(1.7.1)--7药理学总论药动学3,4.pdf

1曹 永 孝西安交通大学医学部药理学系第二节 药物代谢动力学Pharmacokinetics一、药物的跨膜转运二、药物的ADME过程三、药物体内的速率过程四、重要的药动学参数五、多次给药三、药物体内的速率过程药物的转运、转化使药物在组织、器官的量随时间而变化这个动态过程称动力学过程或 速率过程血液是体内药物ADME联系的中介血液标本容易采集血液中的药物浓度与体内药量成正比血药浓度的变化可以反映全身药量的变化，最具代表性因此，重点研究血药浓度的变化规律浓度为纵坐标，时间为横坐标血药浓度-时间（药-时，C C-T T）曲线潜伏期-从给药到产生药效的时间反映吸收和分布过程药峰浓度-药后达到的最高浓度(Cmax)与剂量成正比达峰时间-用药后达到最高浓度的时间(Tmax)主要与药物的吸收速度相关持续期-持续有效的时间。与吸收和消除速率有关残留期-药物降到有效浓度以下至完全消除。曲线下面积（AUC)-血药浓度随时间变化的积分值（g.h/L)1.血药浓度-时间曲线 concentration-time curve01 0024681 0Cm a x时 间浓度最小有效浓度最小有效浓度潜伏期潜伏期吸吸收收分分布布代谢代谢排泄排泄Tmax持续期持续期残留期残留期2.2.分布速率和房室模型器官血流量、药物与组织的亲和力各不相同，药物在器官的分布速率各不相同。房室模型（compartment model）-将分布速率相近的器官视为一个房室药物按分布快慢分为一、二或三室模型2.1 2.1 一室模型药物进入体内迅速均匀分布；以同一速率消除，在模型中有一个出路；C C-T T曲线只出现消除相，在半对数坐标上呈直线02468024681 00.111 0时时间间浓度对数浓度药-时曲线显示两时相：分布相 药物iv iv后先进入中央室，迅速平衡。再分布到周边室，同时部分消除。血药浓度迅速下降消除相 分布平衡后，血药浓度的下降主要由消除引起。为消除速率常数，据此可计算半衰期（2.2 二室模型将药物分布速率分为快、慢两室:(1)容积较小的中央室(血 脑 肝 肾)(2)容积较大的周边室(肌肉 脂肪)。多数药属二室模型分布相分布相消除相消除相药物浓度随时间变化的过程称速率过程速率-血药浓度随时间的变化率（dC/dt）数学式药物吸收完成、分布平衡后，药-时曲线仅反映消除过程，消除速率过程可归纳为 3 3 种类型：一级动力学零级动力学混和动力学dC/dt=-kCn3.3.药物消除的速率过程3.1 3.1 一级速率dCdC/dtdt=-K CK C积分后 Ct=C0e-Kt对数式 lgCt=lgC0-(K/2.303)tC C 与 t t 作图曲线，lgClgC 与 t t 作图直线多数药物属一级消除药物消除速率与药物浓度随时间变化的过程称速率过程速率-血药浓度随时间的变化率（dC/dt）数学式dC/dt=-kCn3.3.药物消除的速率过程药物吸收完成、分布平衡后，药-时曲线仅反映消除过程，消除速率过程可归纳为 3 3 种类型：一级动力学零级动力学混和动力学3.1 3.1 一级速率dCdC/dtdt=-K CK C积分后Ct=C0e-Kt对数式 lgCt=lgC0-(K/2.303)tC C 与 t t 作图曲线，lgClgC 与 t t 作图直线药物消除速率与血药浓度成正比，即恒比消除-体内药物以恒量消除,与血药浓度无关dC/dt=-KC0=-k积分：C=C0 KtC C与t t作图直线lgClgC与t t作图曲线少数药有饱和现象：胃肠主动转运肾胆排泄或当药物浓度过高，酶系统饱和3.2 3.2 零级速率浓度低时，药物按一级动力学消除；浓度高时，零级动力学消除3.3 3.3 混合消除动力学 Michealis-MentendCdC/dtdt=-V VmmC/(KC/(Km m+C)+C)Vm：最大速率；Km：Michaelis常数，是50%Vm时的药物浓度当 C C 低时，K Kmm+CK KmmdCdC/dtdt=-V VmC C/K/Km=-(V Vm/K/Km)C)C一级消除当 C 高时，Km+CCdCdC/dtdt=-V VmC/CC/C=-V Vm0级消除需酶参与的药物转运有饱和现象思考题血药浓度-时间曲线及其参数一室模型，二室模型一级动力学零级动力学，混合消除动力学123412曹 永 孝西安交通大学医学部药理学系第二节 药物代谢动力学Pharmacokinetics一、药物的跨膜转运二、药物的ADME过程三、药物体内的速率过程四、重要的药动学参数五、多次给药据药物速率过程规律，用函数方程推衍药动学参数，定量反映药物体内过程各环节状况计算：据一级速率公式lgCt=lgC0(K/2.303)t将lgCt与t进行直线回归，可求K斜率=K/2.303，K=2.303斜率四、重要的药动学参数-单位时间消除的药量与体内总药量的比值，是机体消除药物能力的指标单位为时间倒数02468024681 00.111 0时时间间浓度对数浓度二室二室模型模型一室一室模型模型1.消除速率常数（Ke）西西安安交交计算:据一级速率公式t=lg(C0/Ct)2.303/K t1/2=lg(C0/Ct)2.303/K=0.693/K-体内药量（血药浓度）下降一半所需的时间，反映药物消除速度根据t1/2 决定给药时间间隔停药5t1/2，体内药量消除97%恒时恒量给药5个t1/2，体内药量达稳态的97%一级动力学的t1/2与药物浓度无关，决定于Ke2.半衰期 half life,t1/202468024681 00.111 0时时间间浓度对数浓度二室二室模型模型一室一室模型模型药物体内分布复杂弄清弄清楚楚很困难很困难不同脏器同一时间药物浓度不同同一脏器不同时间药物浓度不同-在分布平衡条件下，假定体内药物（A）按血药浓度（C）分布所占的容积C(mg/L)A(mg)(L)Vd3.表观分布容积apparent volume of distribution，Vd意义是药物体内分布的指标大概表示药物的分布范围VdVd小:药物主要分布在血浆中VdVd大:药物分布广，或浓集某组织V Vd d 5L5L，药物大多分布于血液VdVd=40L=40L，药物分布全身组织器官VdVd100L100L，则聚集于某器官V Vd d=10=1020L20L，分布于全身体液3.1 目的3.2 定义3.3 意义人体体液占体重的比例人体体液占体重的比例表观分布容积要素体内药量血药浓度（某时刻）（分布平衡）静脉注射完毕(0)时体内药量=注射药量体内药物经时消除某时刻体内药量难获得此时分布未平衡测得的C0不可用模 拟计 算将lgCt与t进行直线回归，直线在Y轴上的截距B=lgC0反对数后即为分布平衡时的C0则分布容积Vd=A/C0 分布平衡后的血药浓度(C0)平衡后血药浓度反映药物消除血药浓度的对数与时间成反比lgCt=lgC0（K/2.303）t3.4 计算目前多数软件用实测 C0与实际差别大Vd以血药浓度为基准全血血浆血清血细胞占全血45%血浆药物浓度是1.8倍全血药物浓度一般用血浆药物浓度3.5 注意假设:分布平衡时,体内药量血中药量血药浓度体内药量，比值K则：体内药量a=血药浓度K若用AUC代替血药浓度则：体内药量a=AUCK静注时 药物完全入血，分布平衡后AUC（血管内）K=静注药物量血管外吸收的药物分布平衡后AUC（血管外）K=吸收药物量4.生物利用度生物利用度bioavailability -药物吸收进入体循环的程度和速度的参数药物吸收进入体循环的程度和速度的参数4.1 绝对生物利用度-血管外给药时吸收的药量（A）与给药量（D）的比值A A 吸收药量无法获得F=F=100%100%D D 给药量Bioavailability is defined as the he fraction fraction of of an an drug reaching drug reaching the the circulationcirculation计算：据消除相模拟公式lgC=lgB /2.303 t将消除相lgC与t做直线回归，得回归直线方程:lgC=a b t将时间代入，计算分布平衡时的浓度据此计算分布相分布平衡的AUC或：分布平衡AUC=B/注意:静注的药-时曲线有两个时相分布相血药浓度,不是平衡浓度应计算分布平衡后血药浓度AUC血药浓度mg/L血药浓度mg/L8421084210分布相分布相消除相消除相12 时间时间 34512 时间时间 34静脉注射静脉注射口服口服B计算：据消除相模拟公式lgC=lgB /2.303 t将消除相lgC与t做直线回归，得回归直线方程:lgC=a b t将时间代入，计算分布平衡时的浓度据此计算分布相分布平衡的AUC或：分布平衡AUC=B/注意:静注的药-时曲线有两个时相分布相血药浓度,不是平衡浓度应计算分布平衡后血药浓度AUC血药浓度mg/L血药浓度mg/L8421084210分布相分布相消除相消除相12 时间时间 34512 时间时间 34B静脉注射静脉注射口服口服4.2.相对生物利用度(F)用于衡量同一制剂，不同厂家或不同批号药物的吸收程度，常以同剂型的参比药为对照。%100)()(参比药供试药AUCAUCF4.3 吸收速度吸收程度相同的药物吸收速度不同时药效可能不同4.2.相对生物利用度(F)-指单位时间清除含有药物的分布容积的体积即单位时间内有多少分布容积中的药物被清除单位：ml/min 或L/h公式：CL=KVd=0.693Vd/t1/25.清除率clearance,CL思考题一室模型，二室模型一级动力学，零级动力学，混合动力学1234消除速率常数，消除半衰期表观分布容积，生物利用度，清除率