(18.7)--2019中国中枢神经系统结核病诊疗指南.pdf

共 识 与 指 南 结 核 病 中 国 中 枢 神 经 系 统 结 核 病 诊 疗 指 南中 华 医 学 会 结 核 病 学 分 会 结 核 性 脑 膜 炎 专 业 委 员 会通 信 作 者：张 文 宏，复 旦 大 学 附 属 华 山 医 院 感 染 科，上 海，：，电 话：【摘 要】中 枢 神 经 系 统 结 核 病 诊 断 困 难 且 预 后 不 佳，不 同 地 区 诊 治 水 平 差 异 巨 大，因 此 有 必 要 制订 符 合 中 国 国 情 的 指 南 来 规 范 我 国 中 枢 神 经 系 统 结 核 病 的 诊 治 和 提 高 诊 治 水 平。本 指 南 撰 写 委 员 会 成员 包 括 结 核 病 学、感 染 病 学、神 经 病 学、临 床 微 生 物 学、艾 滋 病 学 和 儿 科 学 的 专 家，围 绕 前 期 调 研 形 成 的一 系 列 重 要 临 床 问 题，审 查 已 发 表 的 证 据，判 定 临 床 证 据 级 别 的 高 低，并 结 合 中 国 诊 治 现 状，制 订 具 体 的推 荐 意 见。指 南 内 容 涵 盖 诊 断、治 疗、疾 病 管 理 的 特 殊 问 题，旨 在 为 临 床 实 践 提 供 决 策 支 持。【关 键 词】结 核，脑 膜；中 枢 神 经 系 统 结 核 病；诊 断；治 疗；指 南：中 图 分 类 号：中 枢 神 经 系 统 结 核 病 主 要 由 原 发 感 染 肺 部 的 结核 分 枝 杆 菌 经 血 流 播 散 至 脑 和 脊 髓 实 质、脑 脊 膜 及其 邻 近 组 织 形 成 病 灶 所 致，若 病 灶 破 裂 导 致 结 核 分枝 杆 菌 释 放 到 蛛 网 膜 下 腔 或 脑 室 则 引 起 脑 脊 髓 膜炎，若 病 灶 逐 步 增 大 但 并 未 破 入 蛛 网 膜 下 腔 则 形 成结 核 瘤。结 核 病 患 者 中 约会 发 生 中 枢 神 经 系 统结 核 病。由 于 临 床 表 现 的 非 特 异 性，以 及 实 验 室检 查 的 灵 敏 性 不 佳，早 期 识 别 和 诊 断 中 枢 神 经 系 统结 核 病 非 常 困 难，而 诊 断 不 及 时 又 会 延 迟 抗 结 核 治疗 的 时 机，导 致 高 病 死 率 和 高 致 残 率。鉴 于 中 枢 神经 系 统 结 核 病 诊 断 困 难 和 预 后 不 佳，国 内 不 同 地 区的 诊 治 现 状 差 异 又 较 大，加 上 近 年 来 结 核 病 诊 断 新技 术 的 发 展 及 治 疗 管 理 新 证 据 的 出 现，制 订 和 实 施符 合 我 国 国 情 的 中 枢 神 经 系 统 结 核 病 诊 疗 指 南，对规 范 和 提 高 我 国 中 枢 神 经 系 统 结 核 病 的 诊 治 水 平 至关 重 要。鉴 于 此，中 华 医 学 会 结 核 病 学 分 会 结 核 性脑 膜 炎 专 业 委 员 会 基 于 当 前 的 最 佳 证 据，结 合 临 床医 师 的 经 验 及 国 内 中 枢 神 经 系 统 结 核 病 临 床 诊 治 现状 的 调 研 数 据，制 订 中 国 中 枢 神 经 系 统 结 核病 诊 疗 指 南。本 次 指 南 撰 写 委 员 会 成 员 包 括 结 核 病 学、感 染病 学、神 经 病 学、临 床 微 生 物 学、艾 滋 病 学 和 儿 科 学的 专 家，撰 写 委 员 会 围 绕 调 研 形 成 的 一 系 列 重 要 的临 床 问 题，审 查 已 发 表 的 证 据，判 定 临 床 证 据 级 别 的高 低，并 结 合 中 国 中 枢 神 经 系 统 结 核 病 的 诊 治 现 状，制 订 具 体 的 推 荐 意 见，其 推 荐 强 度 和 证 据 质 量 的 分级 定 义 见 表。表推 荐 意 见 的 推 荐 强 度 和 证 据 质 量 的 分 级 定 义推 荐 强 度证 据 质 量：强 烈 推 荐：证 据 来 自 随 机 对 照 试 验：推 荐，但 其 他 替 代 方 案 也 可 接 受：证 据 来 自 非 随 机 对 照 试 验：推 荐 强 度 低，寻 求 替 代 方 案：证 据 仅 来 自 专 家 意 见一、中 枢 神 经 系 统 结 核 病 的 诊 断（一）临 床 特 征推 荐 意 见：对 于 临 床 表 现 和 脑 脊 液 检 查 疑 似中 枢 神 经 系 统 结 核 病 的 患 者，应 尽 可 能 获 取 病 原 学依 据 进 行 确 诊（，）。推 荐 意 见：临 床 特 征 以 及 脑 脊 液 检 查 可 以 帮助 鉴 别 结 核 性 脑 膜 炎 与 其 他 病 因 引 起 的 脑 膜 炎，但对 于 无 脑 脊 膜 炎 炎 症 表 现 的 结 核 瘤 或 脊 髓 结 核，其诊 断 价 值 有 限（，）。结 核 性 脑 膜 炎 常 以 非 特 异 症 状 起 病，包 括 头 痛、发 热、畏 寒、乏 力、精 神 萎 靡、恶 心、呕 吐、食 欲 减 退、体 质 量 下 降 等，起 病 急 缓 不 一，以 慢 性 及 亚 急 性 起 病者 居 多。脑 膜 刺 激 征、颅 内 压 增 高 征 象、癫 痫、脑 神经 受 累、肢 体 运 动 障 碍 等 局 灶 性 神 经 系 统 症 状 和 体征 均 可 出 现。脑 脊 液 检 查 通 常 出 现 以 下 变 化：压力 增 高，外 观 澄 清 或 呈 毛 玻 璃 样；白 细 胞 计 数 为（），以 淋 巴 细 胞 占 多 数，但 疾 病 早期 部 分 患 者 可 以 中 性 粒 细 胞 为 主；蛋 白 质 升 高 至 ；糖 ，的 患 者 其 脑 脊液 糖同 步 血 糖 。脑 和 脊 髓 实 质 结 核 的 神经 系 统 症 状 取 决 于 病 灶 的 位 置，多 数 患 者 无 神 经系 统 症 状 和 体 征。局 灶 性 神 经 系 统 症 状 较 少 见，可 出 现 运 动 和 小 脑 功 能 异 常、脑 垂 体 功 能 低 下 和 脑干 综 合 征 等。中 华 传 染 病 杂 志年月 第卷 第期 ，Q2xvdWRWZXJzaW9uLQo?（二）病 原 学 诊 断推 荐 意 见：对 于 怀 疑 中 枢 神 经 系 统 结 核 病 的患 者，推 荐 进 行 脑 脊 液 结 核 分 枝 杆 菌 快 速 核 酸 检测、抗 酸 染 色 涂 片 及 分 枝 杆 菌 培 养。改 良 抗 酸 染 色可 提 高 抗 酸 杆 菌 的 检 出 率。对 于 不 能 明 确 诊 断 的患 者，可 行 多 次 检 查 以 提 高 阳 性 率（，）。推 荐 意 见：脑 脊 液 送 结 核 分 枝 杆 菌 病 原 学 检测 时，如 标 本 量 不 足，优 先 送 快 速 核 酸 检 测（，）。脑 脊 液 抗 酸 染 色 是 诊 断 中 枢 神 经 系 统 结 核 病 的快 速、简 便 的 方 法，常 将 脑 脊 液 离 心 沉 淀 后 行 齐内染 色 和 金 胺罗 丹 明 荧 光 染 色。通 过 脑 脊 液 玻 片 离心 法 保 留 细 胞 的 完 整 性，并 在 齐内 染 色 的 同 时 使 用去 垢 剂 聚 乙 二 醇 辛 基 苯 基 醚（），提 高 细胞 膜 的 通 透 性，进 行 改 良 抗 酸 染 色 可 提 高 结 核 性 脑膜 炎 的 诊 断 效 能，抗 酸 染 色 阳 性 时 需 注 意 应 排除 奴 卡 菌 及 非 结 核 分 枝 杆 菌。临 床 应 用 中 最 为 普 遍的 是 罗 氏 培 养 法，通 常 分 枝 杆 菌 生 长 需 周，不利 于 早 期 确 诊。分 枝 杆 菌 生 长 指 示 管（，）培 养 法 主 要 通 过 连 续 检测 接 种 标 本 培 养 基 所 显 示 的 荧 光 强 度 变 化，来 判 断是 否 有 分 枝 杆 菌 生 长，平 均 检 出 时 间 缩 短 至 ，最 快 ，且 操 作 简 单。部 分 快 速 核 酸 检 测 技 术通 过 检 测 结 核 分 枝 杆 菌 特 有基 因 中 的 利 福 平耐 药 相 关 片 段 核 心 区 域，数 小 时 内 可 回 报 结 果，在 评估 检 测 效 能 后 可 考 虑 作 为 结 核 性 脑 膜 炎 的 确 诊 试验。抗 结 核 治 疗 后，抗 酸 染 色、培 养 和 核 酸 检 测阳 性 率 显 著 下 降。（三）影 像 学免 疫 学病 理 学 诊 断推 荐 意 见：对 于 怀 疑 中 枢 神 经 系 统 结 核 病 的患 者，推 荐 在 治 疗 开 始 前 或 治 疗 后 内 行 头 颅增 强 或增 强 检 查，作 为 诊 断 疾 病、评 估 手术 适 应 证 和 监 测 治 疗 应 答 的 依 据（，）。推 荐 意 见：推 荐 进 行 胸 部及 其 他 部 位 的影 像 学 检 查 以 查 找 神 经 系 统 以 外 的 可 疑 活 动 性 结核 病 灶，作 为 临 床 诊 断 依 据 或 作 为 进 一 步 病 原 学 诊断 的 采 样 部 位（，）。基 底 池 脑 膜 强 化、脑 积 水、脑 梗 死 和 结 核 瘤 是 中枢 神 经 系 统 结 核 病 的 主 要 影 像 学 特 征，可 单 独 或联 合 发 生。颅 底 脑 膜 强 化 伴 或 不 伴 结 核 瘤 是 结 核 性脑 膜 炎 最 常 见 的 征 象，其 诊 断 特 异 性 高。约的患 者 因 闭 塞 性 血 管 炎 出 现 脑 梗 死，最 常 累 及 基 底 节、内 侧 豆 纹 动 脉 和 丘 脑 动 脉 的 供 血 区 域。增 强 检查 对 软 脑 膜 病 灶 的 显 示 优 于检 查，弥 散 加 权 成像（，）有 助 于 发 现 新近 的 梗 死，特 别 是 基 底 节 区 的 新 近 梗 死 提 示 结 核 性脑 膜 炎。液 体 衰 减 反 转 恢 复（，）虽 然 对 缺 血 灶 显 示 更 清楚，但 是 非 急 性 期 的 梗 死 对 结 核 性 脑 膜 炎 的 早 期 诊断 无 明 显 帮 助。中 枢 神 经 系 统 结 核 病 的 影 像 学表 现 受 年 龄 和 患 者 的 免 疫 状 态 影 响，儿 童 比 成 人 更易 出 现 脑 积 水，感 染 者 颅 底 强 化 少 见。脊 膜 炎和 脊 髓 蛛 网 膜 炎 的 表 现 与 结 核 性 脑 膜 炎 几 乎 完 全 相同，检 查 是 诊 断 脊 髓 蛛 网 膜 炎 的 首 选 检 查，特 征包 括 脑 脊 液 增 多、脊 髓 蛛 网 膜 下 腔 闭 塞 和 硬 脑 膜 粘连，以加 权 序 列 显 示 最 佳，在 矢 状 位 表 现 为 不 规则 的 波 浪 状。脊 髓 受 累 时 表 现 为 脊 髓 梗 死 和 脊 髓 空洞。脑 实 质 结 核 的 表 现 包 括 结 核 瘤、脑 脓 肿、结核 性 脑 病 和 结 核 性 脑 炎，其 中 结 核 瘤 受 累 区 域 多 为皮 质、髓 质 交 界 区 和 脑 室 周 围 区 域，常 合 并 结 核 性 脑膜 炎，儿 童 结 核 瘤 好 发 于 幕 下，而 成 人 则 多 发 于 幕 上大 脑 半 球 和 基 底 节 区，影 像 学 表 现 取 决 于 结 核 瘤 的分 期。结 核 性 脊 髓 炎 的 影 像 学 表 现 与 脑 炎 相 似。治 疗周 后，图 像 上 的 脊 髓 炎 病 灶 高 信 号 范 围缩 小，增 强 后显 示 病 灶 边 缘 强 化，周 围 水 肿 比强 化 区 域 更 广 泛，这 些 征 象 提 示 髓 内 结 核 瘤 开 始 形成。上 的 异 常 信 号 可 在 几 周 内 消 退，但 增强 后 病 灶 的 异 常 强 化 仍 会 持 续 数 月。外 周 血干 扰 素 释 放 试 验 主 要 用 于 结 核 感 染的 诊 断，因 国 内 普 遍 接 种 卡 介 苗，故干 扰 素 释 放试 验 诊 断 活 动 性 结 核 的 价 值 优 于 结 核 菌 素 皮 肤 试验，但 在 中 枢 神 经 系 统 结 核 病 的 诊 断 中 存 在 一 定的 假 阳 性。脑 脊 液 样 本 中 的 淋 巴 细 胞 数 常 高 低不 一，脑 脊 液干 扰 素 释 放 试 验 诊 断 中 枢 神 经 系 统结 核 病 的 灵 敏 性 和 特 异 性 均 受 到 影 响，应 慎 重 看待 其 在 中 枢 神 经 系 统 结 核 病 诊 断 中 的 辅 助 作 用。其他 抗 原、抗 体 检 测 的 灵 敏 度 和 特 异 度 均 不 理 想，尚 不适 合 作 为 中 枢 神 经 系 统 结 核 病 的 诊 断 和 排 除 依 据。结 核 瘤 的 本 质 是 慢 性 增 生 性 肉 芽 肿。典 型 的 结核 瘤 中 心 常 为 干 酪 样 坏 死，周 围 为 放 射 状 排 列 的 上皮 样 细 胞，其 外 周 为 浸 润 的 淋 巴 细 胞 及 纤 维 结 缔 组织 形 成 的 包 膜。如 有 机 会 取 得 脑 和 脊 髓 实 质 占 位 的新 鲜 标 本 进 行 活 组 织 检 查，可 通 过 病 原 核 酸 检 测 获得 确 诊 结 核 病 的 依 据。（四）临 床 诊 断 与 鉴 别 诊 断推 荐 意 见：中 枢 神 经 系 统 结 核 病 在 缺 乏 病 原学 诊 断 依 据 的 情 况 下，推 荐 综 合 临 床 表 现、脑 脊 液表 现、影 像 学 表 现 和 其 他 部 位 结 核 的 依 据，通 过 评分 进 行 临 床 诊 断（，）。推 荐 意 见：对 于 怀 疑 中 枢 神 经 系 统 结 核 病 的患 者，推 荐 常 规 行 脑 脊 液 革 兰 染 色、墨 汁 染 色、隐 球中 华 传 染 病 杂 志年月 第卷 第期 ，Q2xvdWRWZXJzaW9uLQo?菌 荚 膜 抗 原、细 菌 和 真 菌 培 养、梅 毒、囊 尾 蚴 虫、布鲁 菌 血 清 学 试 验、脑 脊 液 细 胞 形 态 学 等 检 查 协 助 鉴别 诊 断（，）。对 于 常 规 病 原 体 筛 查 阴 性 或 治 疗效 果 不 佳 的 患 者，应 根 据 地 域、季 节 等 特 点 进 行 少见 病 原 体 的 筛 查（，）。常 规 病 原 体 筛 查 阴 性时，可 进 一 步 行 脑 脊 液 病 原 学 二 代 测 序 等 新 技 术 检查 以 提 高 病 原 学 检 出 率（，）。推 荐 意 见：应 对 诊 断 为 中 枢 神 经 系 统 结 核 病的 患 者 进 行 改 良 的 英 国 医 学 研 究 委 员 会（，）结 核 性 脑 膜 炎分 期，以 评 估 病 情 的 严 重 程 度 及 预 后（，）。获 得 结 核 分 枝 杆 菌 的 传 统 微 生 物 学 或 核 酸 扩 增试 验 阳 性 证 据 可 确 诊 中 枢 神 经 系 统 结 核 病。在 缺 乏颅 内 病 原 学 诊 断 依 据 的 情 况 下，临 床 上 出 现 发 热、呕吐、易 激 惹、脑 膜 刺 激 征、抽 搐、局 灶 性 神 经 损 伤、意识 状 态 改 变 中 的 一 项 或 多 项 表 现，符 合 诊 断 评 分 标准 的 相 应 分 值（表），可 诊 断 为 中 枢 神 经 系 统 结 核病。评 分分 或分（无 法 进 行 影 像 学 检 查 时）表中 枢 神 经 系 统 结 核 病 的 临 床 诊 断 评 分 标 准临 床 诊 断 项 目评 分 标 准（分）临 床 表 现最 高 计分症 状 持 续 包 含 一 个 或 多 个 结 核 中 毒 症 状（体 质 量 减 轻、盗 汗、持 续 咳 嗽周）年 内 有 结 核 病 患 者 的 密 切 接 触 史（仅 限 于岁 以 内 儿 童）脑 神 经 以 外 的 局 部 神 经 功 能 缺 损脑 神 经 麻 痹意 识 状 态 改 变脑 脊 液最 高 计分外 观 透 明细 胞 数 为 淋 巴 细 胞 占 比 蛋 白 质 糖 或 低 于 血 糖 的脑 影 像 学 检 查最 高 计分脑 积 水颅 底 脑 膜 强 化结 核 瘤脑 梗 死增 强 前 颅 底 高 密 度高 信 号其 他 结 核 病 证 据最 高 计分肺 部 活 动 性 结 核粟 粒 性 肺 结 核 超 声 检 查 提 示 存 在 颅 外 结 核痰、淋 巴 结、胃 呕 吐 物、尿、血 的 抗 酸 染 色或 结 核 分 枝 杆 菌 培 养 阳 性脑 脊 液 以 外 的 结 核阳 性注：为 计 算 机 断 层 成 像；为 磁 共 振 成 像；为 聚 合 酶 链反 应为 高 度 疑 似 病 例，评 分 在 分 或 分（无 法进 行 影 像 学 检 查 时）为 疑 似 病 例。由 于 临 床 表 现和 脑 脊 液 细 胞 学、生 物 化 学 等 检 查 难 以 区 分 中 枢 神经 系 统 结 核 病 和 下 述 疾 病，所 以 临 床 评 分 为 高 度 疑似 病 例 和 疑 似 病 例 时，需 结 合 年 龄、机 体 免 疫 状 态，以 及 地 理 位 置、季 节 进 行 鉴 别 诊 断，尽 可 能 排 除 以 下疾 病：治 疗 不 彻 底 的 化 脓 性 脑 膜 炎、隐 球 菌 性 脑 膜炎、病 毒 性 脑 膜 脑 炎、梅 毒 性 脑 膜 炎、脑 型 疟 疾、布 鲁菌 脑 膜 炎、寄 生 虫（血 管 圆 线 虫、棘 颚 口 线 虫、弓 蛔虫、囊 尾 蚴）引 起 的 或 嗜 酸 细 胞 性 脑 膜 炎、脑 弓 形 体病 和 细 菌 性 脑 脓 肿（脑 成 像 表 现 为 占 位 性 损 伤）、恶性 肿 瘤（如 脑 膜 瘤、胶 质 瘤、淋 巴 瘤、肺 癌、乳 腺 癌 等肿 瘤 引 起 的 癌 性 脑 膜 炎）、自 身 免 疫 性 脑 炎 等。二代 测 序 在 诊 断 病 毒、细 菌、真 菌 和 寄 生 虫 感 染 方 面 具有 一 定 的 优 势，常 规 方 法 未 检 测 到 病 原 体 且 怀 疑 为中 枢 神 经 系 统 感 染 者，行 二 代 测 序 检 测 可 进 一 步 提高 病 原 学 检 出 率。中 枢 神 经 系 统 结 核 病 的 严 重 程 度与 最 终 病 死 率 和 致 残 率 密 切 相 关，诊 断 时 应 以 改良 的结 核 性 脑 膜 炎 分 期 标 准（表）进 行 分 期以 评 估 预 后，期 患 者 的 病 情 严 重，预 后 最 差。表结 核 性 脑 膜 炎 的 改 良 的 英 国 医 学 研 究 委 员 会 分 期 标 准分 期标 准为分 且 无 局 灶 性 神 经 损 伤 表 现为 分，或为分 伴 局 灶 性 神 经 损 伤 表 现分注：为 格 拉 斯 哥 昏 迷 评 分二、中 枢 神 经 系 统 结 核 病 的 治 疗（一）抗 结 核 治 疗推 荐 意 见：所 有 中 枢 神 经 系 统 结 核 病 的 强化 期 疗 程 不 少 于个 月，全 疗 程 不 少 于个 月（，）。推 荐 意 见：强 化 期 的 抗 结 核 治 疗 方 案 应 包括 不 少 于个 有 效 的 抗 结 核 药 物（，），异 烟 肼、利 福 平、吡 嗪 酰 胺 被 推 荐 作 为 优 先 选 择 的 抗 结 核 药物（，），乙 胺 丁 醇、二 线 注 射 类 药 物 为 可 选 的 初始 抗 结 核 药 物（，）。推 荐 意 见：巩 固 期 的 抗 结 核 治 疗 方 案 包 括不 少 于个 有 效 的 抗 结 核 药 物，推 荐 使 用 异 烟 肼 和利 福 平（，）。推 荐 意 见：强 化 期 的 抗 结 核 治 疗 采 用 高 剂量 利 福 平（静 脉 使 用）、利 奈 唑 胺（静 脉 使 用）和 氟喹 诺 酮，可 能 使 重 症 患 者 获 益（，）。中 枢 神 经 系 统 结 核 病 的 化 学 治 疗 遵 循 肺 结 核 的化 学 治 疗 模 式，分 为 强 化 期 和 巩 固 期，但 又 与 肺 结 核不 同，最 佳 的 药 物 治 疗 方 案 和 各 阶 段 的 最 佳 持 续 时中 华 传 染 病 杂 志年月 第卷 第期 ，Q2xvdWRWZXJzaW9uLQo?间 尚 无 定 论。异 烟 肼 的 血 脑 屏 障 通 透 性 好 且 具 备 很强 的 早 期 杀 菌 活 性，推 荐 作 为 联 合 化 学 治 疗 方案 的 基 础 用 药，但 大 剂 量 异 烟 肼 的 临 床 获 益 尚 不 确切；利 福 平 的 血 脑 屏 障 通 透 性 较 差，但 对 利 福平 耐 药 的 中 枢 神 经 系 统 结 核 病 患 者 的 预 后 明 显 更差，同 时 使 用 含 高 剂 量 利 福 平 方 案 结 核 性 脑 膜 炎 患儿 的 病 死 率 低 于 同 期 系 统 综 述 中 报 道 的 平 均 病 死率，提 示 利 福 平 在 中 枢 神 经 系 统 结 核 病 治 疗 中 应居 重 要 地 位，适 合 作 为 强 化 期 的 基 础 用 药。一 项 随机 对 照 研 究 显 示，静 脉 使 用 利 福 平 剂 量 增 加 到 时 能 提 升 脑 脊 液 中 的 药 物 浓 度，且 不 良 反应 未 见 明 显 增 加；随 后 更 大 样 本 量 的 研 究 采 用 口服 高 剂 量 利 福 平（），但 未 能 进 一 步 证 实 其获 益；故 临 床 可 考 虑 适 当 增 加 静 脉 用 药 剂 量（一般 不 超 过 ）以 增 强 早 期 抗 结 核 治 疗 效 果。吡 嗪 酰 胺 的 口 服 吸 收 率 高，易 透 过 血 脑 屏 障，对 结 核分 枝 杆 菌 持 留 菌 有 杀 灭 作 用，在 多 项 结 核 性 脑 膜 炎的 随 机 对 照 研 究 中 均 作 为 治 疗 方 案 的 组 合 药物，。研 究 提 示，在 结 核 性 脑 膜 炎 患 者 早 期脑 膜 炎 症 明 显 时 联 合 使 用 喹 诺 酮 类 药 物 能 获益，。回 顾 性 研 究 提 示，在 重 症 结 核 性 脑 膜 炎 及儿 童 结 核 性 脑 膜 炎 中 加 用 利 奈 唑 胺 可 获 益。乙 胺 丁 醇 可 能 诱 发 视 神 经 炎，剂 量 为 时 的 发 生 率 近，可 能 加 重 或 混 淆 中 枢 神 经 系 统 结核 病 的 疾 病 表 现，尤 其 在 昏 迷 患 者 中 需 谨 慎 使用。乙 硫丙 硫 异 烟 胺 的 血 脑 屏 障 通 透 性 较好。两 项 随 机 对 照 研 究 提 示，结 核 性 脑 膜 炎 患 儿采 用 乙 硫 异 烟 胺 强 化 抗 结 核 治 疗 可 降 低 病 死率。环 丝 氨 酸 与 其 他 结 核 药 物 不 易 发 生 交 叉耐 药，血 脑 屏 障 通 透 性 较 好，但 要 注 意 该 药 可 引 起 部分 神 经、精 神 相 关 不 良 反 应，包 括 头 痛、眩 晕、抑 郁、异 常 精 神 行 为 等，严 重 者 可 能 产 生 自 杀 冲 动，既 往 有精 神 疾 病 或 心 理 障 碍 患 者 慎 用。二 线 注 射 类 药 物 卡那 霉 素、阿 米 卡 星、卷 曲 霉 素 的 血 脑 屏 障 通 透 性 较差，在 早 期 脑 膜 炎 症 较 明 显 时 可 作 为 替 代 药 物 选 择。少 数 病 例 报 道 的 药 代 动 力 学 数 据 显 示，氯 法 齐 明 及贝 达 喹 啉 几 乎 无 法 通 过 血 脑 屏 障，目 前 亦 缺 乏中 枢 神 经 系 统 结 核 病 中 的 获 益 依 据。具 体 推 荐 的 药物 剂 量 和 抗 结 核 药 物 的 血 脑 屏 障 通 透 性 见 表和表。表中 枢 神 经 系 统 结 核 病 治 疗 药 物 的 常 规 剂 量 推 荐药 物成 人 每 日 剂 量儿 童 每 日 剂 量利 福 平 ，最 大 异 烟 肼 ，最 大 吡 嗪 酰 胺 乙 胺 丁 醇 ，最 大 左 氧 氟 沙 星 莫 西 沙 星 阿 米 卡 星 ，最 大 ，最 大 卡 那 霉 素 ，最 大 ，最 大 卷 曲 霉 素 ，最 大 ，最 大 丙 硫 异 烟 胺 环 丝 氨 酸 ，最 大 ，最 大 利 奈 唑 胺，最 大 ，每 次，最 大 对 氨 基 水 杨 酸 注：“”为 无 内 容表抗 结 核 药 物 的 血 脑 屏 障 通 透 性药 物通 透 比 例说 明异 烟 肼 必 需 药 物，脑 膜 通 透 性 好利 福 平 必 需 药 物，尽 管 通 透 性 差，但 是 高 剂 量 可 能 提 高 疗 效吡 嗪 酰 胺 脑 膜 通 透 性 极 佳乙 胺 丁 醇 脑 膜 炎 症 消 退 后 通 透 性 差链 霉 素 脑 膜 炎 症 消 退 后 通 透 性 差卡 那 霉 素 脑 膜 炎 症 消 退 后 通 透 性 差阿 米 卡 星 脑 膜 炎 症 消 退 后 通 透 性 差莫 西 沙 星 脑 膜 通 透 性 好左 氧 氟 沙 星 脑 膜 通 透 性 好对 氨 基 水 杨 酸数 据 有 限除 非 有 脑 膜 炎 症，否 则 脑 膜 通 透 性 可 能 极 差乙 硫丙 硫 异 烟 胺 脑 膜 通 透 性 好环 丝 氨 酸 脑 膜 通 透 性 好利 奈 唑 胺 脑 脊 液 药 代 动 力 学 存 在 个 体 差 异氯 法 齐 明数 据 有 限除 非 有 脑 膜 炎 症，否 则 脑 膜 通 透 性 可 能 极 差贝 达 喹 啉数 据 有 限除 非 有 脑 膜 炎 症，否 则 脑 膜 通 透 性 可 能 极 差中 华 传 染 病 杂 志年月 第卷 第期 ，Q2xvdWRWZXJzaW9uLQo?（二）抗 炎 治 疗 及 宿 主 导 向 治 疗推 荐 意 见：推 荐 中 枢 神 经 系 统 结 核 病 患 者尤 其 是 重 症 患 者，以 及 抗 结 核 治 疗 中 出 现 矛 盾 现 象（）、有 脊 髓 压 迫 症 状 的 患 者 接 受辅 助 糖 皮 质 激 素 治 疗（，）。推 荐 地 塞 米 松 每 日剂 量 从 起 始，逐 渐 减 停，通 常 疗程 为 周（，）。脑 内 结 核 瘤 患 者 接 受 辅 助糖 皮 质 激 素 治 疗 可 能 获 益，疗 程 可 酌 情 延 长（，）。结 核 性 脑 膜 炎 患 者 常 伴 有 明 显 的 脑 脊 液 炎 症 反应。糖 皮 质 激 素 作 为 抗 结 核 治 疗 的 辅 助 药 物，可 以缓 解 蛛 网 膜 下 腔 的 炎 症，减 轻 脑 和 脊 髓 水 肿，降 低 颅内 压 力，减 轻 小 血 管 炎 症，从 而 减 少 血 流 减 慢 对 脑 组织 的 损 伤。但 糖 皮 质 激 素 同 时 也 会 抑 制 免 疫，导 致结 核 分 枝 杆 菌 负 荷 增 加，脑 膜 炎 症 减 轻 后 会 造 成 部分 抗 结 核 药 物 渗 入 蛛 网 膜 下 腔 的 能 力 减 弱，并 引 起胃 肠 道 出 血、电 解 质 失 衡、高 血 糖 和 真 菌 或 细 菌 感染。随 机 双 盲 对 照 研 究 临 床 试 验 及 系 统 综 述 表 明，糖 皮 质 激 素 能 降 低阴 性 结 核 性 脑 膜 炎 患 者 的短 期 病 死 率，。抗 结 核 治 疗 启 动 后，脑 脊 液 炎症 反 应 继 续 加 重 或 颅 内 结 核 球 扩 大 继 发 的 症 状 加重，被 称 为 矛 盾 现 象。矛 盾 现 象 或 脊 髓 结 核 继发 的 急 性 脊 髓 压 迫 症 患 者 亦 可 能 通 过 糖 皮 质 激 素 治疗 获 益。既 往 有 病 例 报 道 显 示，抗 结 核 药 物 和 大剂 量 糖 皮 质 激 素 无 效 的 结 核 瘤 和 视 交 叉 结 核 患 者 使用 沙 利 度 胺 会 获 益，但 目 前 支 持 其 作 为 常 规 治 疗手 段 的 依 据 尚 不 充 分。（三）并 发 症 管 理推 荐 意 见：怀 疑 颅 内 压 增 高 的 患 者 应 尽 早进 行 脑 影 像 学 检 查，以 确 定 是 否 存 在 局 灶 性 脑 损 伤和 脑 积 水；建 议 定 期 行 腰 椎 穿 刺 监 测 脑 脊 液 压 力，并 尽 早 确 定 治 疗 方 案（，）。推 荐 意 见：发 生 低 钠 血 症 时，对 低 血 容 量 患者 通 过 钠 和 水 的 替 换 缓 慢 纠 正，对 高 血 容 量 患 者 通过 液 体 限 制 纠 正（，）。中 枢 神 经 系 统 结 核 病 患 者 常 见 的 神 经 系 统 相 关并 发 症 包 括 癫 痫 发 作、颅 内 压 增 高、脑 积 水、脑 梗 死、低 钠 血 症。癫 痫 发 作 可 由 中 枢 神 经 系 统 结 核 病 累 及脑 实 质、严 重 的 颅 内 压 升 高 和 低 钠 血 症 等 引 起，也 可能 因 抗 结 核 药 物 的 中 枢 神 经 系 统 不 良 反 应 引 起，如 环丝 氨 酸、氟 喹 诺 酮 类 和 异 烟 肼。出 现 癫 痫 发 作 时，应及 时 予 抗 癫 痫 药 物 终 止 发 作，同 时 排 查 导 致 癫 痫 发 作的 因 素，并 进 行 血 钾、钠、镁 和 氯 化 物 等 电 解 质 检 测，必 要 时 行 神 经 影 像 学 与 脑 电 图 等 检 查。静 脉 注 射 地西 泮 主 要 用 于 控 制 急 性 发 作，常 用 口 服 抗 癫 痫 药 物 包括 卡 马 西 平、丙 戊 酸、左 乙 拉 西 坦 和 苯 妥 英 钠。中 枢 神 经 系 统 结 核 病 治 疗 期 间，神 经 功 能 恶 化的 最 常 见 原 因 是 并 发 颅 内 压 增 高、脑 梗 死 和 脑 积 水。结 核 性 脑 膜 炎 感 染 中 的 脑 梗 死、血 管 炎 和 血 管 痉 挛可 能 导 致 结 核 性 脑 膜 炎 患 者 的 不 良 预 后，可 通 过 神经 影 像 学 检 查 诊 断。小 样 本 研 究 提 示，未 合 并感 染 的 结 核 性 脑 膜 炎 患 者 应 用 阿 司 匹 林 治 疗 个 月 在 减 少 并 发 的 脑 梗 死 方 面 有潜 在 获 益，但 尚 待 高 质 量 研 究 证 实。颅 内 压 增高 的 临 床 表 现 包 括 头 痛、恶 心、呕 吐，严 重 者 可 出 现抽 搐、意 识 障 碍 或 脑 疝 的 征 象。视 乳 头 水 肿 体 征 有助 于 诊 断 颅 内 压 升 高。格 拉 斯 哥 昏 迷 评 分 是 评 估 脑损 伤 严 重 程 度 的 可 靠 的 量 表 指 标。格 拉 斯 哥 昏 迷 评分 小 于分 提 示 严 重 的 颅 内 病 灶 和 可 能 的 颅 内 压 增高。怀 疑 颅 内 压 增 高 时 应 尽 早 进 行 头 颅或检 查，以 明 确 是 否 存 在 脑 积 水、脑 组 织 移 位，甚 至 脑疝。顽 固 颅 内 压 增 高 者 应 检 查 磁 共 振 静 脉 造 影（，）排 除 颅 内 静 脉窦 血 栓。正 确 诊 断 颅 内 压 增 高 的 最 佳 方 法 是 直 接 测量 颅 内 压 力。颅 内 压 管 理 的 主 要 目 标 应 是 维 持颅 内 压 低 于（，约）。使 用 渗 透 剂（如 甘 露 醇）和 利 尿 剂 是降 低 颅 内 压 增 高 的 常 用 内 科 治 疗 方 案。急 性 颅 内 压增 高 可 行 腰 大 池 引 流，降 低 脑 疝 风 险。由 于 体 温 升高 会 加 重 颅 内 压 增 高，所 以 应 积 极 治 疗 中 枢 神 经 系统 结 核 病 相 关 的 发 热。低 钠 血 症 是 中 枢 神 经 系 统 结 核 病 常 见 的 并 发 症之 一，严 重 的 低 钠 血 症（血 清 钠 ）可 能导 致 昏 迷 加 深 和 癫 痫 发 作。在 结 核 性 脑 膜 炎 中 主 要由 于 抗 利 尿 激 素 分 泌 失 调 综 合 征（，）和 脑 性 盐 耗（）综 合 征 导 致 低 钠血 症。患 者 血 容 量 通 常 偏 高，机 体 总 钠 量 正常，低 钠 血 症 为 稀 释 性。脑 性 盐 耗 综 合 征 患 者 尿 量增 多，尿 钠 排 泄 增 多，血 容 量 通 常 减 低。液 体 限 制 对脑 性 盐 耗 综 合 征 患 者 有 害，对患 者 有 益，因此 应 密 切 监 测 低 钠 血 症 患 者 的 电 解 质 和 容 量 负 荷，需 明 确 病 因，并 采 用 不 同 纠 正 措 施，。推 荐 意 见：通 过 内 科 治 疗 未 能 控 制 的 交 通性 脑 积 水 患 者（，）以 及 非 交 通 性 脑 积 水 患 者（，），应 考 虑 尽 早 行 脑 脊 液 引 流，并 适 时 行 脑室 分 流 手 术 干 预。脑 积 水 是 中 枢 神 经 系 统 结 核 病 患 者 需 要 神 经 外科 干 预 最 常 见 的 原 因，其 中 交 通 性 脑 积 水 占，脑 积 水 可 以 无 明 显 临 床 症 状 而 仅 在 头 颅 影像 学 检 查 中 被 发 现。脑 脊 液 循 环 阻 塞 时 的 早 期 影 像中 华 传 染 病 杂 志年月 第卷 第期 ，Q2xvdWRWZXJzaW9uLQo?学 表 现 可 能 是 正 常 的。非 交 通 性 脑 积 水 患 者 应 尽 早考 虑 脑 室腹 腔 分 流 治 疗，内 镜 下 第 三 脑 室 引 流可 作 为 替 代 方 案。对 于 伴 有 颅 内 压 增 高 的 中枢 神 经 系 统 结 核 病 患 者，当 其 正 在 接 受 或 已 经 接 受了 恰 当 的 抗 结 核 治 疗，并 且 采 取 保 守 疗 法 仍 无 法 控制 颅 内 压 增 加 时，则 考 虑 放 置 永 久 性 脑 室腹 腔 分 流装 置。对 于 产 生 阻 塞 性 脑 积 水 或 压 迫 脑 干 的 结 核瘤，以 及 导 致 瘫 痪 的 硬 膜 外 病 变，应 考 虑 采 取 紧 急 手术 减 压。结 核 瘤 液 化 导 致 结 核 性 脑 脓 肿 发 生 的可 能 性 很 小，但 必 要 时 需 手 术 治 疗。三、中 枢 神 经 系 统 结 核 病 管 理 的 特 殊 问 题（一）经 验 性 抗 结 核 治 疗推 荐 意 见：疑 似 中 枢 神 经 系 统 结 核 病 患 者应 开 始 经 验 性 抗 结 核 治 疗。一 旦 启 动 经 验 性 抗 结核 治 疗，除 非 诊 断 变 更，否 则 建 议 完 成 整 个 抗 结 核治 疗 疗 程（，）。中 枢 神 经 系 统 结 核 病 患 者 延 迟 抗 结 核 治 疗 会 大幅 度 增 加 死 亡 风 险 和 神 经 系 统 后 遗 症，因 此 怀 疑 中枢 神 经 系 统 结 核 病 时 通 常 需 要 经 验 性 治 疗。迄 今 尚鲜 见 研 究 明 确 启 动 或 停 止 经 验 性 治 疗 的 时 机。中 枢神 经 系 统 结 核 病 治 疗 后 可 能 出 现 矛 盾 现 象，脑 结 核瘤 更 需 数 月 时 间 才 能 有 明 显 的 影 像 学 改 善，辅 助 使用 的 糖 皮 质 激 素 也 会 导 致 症 状 有 所 改 善。因 此，短期 的 临 床 表 现、脑 脊 液 表 现、影 像 学 表 现 均 不 适 合 作为 停 止 经 验 性 抗 结 核 治 疗 的 依 据。除 非 考 虑 诊 断 变更，否 则 建 议 完 成 整 个 抗 结 核 治 疗 疗 程。（二）抗 结 核 药 物 鞘 内 注 射推 荐 意 见：不 推 荐 常 规 进 行 抗 结 核 药 物 鞘内 注 射（，）。早 期 链 霉 素 主 要 通 过 鞘 内 注 射 的 方 式 治 疗 中 枢神 经 系 统 结 核 病。年 曾 报 道 耐 多 药 结 核 性