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三章外源化学物在体内的生物转运和生物转化 Still waters run deep.流静水深流静水深,人静心深人静心深 Where there is life,there is hope。有生命必有希望。有生命必有希望内容概要 第一节 生物膜和生物转运 第二节 吸 收 第三节 分 布 第四节 排 泄 第五节 毒物的代谢转化2 2第一节第一节 生物膜和生物转运生物膜和生物转运一、外源化学物的体内动态一、外源化学物的体内动态外源外源外源外源外源外源化学物化学物化学物化学物化学物化学物接触接触皮肤皮肤皮肤皮肤肺肺肺肺消化道消化道消化道消化道粪粪粪粪接触接触排泄排泄肝肝肝肝吸收吸收再吸收再吸收胆汁胆汁胆汁胆汁代谢代谢血液循环血液循环血液循环血液循环白蛋白结合型白蛋白结合型白蛋白结合型白蛋白结合型游离型游离型游离型游离型吸收吸收靶器官靶器官靶器官靶器官(损害损害损害损害)器官组织器官组织器官组织器官组织(贮存贮存贮存贮存)分布分布肾肾肾肾肺肺肺肺分泌腺分泌腺分泌腺分泌腺尿尿尿尿呼气呼气呼气呼气乳汁、汗乳汁、汗乳汁、汗乳汁、汗排泄排泄图图3-1 外源化学物在体内的动态过程外源化学物在体内的动态过程3 3Absorption Distribution Metabolism Excretion第一节第一节 生物膜和生物转运生物膜和生物转运一、外源化学物的体内动态一、外源化学物的体内动态4 4Toxicokinetics(毒物动力学毒物动力学)Toxicodynamics(毒物效应动力学毒物效应动力学)Biotransportation(生物转运生物转运)Biotransformation(生物转化生物转化)一、外源化学物的体内动态一、外源化学物的体内动态第一节第一节 生物膜和生物转运生物膜和生物转运5 5二、生物膜和生物转运二、生物膜和生物转运生生物物膜膜组成组成脂质脂质糖糖蛋白质：结构蛋白、受体、酶、载体、蛋白质：结构蛋白、受体、酶、载体、离子通道等离子通道等结构结构：液态镶嵌模型：液态镶嵌模型功能功能隔离功能隔离功能生化反应和生命活动的场所生化反应和生命活动的场所内外环境物质交换的屏障内外环境物质交换的屏障第一节第一节 生物膜和生物转运生物膜和生物转运6 6二、生物膜和生物转运二、生物膜和生物转运生生物物转转运运主动转运主动转运(active transport)被动转运被动转运膜动转运膜动转运(cytosis)简单扩散简单扩散(simple diffusion)易化扩散易化扩散(facilitated diffusion)滤过滤过(filtration)胞吞胞吞(endocytosis),胞饮胞饮(pinocytosis)胞吐胞吐(exocytosis)第一节第一节 生物膜和生物转运生物膜和生物转运7 7l l影响生物转运的因素：影响生物转运的因素：影响生物转运的因素：影响生物转运的因素：外源化学物本身的结构、分子量的大小、脂外源化学物本身的结构、分子量的大小、脂外源化学物本身的结构、分子量的大小、脂外源化学物本身的结构、分子量的大小、脂/水分配水分配水分配水分配系数的大小、带电性、与内源性物质的相似性等。系数的大小、带电性、与内源性物质的相似性等。系数的大小、带电性、与内源性物质的相似性等。系数的大小、带电性、与内源性物质的相似性等。l l影响简单扩散的主要因素：影响简单扩散的主要因素：影响简单扩散的主要因素：影响简单扩散的主要因素：生物膜的浓度梯度、厚度、面积、脂生物膜的浓度梯度、厚度、面积、脂生物膜的浓度梯度、厚度、面积、脂生物膜的浓度梯度、厚度、面积、脂/水分配系数、水分配系数、水分配系数、水分配系数、解离度等。解离度等。解离度等。解离度等。l l脂脂脂脂/水分配系数水分配系数水分配系数水分配系数(lipid/water partition coefficientlipid/water partition coefficient)：化学物在含有脂和水的体系中，在分配达到平衡时化学物在含有脂和水的体系中，在分配达到平衡时化学物在含有脂和水的体系中，在分配达到平衡时化学物在含有脂和水的体系中，在分配达到平衡时在脂相和水相的溶解度比值。在脂相和水相的溶解度比值。在脂相和水相的溶解度比值。在脂相和水相的溶解度比值。二、生物膜和生物转运二、生物膜和生物转运第一节第一节 生物膜和生物转运生物膜和生物转运8 8 吸收吸收（abosorption）:外源化学物从接触部位，通常外源化学物从接触部位，通常是机体的外表面或内表面的生物膜转运至血循环的过是机体的外表面或内表面的生物膜转运至血循环的过程。程。first-pass effect:一、经胃肠道吸收一、经胃肠道吸收一、经胃肠道吸收一、经胃肠道吸收：吸收的特点和影响因素：吸收的特点和影响因素：小肠的结构特点小肠的结构特点 外源化学物本身的理化性质、胃肠液的外源化学物本身的理化性质、胃肠液的PH值、胃肠道值、胃肠道 内食物的量和质、肠内茵丛的影响内食物的量和质、肠内茵丛的影响 第二节第二节 吸吸 收收9 9二、经呼吸道吸收：二、经呼吸道吸收：吸收部位：吸收部位：气态物质的水溶性气态物质的水溶性 影响因素：影响因素：blood/gas partition coefficient:气体在呼吸膜两侧的气体在呼吸膜两侧的分压达到动态平衡时，在血液内的浓度与在肺泡空气中分压达到动态平衡时，在血液内的浓度与在肺泡空气中的浓度之比。的浓度之比。三、经皮肤吸收：三、经皮肤吸收：不同部位皮肤对毒物的通透性不同：阴囊不同部位皮肤对毒物的通透性不同：阴囊腹部腹部额额部部手掌手掌足底足底四、其它：四、其它：注射注射第二节第二节 吸吸 收收1010 分布分布(distribution)指外源化学物吸收进入血流或淋指外源化学物吸收进入血流或淋巴液后，随体循环分散到全身组织器官的过程。巴液后，随体循环分散到全身组织器官的过程。不同的外源化学物在体内各器官组织的不同的外源化学物在体内各器官组织的分布不均匀分布不均匀。影响因素：影响因素：影响因素：影响因素：组织或器官的血流量、外源化学物的亲合力。组织或器官的血流量、外源化学物的亲合力。redistribution:如如 铅铅 第三节第三节 分分 布布1111一、毒物在组织中的贮存：一、毒物在组织中的贮存：一、毒物在组织中的贮存：一、毒物在组织中的贮存：毒理学意义（双重）毒理学意义（双重）毒理学意义（双重）毒理学意义（双重）血浆蛋白质血浆蛋白质血浆蛋白质血浆蛋白质作为贮存库：清蛋白作为贮存库：清蛋白作为贮存库：清蛋白作为贮存库：清蛋白 肝脏和肾脏肝脏和肾脏肝脏和肾脏肝脏和肾脏作为贮存库作为贮存库作为贮存库作为贮存库 脂肪组织脂肪组织脂肪组织脂肪组织作为贮存库作为贮存库作为贮存库作为贮存库 骨骼组织骨骼组织骨骼组织骨骼组织作为贮存库作为贮存库作为贮存库作为贮存库二、特殊的屏障：二、特殊的屏障：二、特殊的屏障：二、特殊的屏障：血脑屏障血脑屏障血脑屏障血脑屏障(blood-brain barrier)(blood-brain barrier)胎盘屏障胎盘屏障胎盘屏障胎盘屏障(placental barrier)(placental barrier)其他屏障其他屏障其他屏障其他屏障 第三节第三节 分分 布布1212 排泄排泄排泄排泄（excretionexcretion）是外源化学物及其代谢产物向机）是外源化学物及其代谢产物向机）是外源化学物及其代谢产物向机）是外源化学物及其代谢产物向机体外转运的过程，是生物转运的最后一个环节。体外转运的过程，是生物转运的最后一个环节。体外转运的过程，是生物转运的最后一个环节。体外转运的过程，是生物转运的最后一个环节。肾脏排泄：肾脏排泄：肾脏排泄：肾脏排泄：肾小球过滤肾小球过滤肾小球过滤肾小球过滤 肾小管重吸收肾小管重吸收肾小管重吸收肾小管重吸收 肾小管分泌肾小管分泌肾小管分泌肾小管分泌 粪便排泄：与未吸收的食物混合粪便排泄：与未吸收的食物混合粪便排泄：与未吸收的食物混合粪便排泄：与未吸收的食物混合 胆汁排泄胆汁排泄胆汁排泄胆汁排泄 肠肝循环肠肝循环肠肝循环肠肝循环 （毒理学意义）（毒理学意义）（毒理学意义）（毒理学意义）肺排泄肺排泄肺排泄肺排泄 其他：乳汁排泄其他：乳汁排泄其他：乳汁排泄其他：乳汁排泄 第四节第四节 排排 泄泄1313&一、生物转化和毒物代谢酶一、生物转化和毒物代谢酶&二、二、相反应相反应&三、三、相反应相反应&四、影响生物转化的因素四、影响生物转化的因素第五节第五节 毒物的代谢转化毒物的代谢转化1414一、生物转化和毒物代谢酶：一、生物转化和毒物代谢酶：一、生物转化和毒物代谢酶：一、生物转化和毒物代谢酶：l l生物转化（生物转化（生物转化（生物转化（biotransformationbiotransformationbiotransformationbiotransformation）：）：）：）：外源化学物在机体内经多种酶外源化学物在机体内经多种酶外源化学物在机体内经多种酶外源化学物在机体内经多种酶催化的代谢转化。催化的代谢转化。催化的代谢转化。催化的代谢转化。相反应和相反应和相反应和相反应和相反应相反应相反应相反应l l代谢产物代谢产物代谢产物代谢产物(metabolites)(metabolites)(metabolites)(metabolites)：生物转化的产物。：生物转化的产物。：生物转化的产物。：生物转化的产物。l l主要担负生物转化的器官是肝脏。其他器官如肾脏、小肠、肺主要担负生物转化的器官是肝脏。其他器官如肾脏、小肠、肺主要担负生物转化的器官是肝脏。其他器官如肾脏、小肠、肺主要担负生物转化的器官是肝脏。其他器官如肾脏、小肠、肺脏和皮肤等的生物转化能力明显低于肝脏。脏和皮肤等的生物转化能力明显低于肝脏。脏和皮肤等的生物转化能力明显低于肝脏。脏和皮肤等的生物转化能力明显低于肝脏。l l生物转化的意义：生物转化的意义：生物转化的意义：生物转化的意义：水溶性增加、毒性降低水溶性增加、毒性降低水溶性增加、毒性降低水溶性增加、毒性降低l l代谢解毒代谢解毒代谢解毒代谢解毒(metabolic detoxication)(metabolic detoxication)(metabolic detoxication)(metabolic detoxication)：经生物转化大部分外源化学：经生物转化大部分外源化学：经生物转化大部分外源化学：经生物转化大部分外源化学物的代谢产物，毒性降低，易于排出体外，此为解毒反应。物的代谢产物，毒性降低，易于排出体外，此为解毒反应。物的代谢产物，毒性降低，易于排出体外，此为解毒反应。物的代谢产物，毒性降低，易于排出体外，此为解毒反应。l l代谢活化代谢活化代谢活化代谢活化(metabolic activation)(metabolic activation)(metabolic activation)(metabolic activation)：经生物转化其毒性被增强的现：经生物转化其毒性被增强的现：经生物转化其毒性被增强的现：经生物转化其毒性被增强的现象。生成亲电子剂、自由基、亲核剂、氧化还原剂。象。生成亲电子剂、自由基、亲核剂、氧化还原剂。象。生成亲电子剂、自由基、亲核剂、氧化还原剂。象。生成亲电子剂、自由基、亲核剂、氧化还原剂。第五节第五节 毒物的代谢转化毒物的代谢转化1515 生物转化酶的基本特征生物转化酶的基本特征生物转化酶的基本特征生物转化酶的基本特征：广泛的底物特异性广泛的底物特异性广泛的底物特异性广泛的底物特异性 某些酶具有多态性某些酶具有多态性某些酶具有多态性某些酶具有多态性 具有立体选择性具有立体选择性具有立体选择性具有立体选择性 有结构酶和诱导酶之分有结构酶和诱导酶之分有结构酶和诱导酶之分有结构酶和诱导酶之分 毒物代谢酶的分布：毒物代谢酶的分布：毒物代谢酶的分布：毒物代谢酶的分布：肝肝肝肝脏脏脏脏：不不不不同同同同组组组组织织织织对对对对外外外外源源源源化化化化学学学学物物物物生生生生物物物物转转转转化化化化能能能能力力力力的的的的显显显显著著著著区区区区别别别别对于解释化学物损伤的组织特异性具有重要的毒理学意义。对于解释化学物损伤的组织特异性具有重要的毒理学意义。对于解释化学物损伤的组织特异性具有重要的毒理学意义。对于解释化学物损伤的组织特异性具有重要的毒理学意义。内质网（微粒体）或脂质的可溶部分（胞浆）内质网（微粒体）或脂质的可溶部分（胞浆）内质网（微粒体）或脂质的可溶部分（胞浆）内质网（微粒体）或脂质的可溶部分（胞浆）第五节第五节 毒物的代谢转化毒物的代谢转化1616第五节第五节 毒物的代谢转化毒物的代谢转化二、二、二、二、相反应：相反应：相反应：相反应：相反应相反应(phase biotransformation)(phase biotransformation)指经过指经过氧化、还原和水解等反应使外源化学物暴氧化、还原和水解等反应使外源化学物暴露或产生极性基团，如露或产生极性基团，如-OH-OH、-NH-NH2 2、-SH-SH、-COOHCOOH等，水溶性增高并成为适合于等，水溶性增高并成为适合于相反相反应的底物。应的底物。1717I相相反反应应的的类类型型氧化作用氧化作用还原作用还原作用水解作用水解作用硝基和偶氮还原硝基和偶氮还原羰基还原羰基还原含硫基团还原含硫基团还原醌还原醌还原脱卤还原脱卤还原酯酶酯酶酰胺酶酰胺酶环氧化物水化酶环氧化物水化酶第五节第五节 毒物的代谢转化毒物的代谢转化1818氧化作用氧化作用P-450催化氧化催化氧化脂肪族和芳香族羟化脂肪族和芳香族羟化:八甲磷八甲磷双键的环氧化：双键的环氧化：杂原子杂原子(S-,N-,I-)氧化和氧化和N-羟化羟化杂原子杂原子(O-,S-,N-)脱烷基脱烷基氧化基团转移氧化基团转移 (氧化脱氨、脱硫、脱卤素氧化脱氨、脱硫、脱卤素)酯裂解酯裂解(羧酸酯、磷酸酯羧酸酯、磷酸酯)脱氢脱氢微粒体含黄素加单氧酶微粒体含黄素加单氧酶醇、醛、酮氧化和胺类氧化醇、醛、酮氧化和胺类氧化第五节第五节 毒物的代谢转化毒物的代谢转化1919亲电子剂的形成苯并苯并(a)芘芘benzo(a)pyrene，BaP 7,8-环氧苯并环氧苯并(a)芘芘 7,8-二羟二羟-BaP 7,8-二羟基二羟基-9,10-环氧环氧BaP P-450环氧化物水解环氧化物水解酶酶(终致癌物终致癌物)2020 P-450第五节第五节 毒物的代谢转化毒物的代谢转化2121三、三、相反应：相反应：相反应相反应(phase biotransformation)(phase biotransformation)指具有一定指具有一定极性的外源化学物与极性的外源化学物与内源性辅因子内源性辅因子(结合基团结合基团)进进行化学结合的反应行化学结合的反应(conjugation)(conjugation)。第五节第五节 毒物的代谢转化毒物的代谢转化2222 内源性辅因子内源性辅因子内源性辅因子内源性辅因子需要经生物合成来提供。除乙酰基和甲基结合反需要经生物合成来提供。除乙酰基和甲基结合反需要经生物合成来提供。除乙酰基和甲基结合反需要经生物合成来提供。除乙酰基和甲基结合反应外，其他应外，其他应外，其他应外，其他相反应都使外源化学物的水溶性显著增加，促进其相反应都使外源化学物的水溶性显著增加，促进其相反应都使外源化学物的水溶性显著增加，促进其相反应都使外源化学物的水溶性显著增加，促进其排泄。葡糖醛酸结合、硫酸结合、乙酰化作用、甲基化作用涉及排泄。葡糖醛酸结合、硫酸结合、乙酰化作用、甲基化作用涉及排泄。葡糖醛酸结合、硫酸结合、乙酰化作用、甲基化作用涉及排泄。葡糖醛酸结合、硫酸结合、乙酰化作用、甲基化作用涉及活化的活化的活化的活化的(“(“(“(“高能高能高能高能”的的的的)辅因子，而与谷胱甘肽辅因子，而与谷胱甘肽辅因子，而与谷胱甘肽辅因子，而与谷胱甘肽(GSH)(GSH)(GSH)(GSH)结合和与氨基酸结合和与氨基酸结合和与氨基酸结合和与氨基酸结合则是与活化的外源化学物反应。大多数结合则是与活化的外源化学物反应。大多数结合则是与活化的外源化学物反应。大多数结合则是与活化的外源化学物反应。大多数相生物转化酶存在相生物转化酶存在相生物转化酶存在相生物转化酶存在于胞浆，但于胞浆，但于胞浆，但于胞浆，但UDP-UDP-UDP-UDP-葡糖醛酸转移酶是微粒体酶。葡糖醛酸转移酶是微粒体酶。葡糖醛酸转移酶是微粒体酶。葡糖醛酸转移酶是微粒体酶。一般可以将内源性一般可以将内源性一般可以将内源性一般可以将内源性辅因子作为体内的防御性因子辅因子作为体内的防御性因子辅因子作为体内的防御性因子辅因子作为体内的防御性因子，但有例外。有些具有极性基团的，但有例外。有些具有极性基团的，但有例外。有些具有极性基团的，但有例外。有些具有极性基团的外源化学物可以不经过外源化学物可以不经过外源化学物可以不经过外源化学物可以不经过相反应而直接参与相反应而直接参与相反应而直接参与相反应而直接参与相反应。相反应。相反应。相反应。第五节第五节 毒物的代谢转化毒物的代谢转化2323qq结合反映的类型结合反映的类型结合反映的类型结合反映的类型：l l葡糖醛酸结合葡糖醛酸结合葡糖醛酸结合葡糖醛酸结合l l硫酸结合硫酸结合硫酸结合硫酸结合l l乙酰化作用乙酰化作用乙酰化作用乙酰化作用l l甲基化作用甲基化作用甲基化作用甲基化作用 l l谷胱甘肽谷胱甘肽谷胱甘肽谷胱甘肽(GSH)(GSH)结合结合结合结合l l氨基酸结合氨基酸结合氨基酸结合氨基酸结合 结合酶结合酶：vUDP-葡糖醛酸转移酶葡糖醛酸转移酶 v磺酸转移酶磺酸转移酶v乙酰基转移酶乙酰基转移酶v甲基转移酶甲基转移酶v谷胱甘肽谷胱甘肽-S-转移酶转移酶v酰基转移酶酰基转移酶第五节第五节 毒物的代谢转化毒物的代谢转化2424四、影响生物转化的因素：四、影响生物转化的因素：四、影响生物转化的因素：四、影响生物转化的因素：l l代代代代谢谢谢谢是是是是化化化化学学学学物物物物毒毒毒毒作作作作用用用用的的的的决决决决定定定定因因因因素素素素。很很很很多多多多因因因因素素素素可可可可影影影影响响响响外外外外源源源源化化化化学学学学物生物转化，包括机体的物生物转化，包括机体的物生物转化，包括机体的物生物转化，包括机体的遗传生理因素和环境因素遗传生理因素和环境因素遗传生理因素和环境因素遗传生理因素和环境因素两大类。两大类。两大类。两大类。l l遗传生理因素遗传生理因素遗传生理因素遗传生理因素有动物的有动物的有动物的有动物的物种、性别、年龄物种、性别、年龄物种、性别、年龄物种、性别、年龄等，常体现在代谢等，常体现在代谢等，常体现在代谢等，常体现在代谢酶的种类、数量和活性的差异上，酶的种类、数量和活性的差异上，酶的种类、数量和活性的差异上，酶的种类、数量和活性的差异上，代谢酶的多态性代谢酶的多态性代谢酶的多态性代谢酶的多态性也是影响也是影响也是影响也是影响毒性反应个体差异的重要因素。各种环境因素主要通过影响毒性反应个体差异的重要因素。各种环境因素主要通过影响毒性反应个体差异的重要因素。各种环境因素主要通过影响毒性反应个体差异的重要因素。各种环境因素主要通过影响代谢酶和辅酶的合成过程以及催化过程来干扰外源化学物的代谢酶和辅酶的合成过程以及催化过程来干扰外源化学物的代谢酶和辅酶的合成过程以及催化过程来干扰外源化学物的代谢酶和辅酶的合成过程以及催化过程来干扰外源化学物的生物转化，如生物转化，如生物转化，如生物转化，如代谢酶的诱导和抑制代谢酶的诱导和抑制代谢酶的诱导和抑制代谢酶的诱导和抑制。另外，其他影响因素还。另外，其他影响因素还。另外，其他影响因素还。另外，其他影响因素还有有有有营养状态、疾病营养状态、疾病营养状态、疾病营养状态、疾病等。等。等。等。第五节第五节 毒物的代谢转化毒物的代谢转化2525代谢酶多态性代谢酶多态性代谢酶多态性代谢酶多态性外源化学物代谢酶的诱导外源化学物代谢酶的诱导外源化学物代谢酶的诱导外源化学物代谢酶的诱导 诱导诱导诱导诱导(induction)(induction)指有些外源化学物可使某些代谢指有些外源化学物可使某些代谢指有些外源化学物可使某些代谢指有些外源化学物可使某些代谢过程催化酶系的酶蛋白的合成量增加，伴有活力增强。过程催化酶系的酶蛋白的合成量增加，伴有活力增强。过程催化酶系的酶蛋白的合成量增加，伴有活力增强。过程催化酶系的酶蛋白的合成量增加，伴有活力增强。能引起酶诱导的物质称为能引起酶诱导的物质称为能引起酶诱导的物质称为能引起酶诱导的物质称为诱导剂诱导剂诱导剂诱导剂(inducer)(inducer)。外源化学物代谢酶的抑制（外源化学物代谢酶的抑制（外源化学物代谢酶的抑制（外源化学物代谢酶的抑制（inhibitioninhibition）第五节第五节 毒物的代谢转化毒物的代谢转化2626l l外源化学物代谢酶的诱导外源化学物代谢酶的诱导外源化学物代谢酶的诱导外源化学物代谢酶的诱导P-450P-450系的诱导剂有系的诱导剂有系的诱导剂有系的诱导剂有5 5类：类：类：类：巴比妥类，如苯巴比妥巴比妥类，如苯巴比妥巴比妥类，如苯巴比妥巴比妥类，如苯巴比妥(PB)(PB)诱导诱导诱导诱导2B1/22B1/2、2C2C、3A1/23A1/2；多多多多环环环环芳芳芳芳烃烃烃烃类类类类，如如如如3-3-甲甲甲甲基基基基胆胆胆胆蒽蒽蒽蒽(3MC)(3MC)、TCDD(2,3,7,8-TCDD(2,3,7,8-四四四四氯氯氯氯二二二二苯苯苯苯二恶烷，二恶英二恶烷，二恶英二恶烷，二恶英二恶烷，二恶英)等，诱导等，诱导等，诱导等，诱导1A1/21A1/2；醇酮，如乙醇、异烟阱，诱导醇酮，如乙醇、异烟阱，诱导醇酮，如乙醇、异烟阱，诱导醇酮，如乙醇、异烟阱，诱导2E12E1；甾类，如孕烯醇酮甾类，如孕烯醇酮甾类，如孕烯醇酮甾类，如孕烯醇酮16-16-腈、地塞米松，诱导腈、地塞米松，诱导腈、地塞米松，诱导腈、地塞米松，诱导3A1/23A1/2；氯贝特氯贝特氯贝特氯贝特(安妥明安妥明安妥明安妥明)类过氧化物酶体诱导剂，诱导类过氧化物酶体诱导剂，诱导类过氧化物酶体诱导剂，诱导类过氧化物酶体诱导剂，诱导4A1/24A1/2。此外。此外。此外。此外,多氯联苯多氯联苯多氯联苯多氯联苯(PCB)(PCB)兼有兼有兼有兼有PBPB和和和和3MC3MC样诱导作用。样诱导作用。样诱导作用。样诱导作用。第五节第五节 毒物的代谢转化毒物的代谢转化2727l l外源化学物代谢酶的诱导外源化学物代谢酶的诱导外源化学物代谢酶的诱导外源化学物代谢酶的诱导l l诱导剂对外源化学物代谢和毒作用的影响可有以下几种：诱导剂对外源化学物代谢和毒作用的影响可有以下几种：诱导剂对外源化学物代谢和毒作用的影响可有以下几种：诱导剂对外源化学物代谢和毒作用的影响可有以下几种：(1)(1)如如如如果果果果化化化化学学学学物物物物仅仅仅仅经经经经一一一一个个个个途途途途径径径径代代代代谢谢谢谢，诱诱诱诱导导导导可可可可增增增增加加加加其其其其代代代代谢谢谢谢速速速速率率率率。如该化学物经此途径代谢解毒，诱导可降低毒性。如该化学物经此途径代谢解毒，诱导可降低毒性。如该化学物经此途径代谢解毒，诱导可降低毒性。如该化学物经此途径代谢解毒，诱导可降低毒性。(2)(2)如如如如果果果果化化化化学学学学物物物物经经经经几几几几个个个个途途途途径径径径代代代代谢谢谢谢，而而而而仅仅仅仅有有有有一一一一个个个个途途途途径径径径被被被被诱诱诱诱导导导导，诱诱诱诱导可改变这些代谢途径间的平衡，增强或降低毒性。导可改变这些代谢途径间的平衡，增强或降低毒性。导可改变这些代谢途径间的平衡，增强或降低毒性。导可改变这些代谢途径间的平衡，增强或降低毒性。(3)(3)如如如如被被被被诱诱诱诱导导导导的的的的同同同同工工工工酶酶酶酶不不不不涉涉涉涉及及及及某某某某化化化化学学学学物物物物的的的的代代代代谢谢谢谢，则则则则诱诱诱诱导导导导不不不不影影影影响响响响该化学物的代谢。该化学物的代谢。该化学物的代谢。该化学物的代谢。(4)(4)诱导还可能改变酶促反应的立体化学特异性。诱导还可能改变酶促反应的立体化学特异性。诱导还可能改变酶促反应的立体化学特异性。诱导还可能改变酶促反应的立体化学特异性。第五节第五节 毒物的代谢转化毒物的代谢转化2828l l外源化学物代谢酶的抑制外源化学物代谢酶的抑制外源化学物代谢酶的抑制外源化学物代谢酶的抑制l l抑制作用可以分为几种类型。抑制作用可以分为几种类型。抑制作用可以分为几种类型。抑制作用可以分为几种类型。(1)(1)抑制物与酶的活性中心发生可逆或不可逆性结合抑制物与酶的活性中心发生可逆或不可逆性结合抑制物与酶的活性中心发生可逆或不可逆性结合抑制物与酶的活性中心发生可逆或不可逆性结合。(2)(2)两种不同的化学物在同一个酶的活性中心发生竞争性抑制两种不同的化学物在同一个酶的活性中心发生竞争性抑制两种不同的化学物在同一个酶的活性中心发生竞争性抑制两种不同的化学物在同一个酶的活性中心发生竞争性抑制。(3)(3)减少酶的合成减少酶的合成减少酶的合成减少酶的合成。(4)(4)破坏酶破坏酶破坏酶破坏酶。(5)(5)变构作用变构作用变构作用变构作用。(6)(6)缺缺缺缺乏乏乏乏辅辅辅辅因因因因子子子子。马马马马来来来来酸酸酸酸二二二二乙乙乙乙酯酯酯酯可可可可耗耗耗耗尽尽尽尽GSHGSH，抑抑抑抑制制制制其其其其他他他他化化化化学学学学物经物经物经物经GSHGSH结合代谢。结合代谢。结合代谢。结合代谢。第五节第五节 毒物的代谢转化毒物的代谢转化2929