕组织越来越多，逐渐形成肝纤维化和肝硬化。肝脏受到炎症或其他损伤时，邻近的肝细胞、枯否细胞、窦内皮细胞和血小板等通过旁分泌作用分泌多种细胞因子，如肿瘤坏死因子（）、转化生长因子（）、胰岛素生长因子（）等，激活肝星状细胞并可转化为增殖型肌成纤维细胞样细胞（）。激活的肝星状细胞一方面通过增生和分泌细胞外基质参与肝纤维化的形成和肝内结构的重建，另一方面通过细胞收缩使肝窦内压升高。此外，肝细胞受损时，细胞外基质（主要是、型胶原）含量明显增加且在基底膜和内膜下沉积。同时受组织基质金属蛋白酶抑制剂（）的负调控抑制基质降解。增多的细胞外基质不能降解是肝纤维化、肝硬化形成和发展的主要因素，因此促进基质降解也是抗纤维化治疗的重要方向。当肝细胞反复坏死修复并持续存在时，型和型胶原蛋白明显增多并沉着于小叶各处。随着窦状隙内胶原蛋白的不断沉积，内皮细胞窗孔明显减少，导致血液与肝细胞间物质交换障碍。初期增生的纤维组织虽形成小的条索但尚未互相连接形成间隔即为肝纤维化。如继续进展，小叶中央区和门管区等处的纤维间隔将互相连接，使肝小叶结构和血液循环改建而形成肝硬化。失代偿期肝硬化失代偿期肝硬化主要表现为门静脉高压和肝功能减退两大病理生理变化。门静脉高压肝硬化时，由于肝纤维化和假小叶的形成，压迫肝内小静脉及肝窦，使血管扭曲、闭塞，肝内血液循环障碍，门静脉回流受阻，是门静脉压插升高最主要的原因。同时，门静脉血中去甲肾上腺素、羟色胺、血管紧张素等活性物质增加，作用于门静脉肝内小分支和小叶后小静脉壁，使其呈持续性收缩状态。肝功能减退由于肝脏慢性炎症导致肝细胞坏死，而新生的肝细胞又不能完全行使正常功能，故导致肝功能减退，如白蛋白和凝血因子的合成、胆色素的代谢、有害物质的生物转化、雌激素的灭活等受到影响而引起各种临床表现。肝硬化常见并发症的病理生理腹水肝硬化失代偿期腹水是腹腔内液体的产生与吸收失去动态平衡的结果。肝硬化腹水的形成常是几个因素联合作用的结果，门静脉高压是腹水形成的主要原因及始动因素。肾素血管紧张素醛固 酮 系 统（，）失衡及低蛋白血症在腹水的形成中发挥重要作用。肝硬化导致门静脉血回流受阻，门脉系统血管内压增高，毛细血管静脉端静水压增高，水份漏入腹腔。门脉高压引起脾脏和全身循环改变致使血管紧张素等系统激活，血管活性物质分泌增多或和活性增强使内脏血管广泛扩张，静脉流入量增加，同时引起小肠毛细血管压力增大和淋巴流量增加，产生钠水潴留。食管等静脉曲张食管等静脉曲张及破裂出血的主要原因是门静脉高压。门静脉高压导致门体侧枝循环形成，由于内脏小血管舒张，门静脉血流阻力增高，门体分流并不能有效减压，门静脉血流阻力仍高于正常肝脏。因而，门静脉压力的增加，一方面是因为门静脉阻力（肝内及侧支循环）增加，另一方面为血容量相对增加所致。肝性脑病肝性脑病的发病机制至今尚未完全阐明，有多种学说从不同角度做出阐述，包括氨中毒学说、炎症反应损伤、氨基酸失衡学说及假性神经递质学说等。其中以氨中毒学说为核心，炎性介质及多种毒性物质共同作用导致脑功能紊乱。肝肾综合征失代偿期肝硬化合并腹水患者，由于门静脉压力升高，内脏血管扩张导致循环功能障碍（即内脏血管舒张和心输出量减少）引起的肾血流灌注不足是肝肾综合征发生的主要原因，近年认为循环中炎症介质水平增加也起重要作用。肝 硬 化 持 续 进 展 的 因 素炎 症、饮 酒、肥胖 及代谢综合征是肝硬化继续进展的常见因素。肥胖肝硬化患者原发性肝癌的风险也显著增加，体重指数增加是肝硬化失代偿的预测因素。肌肉减少性肥胖导致身体损伤和残疾的风险显著高于单独由两种疾病引起的风险，感染与乙醇（酒精）对肝脏损伤起协同作用，均可加速肝病的进展 。肝功能及门脉高压评估肝功能及代偿能力评估反映肝脏合成功能的指标：血清白蛋白（，）、前白蛋白、凝血因子（维生素 依赖因子、）、胆固醇及胆碱酯酶 等。由肝细胞合成，肝脏功能受损时，血清白蛋白水平明显降低。循环半衰期为周，一旦 减少，表明肝病持续时间超过周。凝血因子是反映肝脏合成功能受损的早期指标，凝血酶原时间（，）、凝血酶原活动度（，）、凝血酶原国际标准化比率（，）和部分凝血酶原时间测定等是常用的反映凝血因子异常的指标，严重肝病持续时间 小时内 即可出现延长。因此，正常时，凝血因子指标可能降低。肝功能分级评估 评分该评分系统是基于酒精性肝硬化患者的临床数据，包括肝性脑病、腹水、胆红素及 个指标建立的肝硬化严重程度评估方法（附件）。根据患者分值可将肝功能分为、个等级，、级患者年内发生肝病相关病死率分别为、。评分可作为肝硬化患者预后评估较可靠的指标。该评分不足是：评分中使用了腹水量、肝性脑病分级较主观指标，可能会因评价者掌握的标准变化差异较大，且 分级存在不精确性，不同病因或同一分级的肝硬化患者，其临床病情可能有较大差异。终末期肝病模型（，）及 评分 评分系统包括血清胆红素、肌酐、及肝脏病因或血清钠个指标（附件）。评分结合了肾功能，考虑到了肝肾综合征急性肾损伤 与终末期肝硬化患者预后密切相关的严重并发症，能对肝硬化的严重程度做出较为准确的细分，可较准确地判定终末期肝病患者的预后。但是，由于血清肌酐测定受非肝病因素的影响，可能导致 评分对肝脏疾病严重程度的误判。临床研究表明，低钠血症是肝硬化患者预后不良的独立危险因素，因此有专家认为 预测终末期肝硬化的预后优于 。此后不断有研究对 进行改进，并尝试应用于预测肝硬化患者手术的预后。吲 哚 氰 绿（，）排 泄 试验 排泄试验具有无创、安全、准确、灵敏、定量、可动态监测等优点。消失率和 分钟滞留率是临床常用的两个指标，且与 评分一致，可用于评价肝硬化患者肝脏储备功能，特别是应用于肝硬化患者术前手术风险的评估，不同病因肝硬化的病情评估可采用特定的模型 。影像学评估腹部 超是诊断肝硬化的简便方法。门脉高压症表现为脾肿大、门静脉扩张和门腔侧支开放及腹水等。超声多普勒检查可发现门静脉血流速率降低插表不同病因肝硬化不同病情状态下 的诊断界值常见病因肝功情况说明肝硬化诊断界值（）肝硬化排除界值（）慢性乙型肝炎 ，胆红素正常 、胆红素正常 慢性丙型肝炎无说明 非酒精性脂肪肝病无说明 酒精性肝病无说明 和门静脉血流反向等改变。超声检查与操作者经验关系较大，易受操作者主观判断影响。肝脏硬度测定（，）或瞬时弹性成像（，）是无创诊断肝纤维化及早期肝硬化最简便的方法。?（）?（）是临床常用肝脏 测定工 具，病 因不同 的肝纤 维 化、肝 硬 化，其 的临界值（值）也不同。参考我国瞬时弹性成像技术 诊 断 肝 纤 维 化 专 家 共 识（年 更 新版），见表。可以用于肝纤维化及肝硬化的评估，但对肝纤维化诊断敏感性低，对肝硬化诊断有较高的敏感性与特异性。三维血管重建清楚显示门脉系统血管及血栓情况，并可计算肝脏、脾脏体积 。及磁共振弹性成像（，）可用于肝纤维化及肝硬化的评估。肝硬化 影像学特征与 检查所见相似。是近年来发展的一种无创肝纤维化分期诊断方法，可用于腹水和肥胖患者或代谢综合征患者，可检测全部肝脏。但是，成本较高，且对早期肝硬化、肝纤维化分期诊断的价值仍需要临床研究，目前尚不适作为我国慢性肝病患者肝纤维化常规监测的手段。肝组织学评估肝组织活检是诊断与评价不同病因致早期肝硬化及肝硬化炎症活动程度的“金标准”。肝穿组织长度应，宽度，至少含有 个完整的汇管区，方能反映肝脏全貌。肝硬化在组织学上定义为纤维间隔分隔包绕肝小叶致小叶结构紊乱，肝细胞结节性再生，假小叶结构形成。致肝硬化病因清除或抑制，炎症病变消退，部分肝硬化在组织学上可呈现一定程度的逆转 。组织学上肝硬化评价可分为活动期和静止期，建议采用 肝硬化评分系统。依据纤维间隔的宽窄、硬化结节的大小，肝硬化病理诊断可进一步分为 、亚期（附件）。门脉高压是临床上肝硬化进展的早期征象，纤维间隔的宽度及结节的大小是门脉高压的独立预测因素 。组织学上对肝硬化的诊断应包含病因学诊断及肝硬化病变程度评价。肝硬化患者肝穿组织易碎，不完整，有时肝组织学检查不能准确反映肝硬化病变全貌，肝活检为有创操作，存在一定风险，患者接受度相对较低，临床上应严格掌握适应症。门脉高压症的评估临床上，除了腹部 超、及 可用于评估有无门脉高压症外，以下 检 查 是 评 估 门 脉 高 压 症 严 重 程 度 的 可 靠方法。内镜检查胃、肠镜仍然是筛查消化道静脉曲张及评估出血风险的“金标准”，可参考 肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血的防治指南。肝硬化患者静脉曲张发生在食管和（或）胃底，胃镜检查可直接观察食管及胃底有无静脉曲张，了解其曲张程度和范围，并可确定有无门脉高压性胃病。左右肝硬化患者静脉曲张发生在十二指肠、小肠及大肠等少见部位，称为“异位静脉曲张”。肝 静 脉 压 力 梯 度（，）测定 在肝硬化分期、并发症发 生 和 治 疗 目 标 评 估 中 具 有 较 重 要 价 值。正常参考值为 （）。为轻度门脉高压症，可无食管胃静脉曲张或轻度的食管胃静脉曲张；时，为显著门脉高压，可有明显的食管胃静脉曲张；时，出现腹水、食管胃静脉曲张破裂出血的风险增加，年病死率约为 ；，病死率增加；，可出现难控制或反复发生的失代偿期肝硬化并发症，如顽固性腹水、难控制食管胃静脉曲张破裂出血、肝功能严重障碍，无肝移植年病死率为 ，。为有创检测，对设备及操作者的技术水平有一定要求，且成本较高，在临床难以常规应用。目前，应用无创指标（包括血清生物标志物、及）和 人 工 智 能 大 数 据 评 估 的 研 究 成 为热点。营养风险筛查与营养不良评估营养不良是肝硬化的常见并发症，也是肝硬化患者预后不良的独立预测因素，与肝衰竭、感染、肝性脑病、腹水的发生有关。因此，对于肝硬化患者，临床医生需重视营养风险筛查与营养不良评估。营养风险筛查工具（，）包括营养状态评分、疾病严重程度评分及年龄评分部分，总分分认为有营养风险，建议进行营养支持以改善临床结局。营养不良的评估主要包含以下内容：人体成分评插定、能量代谢检测、综合评分工具及膳食摄入评定等。人体成分评定包括体质量指数（），测量上臂围、三头肌皮褶厚度和上臂肌围，测量患者 、前白蛋白、视黄醇结合蛋白等。还可通过 或核磁评定肌量，常采用手握测力法评估肌肉力量，这是全身蛋白质储备的良好指标；肌肉质量评估的方法有上臂肌围和三头肌皮褶厚度、握力检测及脆弱性测量等。主观全面评定（，）是临床营养评定中广泛应用的评分工具，但因主观指标较多，存在可能低估肝硬化患者营养不良的缺点。英国皇家自由医院改良了，形成了 （），可用于终末期肝病预后判断及肝移植分配参考条件。小时膳食回顾法和饮食称重法是较为常用的膳食摄入评定方法。详 见 我 国 年 终 末 期 肝 病 临 床 营 养指南。诊断肝硬化的诊断需综合考虑病因、病史、临床表现、并发症、治疗过程、检验、影像学及组织学等检查。临床可分为代偿期、失代偿期、再代偿期及肝硬化逆转。代偿期肝硬化的诊断依据（下列四条之一）组织学符合肝硬化诊断；内镜显示食管胃静脉曲张或消化道异位静脉曲张，除外非肝硬化性门脉高压；超、或 等影像学检查提示肝硬化或门脉高压特征：如脾大、门静脉，测定符合不同病因的肝硬化诊断界值。无组织学、内镜或影像学检查者，以下检查指标异常提示存在肝硬化（需符合条中条）：，且无其他原因可以解释；血清 ，排除营养不良或肾脏疾病等其他原因；或 延长（停用溶栓或抗凝药以上）；比率指数（）：成人 评 分。需 注 意 降 酶 药 物 等 因 素 对 的影响。失代偿期肝硬化的诊断依据在肝硬化基础上，出现门脉高压并发症和（或）肝功能减退。具备肝硬化的诊断依据；出现门脉高压相关并发症：如腹水、食管胃静脉曲张破裂出血、脓毒症、肝性脑病、肝肾综合征等。肝硬化再代偿和（或）逆转临床研究证明，失代偿期、相关肝硬化患者，经过有效抗病毒治疗可显著改善肝脏功能，包括改善肝脏代偿功能，减少门脉高压相关并发症，最终避免肝移植，类似“代偿期肝硬化”。相关肝硬化患者在抗病毒治疗期间的肝功能再代偿比 相关肝硬化的患者更常见。目前，对失代偿肝硬化再代偿（）的定义仍不明确，也存在争论。总之，肝硬化患者出现失代偿后，由于病因有效控制、并发症有效治疗或预防等，可在较长时间内（至少年）不再出现肝硬化失代偿事件（腹水、消化道出血、肝性脑病等），但仍可存在代偿期肝硬化的临床与实验室检查特点，被认为“再代偿”。众多临床数据提供了肝硬化可逆转的证据 乙肝肝硬化无论是代偿期和失代偿期，经过有效的抗病毒治疗，有相当一部分患者能够肝硬化逆转，可显著改善食管静脉曲张，甚至门脉高压逆转。纤维化肝硬化逆转的标准：（）评分纤维化分期降低期，或（）通过治疗后分类下降。临床分期特点肝硬化起病常隐匿，早期可无特异性症状、体征。根据是否出现腹水、食管静脉曲张出血、肝性脑病等并发症，国外指南也有将肝硬化分为五期，代偿期（、期）和失代偿期（、期），其年病死率分别为、和，临床特征见表。代偿期肝硬化，特别是 期肝硬化单纯依靠临床、实验室检测有时很难诊断，往往需要肝组织活检才能确诊。在缺乏病理结果的情况下，代偿期肝硬化的临床诊断需通过肝脏功能（、）、血常规（血小板、白细胞）、检测、影像学、内镜检查综合判断，需重视代偿期肝硬化及门脉高压的早期诊断与预防。失代偿期肝硬化多伴有腹水、消化道出血、肝性脑病等并发症，影像学检查可有典型门静脉高压及肝硬化证据，结合病史及实验室结果，临床容易诊断。一般而言，代偿期肝硬化属于 级，失代偿期肝硬化则属 级。表各期肝硬化临床特征分期代偿期肝硬化 期 期期失代偿期肝硬化期期期特征临床无 显 著 门 静 脉高压，无静脉曲张临床有显 著 门 静 脉高压，但无消化道静脉曲张消化道有静脉曲张，但无出血及腹水有腹水，无消化道静脉曲张出血，伴或不伴消化道静脉曲张有消化道静脉曲 张出血，伴或不伴腹水或肝性脑病脓毒症，难控制消化道静脉曲张 出 血 或顽固性腹水、急性肾损伤肝肾综合症及肝性脑病等 多 器 官功能损伤注意要点预防临床 显 著 门 静脉高压预防静脉曲张预防失代偿期肝硬化肝功能进一步恶化，降低死亡率降低死亡率预防肝功能失代偿已知主要风险因素饮酒、肥胖持续性肝脏损伤因素（例：乙肝、丙肝）可导致肝肾功能受损的因素，饮酒，肌肉减少，维生素缺乏插推荐意见：肝硬化分为代偿期、失代偿期及 再代偿期和（或）肝硬化逆转（，）。推荐意见：代偿期肝硬化的诊断：（）肝组织学符合肝硬化的标准（，）；（）内镜提示食管胃或消化道异位静脉曲张，除外非肝硬化性门脉高压（，）；（）超、或 等影像学检查提示肝硬化或门脉高压（，）；（）无组织学、内镜或影像学检查者需符合以下条中条：，无其他原因可解释；，排除营养不良或肾脏疾病等；或 延长（停用溶栓或抗凝药以上）；比率指数（）（，）。推荐意见：失代偿期肝硬化的诊断：（）具备肝硬化的诊断依据；（）出现门脉高压相关并发症：如腹水、食管胃静脉曲张破裂出血、脓毒症、肝性脑病、肝肾综合征等（，）。肝硬化相关并发症浆膜腔积液肝硬化浆膜腔积液包括腹水、胸水及心包积液。肝硬化腹水诊断参考 年 肝硬化腹水及相关并发症的诊疗指南。本文主要讨论 指南 未涉及的乳糜性、血性腹水及胸水。肝硬化性乳糜性腹水：外观呈乳白色，腹水的甘油三酯水平超过 （）支持诊断，小于 则可排除诊断。肝硬化患者乳糜性腹水可出现在肝硬化各期，诊断时应排除恶性肿瘤、腹部手术、硬化治疗相关的胸导管损伤、感染（特别是肺结核、丝虫病）和先天异常等因素引起腹腔或胸腔淋巴管阻塞或破坏。肝硬化乳糜性腹水的发生率为 ，亦有研究显示为 ，造成这一差异的原因可能是临床上存在漏诊现象。血性腹水：定义为腹水红细胞计数 。肝硬化患者出现血性腹水，首先应排除肿瘤，其他原因如合并严重感染（包括结核性腹膜炎）、凝血功能障碍、腹膜静脉曲张破裂时亦可有血性腹水，外观从洗肉水样到静脉血样。胸水：需排除结核等其他原因。肝硬化患者合并胸腔积液多见于右侧，因吸气引起胸腔负压，腹水通过膈肌缺损进入胸腔。严重者可有双侧胸腔积液，少数患者单独合并左侧胸腔积液，胸部超声或线可确诊。胸水若合并自发性细菌感染，预后不佳，中位生存期为 个月 。临床上常用 的预后 评 分（和 ）似乎低估了胸水合并感染的不良后果。肝硬化消化道出血等并发症食管胃静脉曲张破裂是引起肝硬化消化道出血的最常见原因，其诊断和分度详见 年 肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血的防治指南。本文主要讨论肝硬化门静脉高压相关的其他消化道疾病，包括门脉高压性胃病、门脉高压性肠病、门脉高压性胆管病、内痔等。门脉高压性胃病（，）：是由于门静脉及其属支血管压力过高造成的 ，根据 年米兰会议的定义：胃镜下可见胃黏膜内和黏膜下血管扩张，呈现“蛇皮样改变”、“马赛克征”等。是肝硬化消化道出血的第二大病因，仅次于食管胃静脉曲张破裂出血，多项研究显示 也是预 测 胃 静脉 曲 张 首 次出血的 高 危 因 素。的 患者为肝硬化患者，患者中的平均 也较高，糖尿病和非酒精性脂肪性肝硬化在 患者中更常见。门脉高压性肠病（，）是门静脉高压以肠道血管扩张为特征的一种病变，分为门静脉高压性结肠病（，）、门静脉高压性小肠病（包括十二指肠病、空肠病、回肠病）等。多数患者无明显症状，部分患者表现为消化道出血、腹胀、腹痛，多数为下消化道出血，多为黑便、便潜血阳性，个别患者可有消化道大出血。目前国际上分级标准尚不统一 。内痔是肝硬化常见表现之一，常被忽略。内痔及门脉高压性肠病是肝硬化患者下消化道出血的重要病因。门脉高压性胆管病（，）：指与肝硬化门脉高压相关的胆管树存在异常（包括十二指肠胆囊管和胆囊），临床表现为胆石症、胆管壁不规则或增厚、胆管狭窄、胆管胆囊壁静脉曲张、慢性胆囊炎及胆管缺失等。多数患者无明显不适，少数患者可有发热、上腹疼痛、黄疸、皮肤瘙痒等症状。为首选的检查方法，可协助诊断和治疗。自 发 性 细 菌 性 腹 膜 炎（，）或相关感染 是在肝硬化基础上发生的腹腔感染，在没有明确腹腔内病变来源（如肠穿孔、肠脓肿）的情况下发生的腹膜炎，病原微生物侵入腹腔，是肝硬化等终末期肝病患者常见并发症（）。其临床诊断及鉴别诊断详见 肝硬化腹水及相关并发症的诊疗指南。除了 以外，肝硬化患者常见的感染有泌尿系、胆系、胃肠道、呼吸道、皮肤软组织感染及脓毒症等。临床表现多种多样，症状常不典型，甚至起病隐匿，容易漏诊。其中合并继发性腹膜炎、心内膜炎、肺炎和脓毒症的患者预后较差。感染被认为是肝硬化肝衰竭的常见促发因素。肝硬化患者肝脏微循环障碍、肝脏局部及全身炎症反应、免疫紊乱、肠道微生态失衡，这些均为感染的危险因素。反之，感染也是促使肝硬化患者发生并发症、死亡的高危因素。肝性脑病（，）或相关神经系统损伤是由急、慢性肝功能严重障碍或各种门体分流异常所致的、以代谢紊乱为基础、轻重程度不同的神经精神异常综合征。的诊断及分级详见 年 肝硬化肝性脑病诊疗指南。肝硬化患者应筛查轻微肝性脑病（，）。临床上 应与肝性脊髓病（插 ，）、获得性肝脑变性（，）等疾病鉴别。肝性脊髓病：多见于各种病因（病毒性、自身免疫性、酒精性、药物性、非酒精性脂肪肝、遗传代谢等）导致的肝硬化、肝癌、肝衰竭。在排除其他神经系统疾病基础上如伴有以下情况可考虑 ：慢性肝病基础上出现进行性双下肢无力、剪刀步态或不能行走；神经系统检查发现痉挛性截瘫，无明显肌萎缩及浅感觉障碍，肌张力增高，足底伸肌反射增强。腰椎穿刺检查脑脊液，除外脊髓炎症性病变；磁刺激运动诱发电位检查可发现早期 导致的中枢运动传导时间异常；曾有 或门体分流手术史；腹部 超、发现侧枝循环形成均有助于诊断。获得性肝脑变性：是慢性肝病引起的一类少见且大部分为不可逆神经功能损害的临床综合征，在肝硬化患者中的发病率为。起病一般隐匿，多以精神异常、认知能力下降、帕金森病样症候群为主要表现，可有共济失调、意向性震颤、舞蹈症等运动障碍以及精神行为异常和智能障碍等神经心理学改变 ，功能性磁共振成像可鉴别。肾功能损伤肝硬化患者肾功能损伤包括急性肾损伤（，）、肝肾综合征急性肾损 伤（）、肝 肾 综 合 征非 急 性 肾 损 伤（）、慢性肾病（，）。最新的肝硬化肾损伤分类去除了单纯的型、型，同 时 也 取 消 了周 内 肌 酐（）大 于 作为诊断 的“铁证”。研究表明，采用传统 标准诊断时，患者可能发生肾小管损伤。可发生在患有潜在 的患者。是失代偿期肝硬化患者严重的并发症之一。住 院 肝 硬 化 患 者 发 生 率 可 高 达 ，且更 易 进 展 为 肾 衰 竭，病 死 率 高。根 据 年国 际 腹 水 俱 乐 部（）修 订 诊 断 标准：入院 内 较基线升高 （），或内 升高较已有或推断的基线值（月内任何一次肌酐值均可作为基线）。期：升高绝对值 （），或 升高至基线值的倍。期：升高至基线值的倍。期：升高至基线值的倍以上，或 基 础 上 急 剧 升 高 （），或开始肾脏替代治疗。的诊断标准：（）有肝硬化、腹水；（）符合 对 的诊断标准；（）停用利尿剂并按 体重补充白蛋白扩充血容量治疗 无应答；（）无休克；（）目前或近期没有使用肾毒性药物；（）没 有 肾 脏 结 构 性 损 伤 迹 象：无 蛋 白 尿（）；无微量血尿（每高倍视野 个红细胞）；肾脏超声检查正常。一直被认为是“终末期肝病患者发生的功能性肾功能衰竭”。随着临床研究深入，肾脏无器质性损伤未得到肾脏活检证实。无显著蛋白尿和（或）血尿，也不能排除没有肾脏病变，特别是肾小管和肾间质病变。尿 微球蛋白、尿钠钾等，可早期鉴别有无器质性肾损伤 。以往的型 相当于 ，型 包括了 和 。（包 括 和 ）是 指 除 了 以外，肝硬化伴或不伴腹水；（），没有其他器质性病变；或个月内 的最后可用值作为基线值，的百分比增加；可有胆汁性肾病，消化道出血、过度使用利尿药物或大量放腹水等引起血容量不足；急性肾小管损伤、坏死及急性间质性肾炎。与 相比，患者的器官功能衰竭评分更高，白蛋白和血管活性药物的疗效不如 。二者可能存在重叠现象。肝硬化 定义为无论肾脏有无器质性损伤（蛋 白 尿血 尿超 声 提 示 肾 脏 异 常），持续个月即可诊断。慢性肝病合并 的发生高于正常人群，且同时合并营养不良、感染等并发症的机率增加。认为，诊断条件既符合 或 的标准，又符合 标准，即 内 较基线升高 或绝对值升高 （）。严重或反复发作的 患者发生 的风险较高。患有非酒精性脂肪肝、慢性乙肝、丙肝或其他肾小球肾炎或间质性肾病的患者，更易发生 或 。肝硬化心肌病肝硬化心肌病（，）：是指肝硬化引起的一种慢性心脏功能障碍，特点是在没有其他已知心脏疾病的情况下，主要表现为心肌收缩功能、舒张功能受损 。可能与全身炎症反应、门脉高压等有关。在肝硬化患者中的实际患病率尚不清楚，报道约 的肝硬化患者存在 。临床表现较隐匿，早期多无明显症状，晚期可发生心功能衰竭，主要表现为胸闷、憋喘、外周水肿等症状。进展较缓慢，需定期进行心电图、超声心动、心脏核磁等检查，以早期诊断和预防，特别是超声心动和心电图检查尤为重要。舒张功能障碍是 的典型特征，且无论是否行肝移植手术，都可能会影响肝硬化患者的预后。的诊断标准：收缩功能障碍：可采用超声心动图进行评估。应采用药物或运动进行动态应激试验。如果生理药理应激后心输出量为增加（无阻断剂影响下），提示收缩功能障碍。舒张功能异常：舒张早期与晚期心室充盈速度最大值之比（），减缓时间 ，等容舒张期 。支持标准：电生理学异常、心肌变时性改变、间期延长、电机械收缩不同步、左心房扩大、心肌肥大、插型钠尿肽和型钠尿肽前体升高、肌钙蛋白升高。目前心脏功能的评价指标存在一定的局限性。的肝硬化患者存在电生理学异常，主要表现为 间期延长和心房纤颤。间期延长在肝硬化患者中的发生率较高，间期延长与酒精性肝硬化和严重的肝功能障碍存在显著的正相关。肝硬化患者使用可延长 间期的药物时需谨慎。伴有心房颤动的患者肝移植术后死亡风险显著增加 。关于肝心综合征是否存在目前国内外学者意见不统一。早在 年，国外就有肝心综合征的报道，认为在酒肝中易发病且严重，但近几十年发表的这类研究较少。国内虽偶有相关报道，但缺少深入研究。肝肺综合征肝肺 综合征（，）是肺内血管扩张引起的氧合异常及一系列病理生理变化和临床表现，其病因主要为晚期肝病、门静脉高压或先天性门体静脉分流。典型症状包括劳 力 性呼吸 困难或静 息时呼吸困难。的 患者可出现斜卧呼吸（由仰卧位换成直立位后呼吸困难加重）和直立低氧血症（当患者从仰卧位换成直立位时，下降多于或超过 ）。重度 患者行肝移植术后，死亡风险及死亡率可显著降低。诊断标准：肝脏疾病（通常是肝硬化合并门静脉高压）；阳性（从外周手臂静脉注射 生理盐水，在对右心进行微泡造影，个心跳周期后左心可见微泡显影）；动脉血气结果异常：肺泡动脉血氧梯度 （年龄 岁，）。具体可参考 年 国际肝移植学会实践指南：肝肺综合征与门脉性肺动脉高压的诊断与管理。门脉性肺动脉高压（，）：是指在门静脉高压的基础上出现以肺动脉高压为特点的疾病。诊断标准：临床诊断（食管胃静脉曲张；脾大；腹水）或门静脉压力测定符合“门静脉高压”；平均肺动脉压 ；肺血管阻力 ；肺动脉楔压 。门静脉血栓（，）是指门静脉主干及其属支和（或）分支内的血栓。其相关的危险因素不同，有无肝硬化，部位、范围不同，其临床症状与预后差别很大。因此，的评估主要包括血栓的分期、分级和分型 。分为急性、慢性。急性门静脉血栓（，）指急性腹痛的起病时间在个月内，且低分子肝素单一或联合华法林抗凝治疗效果好。抗凝治疗越早，门静脉再通率则高。第一周开始治疗，再通率为，而 在 第 二 周 开 始 治 疗，再 通 率 则 下 降 至。轻者 可无症状，严重者表现为急性门脉高压综合征，可引起肠缺血和肠梗阻。慢性门静脉血栓（，）发生时间难以确定，临床可完全无症状到明显的门脉高压症。无高密度血栓，先前诊断为，门静脉海绵样血管瘤和门脉高压症的临床特征。与肝硬化患者年病死率相关，与近期（天、周、年）病死率是否相关，目前尚有争议 。完全性 患 者 移 植 后 年病死率高于 无 患者 。原发性肝癌在我国，左右原发性肝癌发生在肝硬化基础上。肝硬化患者均应加强早期预防、早期诊断、早期治疗，这是降低肝癌发生率和病死率的关键。在慢性肝病管理中，患者肝癌风险增加，患者应考虑肝癌监测。肝 癌 诊 治 参 考 原 发 性 肝 癌 诊 疗 规 范（年）。其他肝硬化并发症 肝性骨病慢性肝病患者中出现的所有骨代谢的变化为肝性骨病。主要表现为骨质疏松症（，）、骨量减低（）和很少见的骨软化症。慢性肝 病 合并 的 发生率约为 ，的发生率与肝病严重程度呈正相关。可继发于肝炎肝硬化 （约）、（约为 ）、酒精性肝硬化（约）。酗酒患者 并发骨折的风险是正常人的倍。目前公认的 诊断标准是基于双能线骨密度测量（）结果。定量 检查腰椎（）、左侧股骨颈及总髋部骨密度敏感性较好。当有“脆性骨折”发生时，可不依赖骨密度检测，临床上即可诊断。脊椎压缩性骨折常缺乏症状，易被漏诊。应根据骨质疏松的程度决定复查间隔，一般为个月至年。糖皮质激素开始治疗后 个月应监测一次骨密度。肝硬化性肌萎缩是常见的肝硬化并发症，其在肝硬化患者中患病率约为 ，与 发病率相近，且 的发生与肝硬化性肌萎缩密切相关。合并该病的患者感染风险增高，病死率相对较高，预后较差，原因可能为代谢紊乱、激素水平异常、营养不良等。研究发现 通过 测量腰部骨骼肌横截面积诊断肝硬化性肌萎缩是较好的检测方法。推荐意见：肝硬化 诊断：入院 内 较基线升高 （），或天之内 升高较个月内任何一次肌酐值或推断的基线值，临床分期（，）。肝硬化 诊断：肝硬化患 者 无 论 肾 脏 有 无 器 质 性 损 伤，持续月以上，常表现为顽固性腹水（，）。推荐意见：的诊断：（）肝硬化、腹水；（）符合 的诊断标准；（）停用利尿剂并补充白蛋白（）扩充血容量治疗 小时无应答；（）无休克；（）目前或近期没有使用肾毒性药物；（）没有肾脏器质性损伤的证据（，）。推荐意见：的诊断：（）肝硬化伴或插不伴腹水；（）（），没有其他器质性病变；或个月内 的最后可用值作为基线值，的百分比增加（，）；（）有消化道出血、过度使用利尿剂或大量放腹水等引起的血容量不足；（）急性肾小管损伤、坏死或急性间质性肾炎（，）。推荐意见：肝硬化患者电生理学异常的发生率较高，应注意肝硬化心肌病的筛查与监测（，）。推荐意见：分为急性、慢性。急性 指血栓形成个月内，可表现腹痛、急性门脉高压综合征。慢性门静脉血栓可完全无症状或表现为门脉高压症（，）。推荐意见：一旦诊断肝硬化，需密切筛查和监测肝癌指标（，），肝癌监测方案为每月行 超联合 检测（，）。推荐意见：肝硬化骨质疏松与肝病严重程度呈正相关，初次诊断 、肝硬化和肝移植后的患者应测骨密度，此外，有脆性骨折史、绝经后女性和长期（个月）使用糖皮质激素的患者也应行骨密度检测（，）。肝硬化的治疗肝硬化诊断明确后，应尽早开始综合治疗。重视病因治疗，必要时抗炎抗肝纤维化，积极防治并发症，随访中应动态评估病情。若药物治疗欠佳，可考虑胃镜、血液净化（人工肝）、介入治疗，符合指征者进行肝移植前准备。病因治疗病因治疗是肝硬化治疗的关键，只要存在可控制的病因，均应尽快开始病因治疗。、所致的肝硬化抗病毒治疗可分别参考 慢性乙型肝炎防治指南（更新版）和 丙型肝炎防治指南（更新版）。酒精性肝硬化治疗可参考 酒精性肝病防治指南（更新版）。非酒精性脂肪性肝病的治疗可参考 非酒精性脂肪性肝病防治指南（年更新版）。自身免疫性肝病所致肝硬化可分别参考 自身免疫性肝炎诊断和治疗共识（）、原发性胆汁性肝硬化（又名原发性胆汁性胆管炎）诊断和治疗共识（）和 原发性硬化性胆管炎诊断和治疗专家共识（）。相关性胆管炎（，），酌情应用免疫抑制剂、介入治疗或外科干预。肝豆状核变性（病）肝硬化患者应避免食用富含铜的食物，如贝类、坚果、蘑菇和动物内脏。常用螯合剂为青霉胺（），也可选曲恩汀（）。口服锌制剂（如醋酸锌、葡萄糖酸锌）等。失代偿期肝硬化患者应尽快开始肝移植评估 。血色病肝硬化应限制饮食中铁的摄入，减少铁的吸收，能耐受者可给予治疗性静脉放血，使血清铁蛋白浓度维持在 （）。避免输注红细胞。可 应 用 铁 螯 合 剂（如 去 铁 胺 或 地 拉 罗 司）治疗。药物及化学物质所致肝硬化治疗可参考 年 药物性肝损伤诊治指南，。血吸虫病肝硬化和华支睾吸虫病肝硬化存在活动性感染时均可首选吡喹酮治疗 。其他原因所致肝硬化者，应尽力查明原因后针对病因进行治疗。如右心功能不全或缩窄性心包炎所致的肝淤血性肝硬化，应首先解除右心负荷过重因素；布加综合征等肝流出道梗阻时应解除梗阻。抗炎抗肝纤维化治疗对某些疾病无法进行病因治疗，或充分病因治疗后肝脏炎症和（或）肝纤维化仍然存在或进展的患者，可考虑给予抗炎抗肝纤维化的治疗。常用的抗炎保肝药物有甘草酸制剂、双环醇、多烯磷脂酰胆碱、水飞蓟素类、腺苷蛋氨酸、还原型谷胱甘肽等。这些药物可通过抑制炎症反应、解毒、免疫调节、清除活性氧和自由基、调节能量代谢、改善肝细胞膜稳定性、完整性及流动性等途径，达到减轻肝组织损害，促进肝细胞修复和再生，减轻肝内胆汁郁积，改善肝功能的目的 。在抗肝纤维化治疗中，目前尚无抗纤维化西药经过临床有效验证，中医中药