病理生理学肝性脑病.pdf
1肝性脑病Hepatic Encephalopathy2男，65岁，因酒精性肝硬化入院。患者入院第3天排便后，突然出现上腹部剧烈疼痛，呕出鲜红血液约900ml。面色苍白，P 141次/分，BP 68/38mmHg。使用药物及三腔两囊管进行止血治疗，停止呕血。在随后的几天里排出数次柏油样大便。入院9天后逐渐出现躁动、胡言乱语，随后陷入昏迷，各种反射迟钝甚至消失，抢救无效死亡。案 例3问 题 患者发生肝损伤的病因是什么？属于哪一类致病因素？患者为什么呕吐新鲜血液？这与他的肝脏疾病有关吗？患者为什么在止血治疗6天后出现躁动、昏迷等神经系统的症状？4肝性脑病的概念5肝性脑病Hepatic Encephalopathy在排除其他已知脑部疾病前提下，出现的继发于肝功能障碍的神经精神综合征。6肝性脑病的临床表现7性格行为轻微改变精神错乱行为异常昏睡可唤醒神志不清昏迷不能唤醒8肝性脑病的病因9生物性因素化学性因素遗传性因素免疫性因素肝性脑病的病因 肝细胞生物转化功能障碍 肝结构损伤致门脉高压和门体分流10 肝炎病毒、细菌、阿米巴滋养体、寄生虫等1.生物性因素乙型肝炎病毒大肠杆菌阿米巴滋养体血吸虫肝硬化肝脓肿肝肉芽肿11 工业毒物:四氯化碳、三氯甲烷、三硝基甲苯、磷、锑、砷等2.化学性因素 药物：甲氨蝶呤、氯丙嗪、异烟肼 酒精：食物：黄曲霉素、亚硝酸盐、毒蕈12酒精性肝病的进程13肝豆状核变性3.遗传性因素以铜代谢障碍引起的肝硬化、基底节损害为主的脑变性疾病为特点。144.免疫性因素 自身免疫性肝炎 原发性胆汁性肝硬化1516肝性脑病的发病机制17氨中毒学说Ammonia Intoxication Hypothesis1718血氨的来源与去路18氨基酸NH3OH-NH4+H+粪鸟氨酸循环尿素尿素从尿液排出尿素NH3腺苷酸腺苷酸脱氨酶NH3NH3血氨浓度72mol/L191.氨清除不足 鸟氨酸循环障碍:ATP,酶系统严重受损 门脉高压使肠内氨不经肝脏而经侧枝循环回流肝功能严重障碍者:正常:鸟氨酸循环经肾排出2 NH31 urea3 ATP肝脏血氨升高的机制20门脉高压(Portal hypertension)门静脉压力超过正常(5-10mmHg)21侧枝循环的建立食管胃底静脉脐周静脉直肠周围静脉22侧枝循环建立的影响食管胃底静脉曲张痔静脉曲张脐周静脉网淤血232.氨生成过多 门静脉血流受阻，肠黏膜淤血、水肿蛋白组分滞留、菌群活跃产氨+肠内pH肠道吸收氨；合并肾功能障碍（氮质血症）血尿素 弥散至肠道在肠内细菌尿素酶作用下产氨;躁动不安、震颤肌肉腺苷酸分解产氨；合并碱中毒时，肾小管泌H+和泌氨，弥散入血。24血氨肝功能障碍氨生成氨清除脑pH血脑屏障通透性？肝性脑病血氨入脑增多的机制25氨对脑的毒性作用（2）干扰脑组织的能量代谢（3）抑制神经细胞膜的作用（1）干扰神经递质间的平衡26中枢兴奋性与抑制性神经递质1.干扰神经递质间的平衡葡萄糖糖酵解丙酮酸乙酰辅酶ACoA三羧酸循环草酰乙酸琥珀酸柠檬酸-酮戊二酸谷氨酸28(1)干扰神经递质间的平衡氨-酮戊二酸脱氢酶活性28-酮戊二酸转氨酶NADHNAD+谷氨酸氨对脑的毒性作用 肝性脑病早期，兴奋性神经递质谷氨酸增加1.干扰神经递质间的平衡葡萄糖糖酵解丙酮酸乙酰辅酶ACoA三羧酸循环草酰乙酸琥珀酸柠檬酸-酮戊二酸谷氨酸谷氨酰胺NH3+谷氨酰胺合成酶NH3谷氨酸脱羧酶-氨基丁酸+胆碱乙酰胆碱30(1)干扰神经递质间的平衡 肝性脑病中晚期，抑制性神经递质增加而兴奋性神经递质减少谷氨酸-氨基丁酸脱羧酶 NH3+谷氨酸谷氨酰胺ATP ADP抑制性神经递质-氨基丁酸和谷氨酰胺31(1)干扰神经递质间的平衡 肝性脑病中晚期，抑制性神经递质增加而兴奋性神经递质减少兴奋性神经递质谷氨酸和乙酰胆碱丙酮酸脱氢酶乙酰胆碱NH3乙酰辅酶A+胆碱NH3丙酮酸脱氢酶-酮戊二酸脱氢酶三羧酸循环-酮戊二酸和谷氨酸32（2)干扰脑细胞的能量代谢抑制丙酮酸脱氢酶和-酮戊二酸脱氢酶，影响三羧酸循环，ATP生成减少；-酮戊二酸经转氨基生成谷氨酸，消耗大量NADH;氨与谷氨酸生成谷氨酰胺时，消耗了大量ATP导致线粒体内膜的膜通透性转换孔开放，线粒体损伤33(3)抑制神经细胞膜的作用 干扰神经细胞膜Na+-K+-ATP酶的活性，影响膜电位、细胞的兴奋和传导等 NH4+与K+竞争进入细胞内33Pivovarov AS,et al.Na+/K+-pump and neurotransmitter membrane receptors.Invert Neurosci 2018;19(1):1.3434针对氨中毒学说的防治原则预防氨的生成及吸收入血增多 严格限制蛋白质摄入量 防止食管胃底静脉破裂出血 保持排便通畅 纠正碱中毒 预防感染3535降低血氨口服新霉素抑制肠道产氨口服乳果糖：乳果糖乳酸盐+醋酸抑制肠内细菌产氨；肠内pH NH3的吸收减少，排出增加。应用门冬氨酸鸟氨酸制剂针对氨中毒学说的防治原则3637-氨基丁酸学说-Aminobutyric Acid(GABA)Hypothesis38抑制性神经递质GABAGABA-A受体复合物 GABA受体：结合GABA 苯二氮卓受体(BZ-R)：结合苯二氮卓(BZ)类物质 偶联Cl-通道39GABA能神经元抑制性活动增强 脑内GABA增多；血氨升高使GABA-A受体与配体结合能力增强；血氨升高使星形胶质细胞对GABA的摄取减少，突触间隙GABA水平升高；血氨升高使GABA-A受体的变构调节剂合成增加。40假性神经递质学说False Neurotransmitter Hypothesis4041酪氨酸苯丙氨酸酪胺苯乙胺脱羧酶酪胺苯乙胺单胺氧化酶分解门静脉苯乙胺羟苯乙醇胺苯乙醇胺非特异性-羟化酶酪胺41假性神经递质的产生体循环42苯乙醇胺和羟苯乙醇胺的化学结构与正常神经递质去甲肾上腺素和多巴胺相似，可同样被神经末梢摄取、贮存和释放,但生理效应远较正常递质为弱，故称为假性神经递质(False Neurotransmitter)。去甲肾上腺素去甲肾上腺素CHOHCH2NH2 HOHOCHOHCH2NH2 苯乙醇胺苯乙醇胺CHOHCH2NH2 HO羟苯乙醇胺羟苯乙醇胺CH2CH2NH2 HOHO多巴胺多巴胺42假性神经递质的概念43脑干网状结构与觉醒假性神经递质增多取代正常神经递质脑干网状结构上行激动系统功能失常44扑翼样震颤正常人体内，锥体外系的黑质-纹状体系统含有丰富的多巴胺，其生理功能是使肌肉松弛。肝性脑病患者的多巴胺被假性神经递质取代后，便出现肢体张力增高的无意识活动。4545针对假性神经递质学说的防治原则给予左旋多巴：1.易于经血脑屏障进入CNS，转变为真性神经递质；2.在外周可转变为多巴胺，改善肾功能。46血浆氨基酸失衡学说Amino Acid Imbalance Hypothesis4647支链氨基酸与芳香族氨基酸比值(BCAA/AAA)减小 支链氨基酸(branched-chain amino acid,BCAA):亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸 芳香族氨基酸(aromatic amino acid,AAA):苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸正常：BCAA/AAA=3-3.5肝性脑病：BCAA/AAA=0.6-1.24748肝功能障碍血浆氨基酸失衡的机制胰岛素肌肉摄取BCAA 血BCAA胰高血糖素肝降解能力组织蛋白分解肝脏和肌肉释放AAA血中AAA血氨BCAA提供氨基，与-酮戊二酸合成谷氨酸49AAA与BCAA通过同一载体转运入脑，AAA AAA入脑，BCAA入脑苯丙氨酸酪氨酸酪氨酸多巴多巴胺NE羟化酶脱羧酶羟化酶49血浆氨基酸失衡对脑的影响脱羧酶苯乙胺酪胺苯乙醇胺羟苯乙醇胺羟化酶5050针对氨基酸失衡学说的防治原则补充以支链氨基酸为主的氨基酸混合液,纠正血浆氨基酸失衡。51男，65岁，因酒精性肝硬化入院。患者入院第3天排便后，突然出现上腹部剧烈疼痛，呕出鲜红血液约900ml。面色苍白，P 141次/分，BP 68/38mmHg，使用药物及三腔两囊管进行止血治疗，停止呕血。在随后的几天里排出数次柏油样大便。入院9天后逐渐出现躁动、胡言乱语，随后陷入昏迷，各种反射迟钝甚至消失，抢救无效死亡。案 例52患者发生肝损伤的病因是什么？属于哪一类致病因素？患者发生肝损伤的病因是长期大量饮酒、摄入乙醇，乙醇属于化学性致病因素。53长期大量摄入酒精(乙醇)乙醛三羧酸循环脂肪酸氧化脂肪酸酯化脂肪肝NAD+/NADH氧化应激脂质过氧化肝细胞损伤酒精引起肝损伤的机制炎症细胞肝星形细胞合成胶原肝纤维化Kupffer细胞肠源性内毒素入肝54患者为什么呕吐新鲜血液？这与他的肝脏疾病有关吗？肝硬化门脉高压症使门静脉的血液回流不畅，使部分腹腔脏器回流的血液通过食管胃底静脉、脐周静脉、直肠周围静脉等侧枝循环回流，使这些静脉的压力升高。食道胃底静脉曲张本身不引起患者的明显不适，但腹压骤然升高(如剧烈咳嗽)、胃酸反流、粗糙食物擦伤等因素可引起食管胃底静脉破裂出血，患者表现为呕血且出血量大。55患者为什么在止血治疗6天后出现躁动、昏迷等神经系统的症状？患者酒精性肝硬化病史多年，肝脏损伤严重，氨在肝细胞内经鸟氨酸循环生成尿素减少；由于门脉高压症的存在，氨可绕过肝脏进入体循环。上述因素使血氨升高。消化道出血是肝性脑病发生的重要诱因，血液中蛋白含量高，进入肠道之后会在肠道细菌的作用下产氨增加，使血氨升高明显。氨入脑增多可通过干扰神经递质的平衡、干扰能量代谢等引起患者神经系统兴奋性的变化，相继出现躁动、昏迷等症状。
