《肥胖相关性肾病》PPT课件.ppt

肥胖相关性肾病随着生活水平的提高、膳食结构和生活习惯的改变，我国肥胖的发病率正逐年升高，已成为人类健康的重要威胁。慢性肾脏病(chmnic kidney disease，cKD)是一严重威胁人类健康和生命并大量消耗卫生资源的常见病。肥胖作为一种特殊的生理状态，可通过肾脏血流动力学改变、胰岛素抵抗、高瘦素血症、高脂血症等多种因素造成肾损伤，参与的发生发展。1974年weisinger等.首次报道严重肥胖患者出现大量的蛋白尿。此后，不断有研究证实肥胖能够引起肾脏损害，称为肥胖相关性肾病(obesityrelated glomeI1llopathy，ORG)肥胖：慢性肾脏病的危险因素慢性肾脏病是多种危险因素相互作用而发生的，肥胖作为一种“多毒性状态”，可通过减少肾单位，导致肾重构，从而加速肾功能恶化进展。大量的流行病学调查显示，肥胖是慢性肾脏病的重要危险因素之一。较大的BMI指数是ESRD的危险因素 肥胖相关性肾病的临床特征ORG多见于成年肥胖患者，老年及儿童肥胖者也可发生，男性多于女性。ORG起病隐匿，患者蛋白尿的进展缓慢，多为少至中量，可达到肾病范围，但很少发生水肿、低蛋白血症或显著的高脂血症，即使在大量蛋白尿的患者(大于l520 24h的病例)中也很少发生典型的肾病综合征 与特发性FsGS(Idi叩athicf0cal segmental glomerular sclerosis，IFSGS)患者相比，ORG患者年龄偏大(429和326岁)，肾病范围蛋白尿发生率低(48和66)，表现为肾病综合征的比例小(56 和54)，血浆白蛋白水平偏高(39和29 gd l，)，胆固醇水平低(229和335m d l)，水肿发生率低(35和68)，血浆肌酐水平升高1倍的发生率较低(143和50O)，进展至终末期肾衰竭的比率较小(36 和420)肥胖相关性肾病的病理特征。0RG的病理特征为肾小球肥大或局灶节段性肾小球硬化症伴肾小球肥大 发病机制0RG发病机制目前尚不清楚，可能与肾脏血流动力学改变、高脂血症、肾素一血管紧张素一醛固酮系统(RAAS)活化、氧化应激、胰岛素抵抗、高瘦素血症等因素有关 发病机制31 血流动力学改变研究显示肥胖可导致肾脏血流动力学的改变，包括肾小球的高压力、高灌注及高滤过。肥胖的实验动物模型及肥胖患者。研究已证实，肾小球滤过率(GFR)、肾血浆流量、肾小球压力均升高，肾小球滤过分数增加。发病机制chagnac等研究发现，肥胖患者肾脏高灌注及高滤过比率分别比正常人群高5l及3l，且GFR增加幅度与体重呈正相关。最近研究显示，通过减肥手术使体重明显下降后，肥胖相关的高滤过可充分善.发病机制在肥胖患者中已发现，肾的钠重吸收增加，导致入球动脉血管扩张，随后引起整个肾小球血管系统压力增加，压力传递逐级放大，最终导致细胞外基质增加及纤维化。肾交感神经及肾素一血管紧张素一醛固酮系统的活化是肾钠重吸收增加的其他重要刺激因素。发病机制32 高脂血症高脂血症在肥胖患者中相当常见，以甘油三酯、低密度脂蛋白(LDL)升高、高密度脂蛋白降低为特征。各种脂质成分在系膜区沉积，刺激系膜细胞产生细胞趋化因子和黏附分子，促使大量单核细胞在向肾小球聚集的同时释放多种细胞因子，释放多种炎症因子，促进系膜基质的增生，从而参与肾小球硬化的发生。导致肾小球纤维化发病机制33 肾素一血管紧张素一醛固酮系统(renninangiotensinaldosterone system，RAAS)脂肪组织是RAAS组分的重要来源。肥胖患者常伴有血浆。肾素、血管紧张素原、血管紧张素转换酶(angiotensinconvening enzyme，ACE)活性增加，使血管紧张素II产生增加，后者可通过血流动力学和非血流动力学两条途径引起或加重肾脏损害。另外，肥胖患者RAAS的活化很可能在高胰岛素血症、氧化应激及炎症中起基础作用 发病机制34 氧化应激(Oxidative Stress，OS)Os是体内氧化与抗氧化作用失衡，活性氧产生过多或(和)机体抗氧化能力下降，机体活性氧(reactive oxidative species，ROs)清除不足，导致R0S在体内增多并引起细胞氧化损伤的病理过程。，肥胖患者常伴随0s的增强。发病机制35 胰岛素抵抗(insuhn resistance，IR)肥胖患者常伴有高胰岛素血症及IR。有学者认为体重为理想体重120时即为产生IR的阈值。最新研究显示，在患者早期体重增加而未超出正常体重范围时就已经开始产生胰岛素抵抗。IR、高胰岛素血症可通过以下两种途径导致肾脏损害的发生：发病机制高胰岛素血症的直接作用。胰岛素能扩张人球小动脉引起肾小球内高压力、高灌注及高滤过，从而导致肾小球肥大和硬化。高胰岛素血症可通过引起高脂血症、高血压、高尿酸血症、高凝状态引发或加重肾脏损害。在高胰岛素血症的刺激下，肝脏脂蛋白合成增加导致高脂血症，加重脂质性肾损害。可通过活化交感神经系统、激活RAAS系统、减少肾脏对盐类物质滤过及造成血管平滑肌细胞内钙离子超负荷四条途径导致血压增高。发病机制胰岛素可增加肾小管对尿酸的重吸收，使患者出现高尿酸血症，而加重肾脏损害。另外，高胰岛素血症在导致血管内皮损伤的同时导致血液高凝状态，加重血管病变。Fujiwara等研究证实，肥胖大鼠使用胰岛素增敏剂曲格列酮能明显减少尿蛋白排泄，减少肾损伤发病机制36 高瘦素血症:瘦素是由肥胖基因(ob基因)编码的由167个氨基酸组成的一种分泌型蛋白质。其主要功能是调节体内脂肪含量、能量代谢平衡。大多数肥胖患者存在高瘦素血症和瘦素抵抗。瘦素与肾小球内皮细胞及系膜细胞上特异性受体结合，在肾脏纤维化进程中发挥着重要的作用：高瘦素血症对肾小球具有促增殖和硬化作用，瘦素还能够刺激肾小球系膜细胞胶原产生、促进其摄取葡萄糖、诱导内皮细胞的氧化应激、增加局部氧自由基产生、导致小管间质细胞和基质成分增生，参与肾脏纤维化。4 治疗先针对上述ORG的可能的发病机制，治疗上应采取综合性措施，包括控制体重、抑制肾素血管紧张素系统(RAs)活化和纠正代谢紊乱等。早期发现，积极治疗完全可以逆转肾小球病变，防止肾衰竭发生。4 治疗首先，减轻体重是ORG最有效的治疗方法。动物实验及临床研究均证实，减轻体重可明显改善肥胖相关肾单位的高滤过，降低血浆肾素及醛固酮水平，减少尿蛋白排泄，减轻肾小球硬化和肾间质纤维化程度，从而延缓肾功能不全的进展 4 治疗减肥方法包括饮食控制、运动、改变不良生活方式及药物干预。上述减肥无效者，可通过减肥手术达到减肥的目的。susan等通过减肥手术(胃旁路术)治疗1例0RG患者，术后2周患者体重下降57 Kg，蛋白尿比手术前下降了90；后1年，随访患者的尿蛋白及肾功能恢复正常 4 治疗其次，应用ACE I和ARB：sebekov6等研究AcEI培哚普利及ARB坎地沙坦对肾损伤0ZRs的影响，结果显示，两者均可降低收缩压，改善肾脏肥大，减少蛋白尿，修复肾小球内皮细胞及足细胞损伤，培哚普利还可逆转肾小球基底膜的损伤及保护肾小球内皮细胞及足细胞。有研究显示AcE l与ARB两者联合治疗优于单药治疗 4 治疗第三，降脂治疗：他汀类药物除降血脂外，还能改善内皮细胞功能，抑制炎症反应，抑制系膜细胞增生和细胞外基质的分泌。最新研究显示，帕伐他汀可以通过增加氧耗，减少呼吸商来延缓肥胖及糖尿病恶化进展。最后，纠正胰岛素抵抗也是治疗ORG的重要环节，可用噻唑烷二酮类降糖药物改善胰岛素抵抗，但长期使用这类药物的副作用较多。5 小结随着生活条件的改善，肥胖发生率逐年升高，已成为慢性肾脏病的重要危险因素。肥胖作为一种特殊的生理状态，可通过一系列的代谢机制及改变肾脏血流动力学等多种因素造成肾损伤，参与CKD的发生发展。通过减轻体重、应用AcEI、纠正代谢紊乱等治疗0RG，临床可获得较好的疗效。进一步探寻和研究肥胖导致CKD进展的作用机制，有利于寻找积极合理的预防和治疗方法，减少或逆转肥胖所导致的肾损伤。