《核苷酸代谢药学》PPT课件.ppt

第第8 8章章 核苷酸代谢核苷酸代谢Metabolism of Nucleotides生化教研室生化教研室第一节第一节 概述概述第二节第二节 核苷酸的合成代谢核苷酸的合成代谢第三节第三节 核苷酸的分解代谢核苷酸的分解代谢第一节第一节 概述概述核苷酸核苷酸是核酸的基本组成单位。是核酸的基本组成单位。人人体体内内的的核核苷苷酸酸主主要要由由机机体体细细胞胞自自身身合合成成。因因此此，核核苷苷酸酸不不属属于于营营养养必必需需物质。物质。P161一、核苷酸的生理功能（自学）一、核苷酸的生理功能（自学）二、核酸经各种消化酶催化可逐级水解二、核酸经各种消化酶催化可逐级水解P162食物核蛋白食物核蛋白蛋白质蛋白质核酸核酸(RNA及及DNA)胃酸胃酸核苷酸核苷酸胰核酸酶胰核酸酶核苷核苷磷酸磷酸胰、肠核苷酸酶胰、肠核苷酸酶碱基碱基戊糖戊糖/磷酸戊糖磷酸戊糖核苷酶核苷酶不能利用，降解后排出不能利用，降解后排出不能利用，降解后排出不能利用，降解后排出可利用可利用可利用可利用P162第二节第二节 核苷酸的合成代谢核苷酸的合成代谢GMPAMP一、嘌呤核苷酸的从头合成和补救合成途径一、嘌呤核苷酸的从头合成和补救合成途径P162n 从头合成途径从头合成途径(de novo synthesis)由简单化合物磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及由简单化合物磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及CO2等为原料，经过一系列酶促反应，合成嘌等为原料，经过一系列酶促反应，合成嘌呤核苷酸。在肝及多数组织进行。呤核苷酸。在肝及多数组织进行。n 补救合成途径补救合成途径(salvage pathway)利用细胞已有的嘌呤或嘌呤核苷为前体，经过简单利用细胞已有的嘌呤或嘌呤核苷为前体，经过简单的反应过程，合成嘌呤核苷酸。的反应过程，合成嘌呤核苷酸。脑和骨髓为主脑和骨髓为主。嘌呤核苷酸合成有两条途径嘌呤核苷酸合成有两条途径P162（一）嘌呤核苷酸的从头合成（一）嘌呤核苷酸的从头合成1 1、从头合成途径的原料、从头合成途径的原料 l 5-磷酸核糖磷酸核糖l 谷氨酰胺（谷氨酰胺（Gln）l 天冬氨酸（天冬氨酸（Asp）l 甘氨酸（甘氨酸（Gly）l CO2l 一碳单位一碳单位CO2天冬天冬氨酸氨酸一碳一碳单位单位甘氨酸甘氨酸一碳一碳单位单位谷氨酰胺谷氨酰胺P163细胞定位：胞液细胞定位：胞液2 2、从头合成途径的过程、从头合成途径的过程合成过程分为两个阶段：合成过程分为两个阶段：次黄嘌呤核苷酸（次黄嘌呤核苷酸（IMP）的合成的合成 由由IMP转变成转变成AMP和和GMPP163（1）IMP的合成（的合成（11步反应）步反应）5-磷酸核糖磷酸核糖-1-焦磷酸（焦磷酸（PRPP）的生成）的生成特点：特点：n PRPP是活性核糖的供体是活性核糖的供体n PRPP合成酶是限速酶合成酶是限速酶，受嘌呤核苷酸的变构调节，受嘌呤核苷酸的变构调节P163生成生成IMP（反应（反应211）（1）（2）（3）（4）（5）（6）（7）（8）（9）（10）（11）P163、4、5PRPP酰胺转移酶酰胺转移酶是另一个限速酶是另一个限速酶（2）AMP和和GMP的生成的生成AMP和和GMP不能相互转变，通过相互供能实现浓度平衡不能相互转变，通过相互供能实现浓度平衡P166 嘌呤核苷酸从头合成的嘌呤核苷酸从头合成的特点：特点：在在 PRPP分子上逐渐合成嘌呤环。分子上逐渐合成嘌呤环。P166从头合成的组织部位：从头合成的组织部位：肝（主要）、小肠、胸腺等组织肝（主要）、小肠、胸腺等组织 3 3、从头合成的调节、从头合成的调节主要受主要受反馈抑制反馈抑制调节调节(feedback inhibition)PRPP合成酶（变构酶）合成酶（变构酶）酰胺转移酶酰胺转移酶（变构酶）（变构酶）P167 （二）嘌呤核苷酸的补救合成（二）嘌呤核苷酸的补救合成 原料：原料：嘌呤碱或嘌呤核苷嘌呤碱或嘌呤核苷 部位：部位：脑、骨髓脑、骨髓 参与的酶：参与的酶：*腺嘌呤磷酸核糖转移酶腺嘌呤磷酸核糖转移酶(APRT)(APRT)*次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HGPRT)(HGPRT)*腺苷激酶腺苷激酶 P167 A +PRPP AMP +PPi I(G)+PRPP IMP(GMP)+PPiAPRTHGPRT腺苷腺苷 +ATP 腺苷酸腺苷酸 +ADP腺苷激酶腺苷激酶补救合成的意义补救合成的意义*简单节能简单节能*脑、骨髓等缺乏从头合成的酶系脑、骨髓等缺乏从头合成的酶系P167自毁容貌综合症自毁容貌综合症/Lesh-Nyhan综合征脑发育障综合征脑发育障碍，表现为智力减退、共济失调，具有攻击碍，表现为智力减退、共济失调，具有攻击性和敌对性。还有咬自己的口唇、手指和足性和敌对性。还有咬自己的口唇、手指和足趾等自毁容貌的表现。趾等自毁容貌的表现。HGPRT遗传缺陷导致自毁容貌综合症遗传缺陷导致自毁容貌综合症P168核糖核苷酸还原酶核糖核苷酸还原酶(RR)硫氧还原蛋白硫氧还原蛋白硫氧还原蛋白还原酶硫氧还原蛋白还原酶(FAD)N：A、G、C、U（三）脱氧核糖核苷酸在（三）脱氧核糖核苷酸在二磷酸水平二磷酸水平直接还原生成直接还原生成P168二、二、嘧啶核苷酸的合成代谢嘧啶核苷酸的合成代谢P168*天冬氨酸（天冬氨酸（Asp）*谷氨酰胺（谷氨酰胺（Gln）*CO2*5-磷酸核糖磷酸核糖（一）嘧啶核苷酸的从头合成（一）嘧啶核苷酸的从头合成1 1、从头合成途径的原料、从头合成途径的原料天冬氨酸天冬氨酸谷氨酰胺谷氨酰胺CO2P168特点：特点：*先合成嘧啶环再与磷酸核糖相连先合成嘧啶环再与磷酸核糖相连*以以UMP为嘧啶核苷酸合成的共同前体为嘧啶核苷酸合成的共同前体2 2、从头合成途径的过程、从头合成途径的过程P169（1 1）尿嘧啶核苷酸的合成（）尿嘧啶核苷酸的合成（6 6步反应）步反应）定位：主要在肝细胞，定位：主要在肝细胞，胞液胞液氨基甲酰磷酸合成酶氨基甲酰磷酸合成酶II反馈抑制反馈抑制 氨基甲酰磷酸的合成氨基甲酰磷酸的合成P169CPS-IICPS-IIUMP的生成的生成天冬氨酸氨天冬氨酸氨甲酰基转移甲酰基转移酶酶二二氢乳清酸酶氢乳清酸酶二氢乳清酸二氢乳清酸脱氢酶脱氢酶乳清酸磷酸乳清酸磷酸核糖转移酶核糖转移酶乳清酸核苷乳清酸核苷酸脱羧酶酸脱羧酶P169（2）CTP的生成的生成在核苷在核苷三磷酸水平三磷酸水平进行进行ATPADP尿苷酸激酶尿苷酸激酶UDP二磷酸核苷激酶二磷酸核苷激酶ATPADPUTPCTPCTP合成酶合成酶合成酶合成酶谷氨酰胺谷氨酰胺ATP谷氨酸谷氨酸ADP+PiP170（3）脱氧胸腺嘧啶核苷酸（）脱氧胸腺嘧啶核苷酸（dTMP）的生成）的生成在核苷在核苷一磷酸水平一磷酸水平进行进行TMP合酶合酶N5,N10-甲烯甲烯FH4FH2FH2还原酶还原酶FH4NADP+NADPH+H+dUMPdTMPdUDP水解去除磷酸水解去除磷酸dCMP脱氨基脱氨基P1703、从头合成的调节、从头合成的调节ATP+CO2+谷氨酰胺谷氨酰胺氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸UMP氨基甲酸天冬氨酸氨基甲酸天冬氨酸UTPCTP天冬氨酸天冬氨酸嘌呤核苷酸嘌呤核苷酸ATP+5-磷酸核糖磷酸核糖嘧啶核苷酸嘧啶核苷酸PRPP-天冬氨酸氨甲酰基转移酶CPS-II人人和和哺哺乳乳动动物物细细菌菌P170嘧啶核苷酸反馈调节的应用：嘧啶核苷酸反馈调节的应用：口服口服UMP和和CMP治疗高乳清酸尿症（自学）治疗高乳清酸尿症（自学）P171（二）嘧啶核苷酸的补救合成（二）嘧啶核苷酸的补救合成U、T和乳清酸和乳清酸嘧啶嘧啶+PRPP嘧啶核苷酸嘧啶核苷酸+PPi嘧啶磷酸核嘧啶磷酸核糖转移酶糖转移酶尿苷（胞苷）尿苷（胞苷）+ATP尿（胞）苷激酶尿（胞）苷激酶UMP（CMP）+ADP脱氧胸脱氧胸苷苷+ATP胸苷激酶胸苷激酶dTMP+ADPP171三、多类核苷酸抗代谢物具有重要临床应用价值三、多类核苷酸抗代谢物具有重要临床应用价值作用原理：作用原理：竞争性抑制竞争性抑制分类：分类：n 嘌呤、嘧啶、核苷酸等产物的类似物嘌呤、嘧啶、核苷酸等产物的类似物n 谷氨酰胺、叶酸等原料的类似物谷氨酰胺、叶酸等原料的类似物应用：应用：抗肿瘤抗肿瘤P172（一）（一）6-巯基嘌呤是最常用的嘌呤类似物巯基嘌呤是最常用的嘌呤类似物n 6-MP核苷酸抑制嘌核苷酸抑制嘌呤呤 的从头合成，并抑制的从头合成，并抑制 IMP向向AMP和和GMP 的转化的转化n 竞争性抑制竞争性抑制HGPRT，抑制补救合成抑制补救合成6-6-巯基嘌呤（巯基嘌呤（巯基嘌呤（巯基嘌呤（6-MP6-MP）、6-巯基鸟嘌呤、巯基鸟嘌呤、8-氮杂鸟嘌呤氮杂鸟嘌呤I6-MP6-MP是次黄嘌呤是次黄嘌呤(I)的类似物：的类似物：P172（二）（二）5-5-氟尿嘧啶是重要的嘧啶类似物氟尿嘧啶是重要的嘧啶类似物n 生成氟尿嘧啶核苷酸（生成氟尿嘧啶核苷酸（FUMP），），抑制胸苷酸合酶，干扰胸苷酸的合成抑制胸苷酸合酶，干扰胸苷酸的合成T5-FU5-5-氟尿嘧啶（氟尿嘧啶（氟尿嘧啶（氟尿嘧啶（5-FU5-FU）是胸腺嘧啶（是胸腺嘧啶（T）的类似物）的类似物P172（三）甲氨蝶呤等是叶酸类似物（三）甲氨蝶呤等是叶酸类似物氨喋呤氨喋呤甲氨喋呤甲氨喋呤（MTX）抑制二氢叶酸还原酶，阻碍四氢叶酸的生成抑制二氢叶酸还原酶，阻碍四氢叶酸的生成P173（四）抑制核苷酸合成的氨基酸类似物（四）抑制核苷酸合成的氨基酸类似物Gln类似物，抑制嘌呤和嘧啶核苷酸的合成类似物，抑制嘌呤和嘧啶核苷酸的合成n 氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸n 6-重氮重氮-5-氧正亮氨酸氧正亮氨酸Gln类似物：类似物：P173（五）某些改变了核糖结构的核苷（五）某些改变了核糖结构的核苷 类似物也是重要的抗癌药物类似物也是重要的抗癌药物*阿糖胞苷阿糖胞苷*环胞苷环胞苷抑制抑制CDP还原成还原成dCDPP173P174第三节第三节 核苷酸的分解代谢核苷酸的分解代谢一、嘌呤核苷酸经分解代谢最终生成一、嘌呤核苷酸经分解代谢最终生成尿酸尿酸部位：肝、小肠、肾部位：肝、小肠、肾核苷酸核苷酸核苷核苷核苷酸酶核苷酸酶Pi Pi核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶碱基碱基1-1-磷酸核糖磷酸核糖P174尿酸尿酸尿酸尿酸（嘌呤分解的终产物）（嘌呤分解的终产物）（嘌呤分解的终产物）（嘌呤分解的终产物）尿酸的生成尿酸的生成P175以钠以钠/钾盐形式从肾排泄，钾盐形式从肾排泄，血尿酸：，男血尿酸：，男 女女 尿酸的排泄尿酸的排泄 当血当血尿酸尿酸 mmol/L时，尿酸盐晶体沉积尿酸盐晶体沉积于关节、软骨、软组织和肾等，致关节炎、于关节、软骨、软组织和肾等，致关节炎、尿路结石及肾疾病称尿路结石及肾疾病称“痛风症痛风症”。P175促进尿酸排出：促进尿酸排出：丙磺舒、水杨酸等丙磺舒、水杨酸等 减少肾小管对尿酸的重吸收减少肾小管对尿酸的重吸收 减少尿酸生成：减少尿酸生成：别嘌呤醇别嘌呤醇 *竞争性抑制黄嘌呤氧化酶竞争性抑制黄嘌呤氧化酶 *消耗消耗PRPP生成生成别嘌呤醇核苷酸，别嘌呤醇核苷酸，并抑制嘌呤核苷酸的从头合成。并抑制嘌呤核苷酸的从头合成。痛风症的治疗痛风症的治疗P175P175二、嘧啶核苷酸分解的产物主要是二、嘧啶核苷酸分解的产物主要是-氨基酸氨基酸胞嘧啶胞嘧啶胸腺嘧啶胸腺嘧啶尿嘧啶尿嘧啶二氢尿嘧啶二氢尿嘧啶-脲基丙酸基丙酸-氨基丙酸氨基丙酸二氢胸腺嘧啶二氢胸腺嘧啶-脲基异丁酸基异丁酸-氨基异丁酸氨基异丁酸P1751、嘌呤核苷酸从头合成的原料、关键酶、嘌呤核苷酸从头合成的原料、关键酶2、嘧啶核苷酸从头合成的原料、关键酶、嘧啶核苷酸从头合成的原料、关键酶3、核糖核苷酸生成脱氧核糖核苷酸、核糖核苷酸生成脱氧核糖核苷酸 （核苷二磷酸水平）（核苷二磷酸水平）4、嘌呤和嘧啶核苷酸的分解代谢、嘌呤和嘧啶核苷酸的分解代谢 熟悉内容熟悉内容 了解内容了解内容1、DNA的超级结构的超级结构2、体内核苷酸合成的两条途径、体内核苷酸合成的两条途径3、嘌呤和嘧啶核苷酸的补救合成及抗代谢物、嘌呤和嘧啶核苷酸的补救合成及抗代谢物4、脱氧核糖核苷酸的抗代谢物、脱氧核糖核苷酸的抗代谢物核苷酸从头合成途径核苷酸从头合成途径第第8 8章作业章作业名词解释名词解释