医药行业深度报告：风起产业新蓝海_ADC药物步入黄金时代.docx

医药行业深度报告：风起产业新蓝海_ADC药物步入黄金时代1 创新药相关政策CDE公开征求关于单臂临床试验适用性指导原则意见采用 SAT 支持药物上市的关键临床试验，一般适用于以下情况： 1. 研究人群无有效的治疗选择； 2. 试验药物作用机制明确； 3. 适应症外部对照疗效数据清晰； 4. 试验药物有效性突出； 5. 安全性风险可控； 6. 罕见肿瘤。上述单臂临床试验的适用条件，不是关键临床试验采用单臂研 究设计的充分条件，即不是满足了上述条件就一定可接受 SAT 作为 支持上市的关键性临床试验。最终是否可接受以 SAT 作为支持上市 申请的关键研究，需综合试验药物在目标人群中潜在的获益风险比 ，以及疾病和药物的机制研究与 SAT 结果是否可以形成证据链，使 SAT 的结果足以预测/证实药物有效性等，共同判定采用 SAT 作为 关键研究的合理性。鼓励申请人与监管机构进行沟通交流，基于所开发的疾病、药 物作用机制、拟开发药物的前期探索临床试验的数据等，共同讨论 以 SAT 作为关键研究的合理性。2 偶联药物ADC兼具高靶向特异性和强效杀伤力抗体偶联药物（ Antibody-drug conjugates, ADC） 由单 克隆抗体（Antibody）、小分子毒素（Payload）和连接子 （Linker）组成。 理想的ADC药物在血液循环中保持稳定，准确到达治 疗靶点，并最终在靶点(如癌细胞)附近释放细胞毒素。ADC药物进入血液循环后，与肿瘤细胞表面靶抗原受体结合， 形成ADC-抗原复合物，被肿瘤细胞内吞，进而经过溶酶体降解， 细胞毒素在胞内释放，通过靶向DNA或微管蛋白导致细胞凋亡或 死亡。ADC设计概念拓展：其他偶联药物抗体和其他治疗介质偶联，如抗体-放射性核素偶联物 （ARC）、抗体免疫刺激偶联药物（ISAC）、抗体细胞偶 联药物（ACC）和抗体-降解子偶联物 (ADeC)等等。肿瘤细胞对辐射敏感，所以可以使用放射性免疫治疗， ARC有一个极为吸引人的特点是交叉火力效应，能通过放射 性核素释放的放射线杀死抗体附近的肿瘤细胞。 放射性免疫治疗需要面临技术和管理上的挑战，如放射 性防护问题，放射性处理，物流等。药物和靶向配体偶联，如小分子-药物偶联物 (SMDC)、 肽-药物偶联物(PDC)、核酸适配体-药物偶联物(ApDC)、病 毒样颗粒-药物偶联物(VDCs)。以SMDC为例，SMDC由靶 向配体、间隔体、可切割的桥体 和有效载荷组成。3 实体瘤ADC药物梳理3.1.1实体瘤ADC药物靶点HER2靶点简介HER2属于表皮生长因子受体EGFR家族(HER家族) 。HER2 通过激活下游的PI3K/Akt和Ras/Raf /Mek信号通 路参与细胞的生长、活化和增殖；例如HER2与缺乏内 在激酶活性的 HER3二聚化；HER2过表达形成组成性 激活的 HER2同源二聚体。 HER2 过度表达在乳腺癌、CA、胆囊癌、巢癌、 CRC等恶性肿瘤 。3.1.2 实体瘤ADC药物靶点靶向HER2现有多款重磅药物靶向HER2的两款重磅抗肿瘤抗体药物是Trastuzumab (曲妥珠单抗)和Pertuzumab (帕妥珠单抗)。Trastuzumab与HER2的胞外结构域近膜部位结合阻断相关信号通路，用于乳腺癌、胃癌治疗；Pertuamab靶向HER2胞外结构城，阻断异二聚体的形成从而阻断相关信号转导通路，用于乳腺癌治疗； 两株联合用药表现出较好的协同性；3.2.1 实体瘤ADC药物靶点EGFR靶点简介EGFR家族属跨膜酪氨酸激酶受体，是导致肿瘤发生发展过程中内皮细胞增殖、血管生成和转移的多层交叉连接的信号分子，包括 HER1(EGFR，EbB1)、HER2(neu或EbB2)、HER3（erbB3）及HER4（erbB4），其中HER1、HER2与肿瘤关系更密切。 EFGR过度表达或异常激活常引起细胞恶性转化，加速肿瘤细胞的增殖、转移，阻碍肿瘤细胞的凋亡；如非小细胞肺癌、乳腺癌、 头颈癌、癌、膀胱癌、胃癌等恶性肿瘤。3.2.2 实体瘤ADC药物靶点靶向EGFR药物广泛研究以EFGR为靶点的单抗药物有Cetuximab（西妥昔单抗）和Panitumumab（帕尼单抗）等，用于结直肠癌、三阴性乳 腺癌、胃癌等多种疾病，通过阻断EGFR信号通路发挥作用。EGFR-TKI广泛用于 NSCLC、结直肠癌、胃癌、食管癌等疾病治疗，包括EGFRT790M抑制剂、VEGFR2/EGFR抑 制剂、EGFR/HER2抑制剂、EGFR exon 20抑制剂等。三代EGFR-TKI改善了一二代EGFR-TKI耐药问题，代表药物 有奥希替尼、阿美替尼、艾维替尼等。3.3.1 实体瘤ADC药物靶点TROP2靶点简介TROP2又称T肿瘤相关钙信号转导因子2(Tumor Associated Calcium Signal Transducer 2, TACSTD2)或胃肠肿瘤相关抗原 (Gastrointestinal Tumorassociated Antigen, GA733-1)，是TACSTD蛋白家族成员之一。组成包括疏水性前导肽、细胞外结构域、跨膜结构域、胞质尾部，胞质尾部有高度保守的PIP2结合序列、酪氨酸和丝 氨酸磷酸化位点。 通过介导E-cadherin的表达下调, 导致上皮-间充质转变( EMT),从而阻止细胞凋亡和衰老, 并促进肿瘤细胞的侵袭和转移。 在多种恶性肿瘤如胃癌、胰腺癌、巢癌、结肠癌、前列腺癌等中高表达。3.3.2 实体瘤ADC药物靶点TROP2靶点已有上市ADC药物全球首个且唯一获批上市的TROP2靶向ADC药物是ImmunoMedics/吉利德/云顶新耀的戈沙妥珠单抗（Sacituzumab Govitecan ，Trodelvy）。 戈沙妥珠单抗是的靶向Trop-2 的ADC药物，由靶向 TROP-2 抗原的人源化 IgG1 抗体与化疗药物伊立替康的代谢活性产物 SN-38 偶联而成 。 该药于2020年4月22日获FDA批准，用于治疗既往已经接受2种以上疗法的成人转移性三阴乳腺癌患者，2021年4月扩展适应症用 于治疗局部晚期或转移性TNBC。3.3.3 实体瘤ADC药物靶点TROP2靶点已有上市ADC药物2022年6月10日，云顶新耀ADC药物拓达维（英文商品名 Trodelvy，戈沙妥珠单抗）在国内获批用于既往至少接受过 2种系统治疗（其中至少一种治疗针对转移性疾病）的不可 切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌成人患者。3.4.1 实体瘤ADC药物靶点Claudin 18.2靶点简介Claudin蛋白是四次跨膜蛋白，是人内皮和上皮细胞紧密连接的主要跨膜蛋白成分，属于紧密连接（TJs）蛋白家族 充当通透性屏障，赋予上皮细胞极性，控制细胞层之间的分子流动“阀门功能”。Claudin 18 .2（CLDN18.2）主要在分化的胃壁细胞中表达。恶性肿瘤的发生会破坏其紧密连接，使肿瘤细胞表面的CLDN18.2表位暴露出来，成为特定的靶点； 病理状态下，Claudin18.2在多种肿瘤中表达显著上调，如胃癌（60%80%）、食管癌（30%50%）、肺癌（40%60%）。3.4.2 实体瘤ADC药物靶点Claudin 18.2靶点涉及诸多疗法Claudin18.2靶向药物涉及单抗、 双抗、ADC、CAR-T、mRNA 疫苗等。 Astellas的Zolbetuximab是最早 针对Claudin18.2靶点的开发药物 ，通过引发抗体依赖性细胞毒性 （ADCC）、补体依赖性细胞毒 性（CDC）抑制肿瘤细胞。科济药业的AB011是我国自主研 发的首个针对Claudin18.2的单抗 ，也是国际上首个针对该靶点的 人源化单抗。3.5.1 实体瘤ADC药物靶点Nectin-4靶点简介Nectin-4（Nectin cell adhersion molecule 4）是脊髓灰质炎病毒受体相关 4 (pvrl-4) 编码蛋白，主要参与细胞间粘附 ；Nectin蛋白家族可与包括TIGIT在等免疫检查点受体相互作用。 Nectin-4主要表达于胎盘和胚胎组织，通过激活PI3K/AKT途径促进肿瘤细胞增殖、分化、迁移、侵袭，如通过调节 CXCR4-LYVE1通路促进乳腺癌的淋巴管生成和淋巴转移。3.5.2 实体瘤ADC药物靶点Nectin-4疗法多处于研发早期目前针对Nectin-4靶点的研发主要包括ADC药物、双环肽偶联毒素（BTC）、双特异性双环肽、CAR-T细胞治疗产品 ，以及相关联合疗法等。除了ADC药物已有Enfortumab Vedotin上市外，其他研究均处于较早期的开发阶段；相比于 HER2等热门靶点，Nectin-4尚处于起步阶段，研发管线较少。Bicycle Therapeutics公司的BT8009（靶向Nectin-4的BTC药物），BT7480（靶向Nectin-4和CD137的双特异性双环肽） 均进入I/II期临床。3.6.1 实体瘤ADC药物靶点c-Met靶点简介c-Met（cellular-mesenchymal epithelial transition factor，细胞间质上皮转换因子），也称HGF受体，为受体酪氨酸激酶 家族成员。 MET的胞外区包括三个结构域，SEMA结构域是配体结合的关键区域；PSI结构域；IPT结构域包含Ser和Tyr磷酸化位 点以调节激酶活性，羧基末端有多功能对接位点。通过受体二聚化和两个Tyr残基的反式磷酸化激活MET活性，进而 激活MAPK，PI3K，STAT3，IKK四条主要下游通路，影响胚胎发育、器官再生、组织修复等生理过程。3.6.2 实体瘤ADC药物靶点c-Met现有疗法及上市产品多样针对c-Met的靶点药物开 发涉及小分子、单抗、 双抗、ADC等多种疗法。小分子抑制剂包括c-Met 抑制剂，ALK抑制剂、 c-Met/VEGFR抑制剂、 c-Met/MST1R抑制剂等 ，主要适应症为非小细 胞肺癌，肝癌、头颈癌 等疾病。04 血液瘤ADC药物概览血液系统恶性肿瘤治疗方案综述恶性淋巴瘤：恶性淋巴瘤是异质性克隆性淋巴肿瘤，由前体或外 周淋巴细胞在其不同分化状态下的恶性转化发展而来 。恶性淋巴瘤包括霍 奇金淋巴瘤 (HL)、罕见的 B 细胞起源侵袭性淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤 (NHL)。NHL 是最常见的血液系统恶性肿瘤类型，发病率约为西半球每 10 万居民中有 13 人。侵袭性 B-NHL 包括最常见的 NHL 类型即弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL)和许多其他淋巴瘤亚型，其中包括套细胞淋巴瘤 (MCL) 或伯基 特淋巴瘤。惰性淋巴瘤包括滤泡性淋巴瘤 (FL)、第二流行的淋巴瘤亚型、 边缘区淋巴瘤 (MZL) 和许多其他淋巴瘤亚型。T-NHL 由一组异质的恶性 肿瘤组成，通常具有侵袭性的生物学行为。T-NHL 可大致分为全身（淋巴 结）、白血病和皮肤亚型。治疗血液系统恶性肿瘤的ADC药物Gemtuzumab Ozogamicin (GO)：第一个全球批准的 ADC药物第一个在临床实践中获得批准的ADC是gemtuzumab ozogamicin (GO)，ozogamicin是一种与 CD33受体具有高亲和力 的重组人源化免疫球蛋白单抗。该抗体通过可水解的、双功能 的和酸不稳定的接头连接到加利霉素的细胞毒性衍生物。GO 于 2000年获得加速批准，用于治疗R/R急性髓性白血病 (AML) ，第1天和第15天剂量为9mg/，但在2010年，由于报告的高全 身毒性，接受该药物联合强化化疗的新诊断急性髓细胞性白血 病患者的早期死亡增加而自愿撤回上市批准。2017 年，GO 再 次获得批准，在第1、4 和 7天以3mg/天的较低剂量“分次”计划 修改剂量 。GO 目前正在许多临床试验中与化疗或靶向药物联 合用于新诊断和难治性 AML 患者的评估，包括CPX-351 ( NCT03904251)、venetoclax ( NCT04070768 )、三氧化二砷加 所有反式维甲酸 ( NCT01409161 ) 等等。05 ADC设计五大要素ADC药物设计要素一：靶点ADC药物靶点选择的考虑因素：靶点需要高特异性，靶抗原应仅表达或主要表达在肿瘤细胞中；受体具有胞外结构域，作为和抗体交互的平台；靶抗原是非分泌的，因为抗原进入循环会导致ADC结合到肿瘤部位之外；具有内吞作用，这样ADC-抗原复合物才可以进入肿瘤细胞。5.2 ADC药物设计要素二：抗体ADC药物抗体选择的考虑因素：抗体应具有高特异性，和目标抗原进行特异性结合，并促进有效内化。高亲和力会导致更快的内化，但是在实体瘤中存在结合位点屏障（BSB） ，过高亲和力会使ADC-抗原复合物被困在血管附近，较少渗透到远离血 管的肿瘤细胞，应优化抗原和抗体之间的合理亲和力，以平衡靶细胞的 快速吸收和抗癌效力。5.3 ADC药物设计要素三：连接子linker的作用：1.防止payload过早在血液循环中释放；2.ADC进入肿瘤细胞后，确保payload有效释放。 连接子可大致分为两类：可切割连接子（cleavable linker） 和不可切割连接子（non-cleavable linker）。5.4 ADC药物设计要素四：细胞毒素只有大约2%的ADC可以在静脉内给药后到达目标肿瘤部位，所以payload需要高毒性 （IC50在nM和pM范围内）。5.5 ADC药物设计要素五：偶联方式随机偶联方式： 基于赖氨酸残基的偶联方式；基于半胱氨酸残基的偶联方式。定点偶联方式： 改良版基于半胱氨酸残基的耦合方式；引入非天然氨基酸；酶促偶联。报告节选：