生殖医学研究锦囊 (24).pdf
临床试验设计与应用什么是临床试验？共识规范指南循证依据经验临床应用争议从临床向科研转化的四个步骤提出临床问题1检索已有证据2形成研究方案3得出研究结论4课题名称研究方案摘要研究依据（背景、现状和意义）研究设计研究描述患者人数目标人群研究持续时间研究组干预和对照组干预统计学方法附录（研究流程表、样本采集安排）参考文献完整的研究方案包括哪些部分？Internal document;Confidential6实例分析新鲜胚胎移植 vs 冷冻胚胎移植新鲜胚胎移植和冷冻胚胎移植的差别：种子、土壤、环境基于结果-孰优孰劣？基于患者-适用人群？基于胚胎卵裂期还是囊胚期？从临床向科研转化的四个步骤提出临床问题1检索已有证据2形成研究方案3得出研究结论4实例争议在选择的患者人群：PCOS患者是不是更适合FET？新鲜胚胎移植or 冷冻胚胎移植：孰优孰劣有争议移植胚胎：卵裂期实例Shi Y.H.et al.NEJM,2018新鲜胚胎移植or 冷冻胚胎移植：PCOS患者冷冻胚胎移植更好争议在：患者人群：一般的不孕人群？移植胚胎：卵裂期实例新鲜胚胎移植 or 冷冻胚胎移植?争议在选择的胚胎：单囊胚移植从临床向科研转化的四个步骤提出临床问题1检索已有证据2形成研究方案3得出研究结论4文献检索：研究现状分析安全性Kissin DM,et al.NEJM,2014;371:91-3.Kawwass JF et al.JAMA 2015;313:88-90.Delvigne A et al.Hum Reprod Update 2002;8:559-77.内膜容受性Devroey P et al.Trends Endocrinol Metab 2004;15:84-90.Bourgain CDP,et al.Hum Reprod Update 2003;9:515-22.Horcajadas JA,et al.Mol Hum Reprod 2005;11:195-205.以往等级比较弱的证据观察性研究Kansal Kalra S,et al.Fertil Steril 2011;95:548-53.Meta 分析Maheshwari A,et al.Fertil Steril 2012;98:368-77.小样本、单中心RCTShapiro BS,et al.Fertil Steril 2011;96:344-8.Shi Y et al.Trials 2014;15:154.从临床向科研转化的四个步骤提出临床问题1检索已有证据2形成研究方案3得出研究结论4研究设计与研究方法15IO针对比较方法设计针对人群设计针对干预措施设计针对影响结果设计实例研究方法：大样本：1508多中心：14随机对照Z J Chen，Yuhua Shi,et al.NEJM,2016P：第一周期PCOS患者，移植D3，1-2枚I：全胚冻C：新鲜移植O：第一次ET活产率实例研究方法：大样本：2157多中心:20随机对照P：第一周期不孕者移植D3，1-2枚I：全胚冷冻C：新鲜移植O：第一次ET活产率Shi yuhua,et al.NEJM,2018研究方法：大样本：1650多中心：21随机：对照结果分析：ITTP：第一周期不孕者，移植D5/6，1枚I：全胚冷冻C：新鲜移植O：单胎活产率实例Wei DM,Liu JY,Sun Y,Shi YH,et al.Lancet,2019文献NEJM,2016NEJM 2018Lancet 2019入组时长2013.62014.52015.32015.112015.122016.11随访截止2015.72017.32018.3样本量1508例,14中心2157例,20中心1650例,21中心入组标准1.年龄40kg4.鹿特丹标准PCOS患者1.年龄35y2.第一周期3.月经周期正常1.年龄35y2.第一周期3.月经周期正常排除标准其他原因导致的高雄、胰岛素抵抗患者子宫手术史、反复自然流产、子宫异常、慢性病PGD、子宫异常、慢性病研究方案文献NEJM,2016NEJM 2018Lancet 2019研究流程GnRH-A，HCG扳机，D3胚胎，ET2个常规黄体支持、FET内膜准备GnRH-A，HCG扳机，D3胚胎，ET2个常规黄体支持、FET内膜准备GnRH-A，HCG扳机，D5/D6胚胎，ET1个常规黄体支持、FET内膜准备主要终点活产率活产率单胎活产率次要终点生化、临床妊娠、继续妊娠、单胎活产、累积妊娠、中重度OHSS、异位妊娠、母儿并发症、先天畸形率生化、种植率、临床妊娠、继续妊娠、流产、累积妊娠、中重度OHSS、异位妊娠、母儿并发症、出生体重、先天畸形率怀孕率、临床妊娠、继续妊娠、流产、累积妊娠、中重度OHSS、异位妊娠、母儿并发症、出生体重统计方法样本量计算530例/组，脱落率10%，共590例/组，结果分析：ITT，多因素回归分析，软件：SAS9.2随机数模块，样本量计算742例/组，脱落率10%，共1650例，结果分析：ITT，多因素回归分析，软件：SAS9.4随机数模块，样本量计算735例/组，脱落率10%，共817例/组，结果分析：ITT，亚组分析，组间交叉分析，软件：SAS9.4研究方案研究流程概况ITT：意向性治疗 研究流程图 人口基线对比表 体外受精周期结果表 主要研究终点表 次要研究终点表 不良反应表研究结果的总结研究结果：两组患者的人口统计学数据具有可比性Shi Y.H.et al.NEJM,2018Chen z.j et al.NEJM,2016主要终点和次要终点的指标呈现主要终点次要终点Chen z.j et al.NEJM,2016次要终点：安全性Shi Y.H.et al.NEJM,2018从临床向科研转化的四个步骤提出临床问题1检索已有证据2形成研究方案3得出研究结论4研究结论27 PCOS患者FET活产率更高 OHSS风险降低 子痫前期的风险增加Shi Y.H.et al.NEJM,2018 对不孕人群冻胚与鲜胚的活产率无差异 FET使OHSS风险显著降低 不孕患者冷冻单囊胚移植的单胎活产率更高 是否增加子痫前期的风险，还需要研究项目管理 举行培训会：讲解研究方案、数据库录入及随访要求，讲解研究方案、数据库录入及随访要求，发现问题发现问题及时讨论及时讨论项目管理 分中心督查Frefro-PCOS 研究结果于2016年8月发表于NEJM NEJM邀请同期专题述评以“活产率”作为主要结局为后续研究建立标准研究结果将影响临床决策PCOS-IVF临床标准的革新项目成果新华网、洛杉矶时报、搜狐在线等国内外众多媒体报道美国著名妇产科与生殖内分泌专家，美国生殖医学会执行主席，Rorber W.Rebar评论NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINENEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE上的论上的论文文Fresh versus Frozen Embryos for Fresh versus Frozen Embryos for infertility in the Polycystic Ovary infertility in the Polycystic Ovary SyndromeSyndrome被评为被评为20162016年中国百篇最具影响国际年中国百篇最具影响国际学术论文，该论文被哈佛大学医学院国际教育项学术论文，该论文被哈佛大学医学院国际教育项目目-临床研究课程作为培训范例。临床研究课程作为培训范例。全国全国20家中心参加家中心参加 拮抗剂方案拮抗剂方案,卵裂球期胚胎移植卵裂球期胚胎移植 2018.1.11 新英格兰医学杂志新英格兰医学杂志IF 79.258Frefro-IVF（卵裂球期）RCT连续3篇国际顶级期刊文章，陈子江院士团队是世界一流临床研究团队Frefro-IVF（囊胚期）RCT 全国21家中心参加 拮抗剂方案,囊胚期胚胎移植 2019.2.28 柳叶刀IF 53.25大样本、多中心、随机对照研究显示：PCOS患者首选冷冻胚胎移植；OHSS风险的不孕人群首选冷冻胚胎移植 预后好的不孕人群首选冷冻的单囊胚移植 但必须关注子痫前期的发生风险科研结论指导临床工作35结论：选择性单囊胚冷冻胚胎移植有很好的临床应用前景谢谢！36
