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化工行业合成生物学专题报告：革故鼎新_方兴未艾一、合成生物学：他山之石，方兴未艾1.1 合成生物学处于发展初期，近年来蓬勃发展合成生物学的思想最早出现在 1978 年波兰遗传学家希巴尔斯基的一篇文章中；1980 年， B.Hoborn 第一次使用“合成生物学”（Synthetic Biology）作为论文题目并发表于学术期 刊上，他用合成生物学描述通过重组基因组技术改造的细菌仍然能够正常存活这一现象。2000 年，库尔等学者在美国化学年会上再一次用“合成生物学”描述生物系统中非天然存在的功能性有机分子的合成，至此合成生物学的概念才被学术界公认并开始受到关注，但此时的合成生物学只是遗传工程的延续，并未独立发展。当时很多人狭义地认为合成生物学就是“全合成生命”，即利用化学合成的方法从头合成一个具有生命活力的细胞 或病毒；而实际上现在的合成生物学中更多地是在使用已有的或改造过的基因模块通过工程学手段拼装、搭建一个自然界中根本没有的生命体系。因此，合成生物学是一门以工程 学思想为指导、多学科结合的新兴领域，通过一系列重新设计与技术改造生物体或细胞以 使其具有新的能力，在此过程中设计与构建一系列新的标准化的生物元件、组件与系统， 以实现理想的生物制造能力。利用合成生物学技术构建微生物细胞工厂，可实现廉价原料 到高价值化学品的高效生产，且生产过程清洁环保，具有巨大市场发展潜力。近年来合成 生物学技术手段呈现爆发式的飞跃增长，给人工设计微生物细胞工厂带来极大便利，现已 在生产燃料化学品、大宗化学品、天然产物等方面取得较大突破。自 2000年至今合成生物学已走过 21 个年头，其技术进步在以下四方面尤为突出：1）基因编辑技术：DNA 从头合成、组装、测序等相关技术飞跃发展，即科学家们可以自 主设计需要的核苷酸序列，并进行重新组合，或对未知序列进行测序，为后续其他人工设计流程奠定了基础。其中最典型的为测序技术的发展。2005 年首代测序仪 Roche454 单次仅可产生 400MB 的基因序列文件，完成全基因组测序需花费11 年且 费用高达亿元。2010 年的第二代测序仪 IlluminaHiseq2000 单次能产生 200GB 的基 因序列文件，不仅基因测序的速度在 5 年时间里提升了 500 倍，全基因组测序服务的 价格也降至 5 万美元。2017 年，全球基因测序龙头 Illumina 公司发布新一代测序仪 NovaSeq，声称“Novaseq 能让基因组测序进入 100 美元的时代”。此外测序仪生产商还有 ThermoFisher、罗氏等跨国巨头，以及国内基因测序行业头部公司如华大基因、 贝瑞基因等；2）基因元件的标准化：随着人们对生物元件、遗传信息的开发研究不断深入，生物序列 的不可见、已错配等问题给后续设计基因等操作带来较大不便。据此，麻省理工大学 的奈特教授提出了“生物砖（BioBricks）”克隆技术，促进了标准化生物元件的装配， 简化了设计与创造生命系统的过程，使生物合成更加简易快捷。即如同传统的机械制造那样，这顶技术使得特定结构和功能的 DNA 序列可共用一个标准的接口，拼接起来可形成一个新的生命系统。将 DNA 看作元件进行改造或组装极大地促进了合成生物学的标准化、统一化；3）微生物底盘改造技术及“细胞工厂”：不管是天然产物生产、代谢工程增产还是植物中 的药物、高附加值化学品生产，都依赖细胞或微生物作为底盘应用的“工厂”。近年来 细胞或生物体基因（组）底盘改造技术的蓬勃发展，例如 CRISPR/Cas 系统可用于调 控基因表达强度、敲除基因、定点突变等，动态调控技术可随细胞内重要代谢物或荧 光指标变化而随时自我调整，这些都加快了人工构建理想性状细胞的进程，进而已有 研究将该技术拓展到医疗相关（如遗传病改造、修复等）。随之涌现了大批公司尝试将合成生物学构建出的高产菌株开发落地，2005 年 Amyris 研发出了可以产生青蒿酸的 酵母菌株，随后又开发了天然零卡路里甜味剂、法尼烯、大麻二酚等。类似的国外还 有 Ginkgo、Zymergen、Novozymes 等，国内有凯赛生物、华恒生物等；4）人工智能和机器学习指导下的新突破：人工智能和机器学习系统可按照“设计-构建测试-学习（Design-Build-Test-Learn）”的循环流程，通过从大型实验数据集学习系统 的行为模式，以预测复杂的细胞代谢、蛋白质结构，模拟分子间相互作用，优化启动 子等基因元件，大大节省了理性设计时间，加速合成生物学的井喷式发展。总体来看，目前合成生物学仍为一门较为年轻的学科，处于发展的初期阶段。它是一门多 学科交叉的学科，涉及生物化学、化学、物理、数学、计算机等多个领域，因此从学科基础来看，当这些领域均发展到一定高度后，合成生物学才有了近年来技术的进步和突破， 且它未来仍将在基础学科不断发展的基础上迎来快速的迭代和进步。从资本市场看，当前 合成生物学的国内外投资关注度很高，我们认为主要原因在于：1）基因测序、合成、编辑等底盘技术已实现突破，并展现出良好的成本控制潜力，行业发展奇点已经来临，未来 合成生物学有望实现快速的技术迭代和发展；2）合成生物学在生产一些特殊及复杂产品 如天然化合物、手型化合物等方面具有明显优势，同时在一些低碳小分子化工品上也开始 逐渐展现竞争力，未来有望颠覆现有的石化生产路线；3）碳中和目标下使用可再生原料 替代不可再生能源是未来趋势，合成生物学是未来实现生物质能源高效利用的理想手段。1.2 合成生物学市场空间及应用领域广阔据 CB Insights 统计数据显示，全球合成生物学市场规模在 2019 年达到 53 亿美元，2020 年达到 68 亿美元，并预计到 2024 年合成生物学市场规模将增长至 189 亿美元，年复合 增长率达 29.1%。从当前市场分布看，占比最高的依次为医疗健康、科学研究和化学工业。在医疗医学领域，合成生物学的快速发展带来了新鲜血液与动力。1）合成生物学应用于 天然药物、抗生素等的人工合成潜力已经得到证明。化学法生产化学品大多集中于结构清 晰、简单的化学物质，而对于天然药物等大分子化合物大多只能来源于植物、动物、真菌 细菌等自然来源的提取。但由于其提取工艺能耗大、提取率低，目前大部分仅能通过全合 成或半合成的方式制得，这成为制约天然药物价格的重要原因之一。通过合成生物学手段， 将产生这些代谢产物的基因簇进行异源表达并利用发酵工程进行大规模制备，将成为解决药品供应和价格昂贵问题的方法之一。目前，利用重组大肠杆菌细胞工厂合成体紫杉二烯， 重组酵母细胞工厂生产青蒿酸和人参皂苷等，都已经打通合成路线或即将达到产业化水平。 抗氧化作用显著的白藜芦醇（resveratrol）、具心血管保健作用的柚皮素（naringenin）、 抗病毒和凝血作用显著的咖啡酸（caffeic acid）等也有较长的研究历史，在酿酒酵母和大 肠杆菌中均已构建工程菌。2）合成生物学可提升疫苗研制效率。当前全球疫情仍在肆虐， 且病毒持续变异，给疫苗开发带来巨大难度。合成生物学则可使疫苗开发模块化，不同病 原微生物的保护性抗原对应可变模块，根据中和性抗体来设计并合成与之相对应的保护性 抗原，即可快速制造适应新疫情的病毒疫苗。在疫情突发时，合成生物学技术可以根据病原基因组序列进行迅速分析，并快速人工合成保护性抗原基因，大大提升疫苗的研制效率。 3）此外，合成生物学在干细胞与再生医学、药物载体的靶向递送和治疗等领域均在发挥 重要作用。在化学工业领域，合成生物学有望助力解决化工原料及能源问题，并在部分化学品的生产上已体现出成本优势。例如某些经过合成生物学方法改造过的光合藻类富含大量的脂质， 被人们称为“生物柴油”，可以一定比例添加至汽柴油中使用，用以替代原有能源。此外， 微生物还能通过糖酵解等过程为我们提供丁醇、乳酸、甲烷等工业原料，进一步还可从中获取甘油、丙酮酸、氨基酸等具有工业价值的原料，这一过程绕开了传统石油化工必需的 原油、烯烃等原材料，可最大限度的利用可再生的生物碳源替代不可再生的化石碳源。成 本方面，受益于规模效应，目前经由合成生物学手段可大规模生产的化学品如己二酸 （ADA）、1,4-丁二醇（BDO）、L-丙氨酸等已经可以达到低于石油基路径的生产成本。同时由于其不依赖于原油，故盈利水平相对较为稳定。具备成本优势的合成生物学途径化学 品可以以更低的价格切入市场，同时保持更高的利润水平。以华恒生物的生物法 L-丙氨酸 为例，其平均售价为 1.6 万元/吨，毛利率为 45%左右；对比本公司酶法生产的 L-丙氨酸， 平均售价为 2 万元/吨，毛利率在 10%-25%之间波动。1.3 合成生物学企业的分类按照产业链所处位置，可将合成生物学产业按上、中、下游进行分拆。其中，上游主要开 发使能技术，包括 DNA/RNA 合成、测序与组学，以及数据相关的技术、产品和服务等。 中游主要是平台型公司，提供技术赋能、构建平台型生物，涉及对生物系统和生物体进行 设计、开发和改造等。下游企业主要涉及实际应用和产品的落地，渗透到健康和保健、食 品和农业、化学品和日用品等众多领域。按照不同的研发和应用方向，我们将涉及合成生物学的企业分为以下五类：1）提供平台 化服务类公司；2）生产人造生物组件，如生产蛋白类物质的公司；3）“细胞工厂”类公 司，利用微生物改造生产化合物产品；4）医疗诊断类公司；5）应用于农业环境及能源等 领域的公司。具体来看：1）平台化公司：通常与 DNA 相关，如 DNA 测序、合成等，属于合成生物学领域的最最 底层技术。目前 DNA 测序和合成成本已经有了明显下降，但还有很多可以改进的地 方。DNA 测序技术如新一代的牛津纳米孔测序（Oxford Nanopore），其开拓了新的应 用场景和方向。DNA 合成技术方面代表者有如 Twist 公司的超高通量芯片合成 DNA， 以及酶法合成 DNA，可一次性合成更长的 DNA 序列，走在前面的有 GenScript 公司。 此外，平台型公司还包括涉及菌株改造和生产技术的公司，例如 Ginkgo 公司（Ginkgo Bioworks）可高通量、自动化地对菌株进行改造，其不参与下游生产而是专门做菌株 的设计和筛选。国内也有很多类似公司，知名的如恩和生物（Bota Bio）等。2）生产蛋白类物质的公司：如诺维信，可生产大宗蛋白酶类。此外，酶催化公司拥有大 量的酶库，可替代化学合成来催化合成相应化合物，如合成医药相关中间体，代表性公司包括弈柯莱等。3）“细胞工厂”型公司：这是目前和化工产业关系最为密切的，也是产业化最成熟的公 司。其通过改造微生物生产具体化学品，可替代传统化工生产过程，如凯赛生物生产 的生物尼龙、金丹科技生产的 PLA、蓝晶生物生产的 PHA 等，此外还有如华恒生物、 梅花生物生产的大宗化学品如氨基酸类等物质。其他还有与食品行业相关的产品，代 表性的如 Impossible Foods 公司通过酵母生产血红素，添加到植物大豆蛋白中生产人 造肉等。4）医疗诊断类公司：此类公司利用 CRISPR 基因编辑技术，改造微生物进行免疫疗法开 发，致力于攻克癌症和一些特殊疾病等。例如 Synlogic 公司改造微生物治疗苯丙酮尿 症，此外代表性公司还有 Editas、CRISPR Therapeutics 等海外公司，国内的博雅辑 因等。5）农业、能源及环境应用相关公司：此类目前以国外公司为主，涉及领域如生物固氮、 食品保存、CRIPSR 育种、提升农作物光合效率等。二、技术的发展与迭代驱动行业螺旋式上升2.1 方法论：从随机走向理性，研发效率得以提升微生物/菌种是生物法生产化学品的核心，在 20 世纪 90 年代之前，目标产物高产菌株主 要通过天然微生物的筛选和非理性诱变育种技术获得。这种将随机突变和定向筛选相结合 的策略在工业菌株的开发上已经有诸多经典成功案例。然而，由于突变过程的随机性，这 种随机诱变策略往往花费时间长、工作量大，是一种典型的“以时间/人力换效果”的策 略。尽管如此，由于其具有操作简单、适用范围广、属于非转基因操作等优势，至今仍是 微生物育种的常用平台技术。随着 DNA 合成技术的发展，基于芯片的高通量、高保真 DNA 合成技术显著降低了合成 时间、合成成本和错误率。同时，单个酶的大量合成和高通量筛选相结合，能有效解决外源基因的表达和翻译问题。而标准化的结构元件和调控元件文库，如启动子、核糖体结合 位点和信使 RNA 稳定区文库，为合成途径的创建提供了坚实的物质基础。基因编辑方面， CRISPR/Cas （ Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats/ CRISPR-associated proteins）系统是近年发展起来的一种重要基因组定向编辑手段，该 系统可以特异性定位目标 DNA 序列，可用于调控基因表达强度、敲除基因、定点突变等。目前 CRISPR/Cas 技术已成功应用于大肠杆菌、谷氨酸棒杆菌、酿酒酵母等模式生物， 可用于生产脂肪酸、维生素、氨基酸、聚羟基脂肪酸酯（PHA）等多种化学品，是最主要 的基因组编辑手段之一。在此基础上科学家们通过人工设计 DNA 片段或途径引入合适的 底盘细胞，摆脱了非理性诱变筛选的局限性，可更有针对性地设计出理想性状的微生物细 胞工厂，研发效率大幅提升。未来，随着 DNA 大片段、多拷贝快速组装技术的进一步发展，微生物细胞工厂理性改造的效率将进一步显著提升。那么技术发展的未来及上限在哪里呢？自基因工程出现以来，人类对现有生物体加以人工修饰的技术一直都在飞速发展。通过合成生物学技术，我们可以按照自己的想法对基因序 列进行插入、删除和修饰，从而启动生物体内新的通路，产生新的表型和代谢产物或者对 其计算机模拟计算。这些技术可以以前所未有的速度与效率，帮助我们对基因组内的基因 排列及所处环境进行研究，在我们已经掌握的遗传中心法则的基础上，为我们提供大量的 上帝视角并促使我们加以新的探索。但目前也存在着一些瓶颈，例如理性改造的成功率有 限、存在一定的逃逸几率等。此外，由于人类认知的有限，许多真正关键的改造靶点还尚 未被发现，因此现阶段的设计改造可能仍无法突破瓶颈。但随着生物信息学和各种组学技 术的快速发展，基因组范围内大量的未知功能基因位点逐渐被人们所认知，包括潜在的别 构调节区域、复杂的转录调节网络等。这些未知功能区域实际上在整个细胞内发挥着举足 轻重的作用。高通量基因编辑技术和表型筛选技术的发展有可能为未来微生物细胞工厂的 构建范式带来革命性的变革。在此基础上科学家们有希望构建定制化的全基因组水平的细 胞工厂，解决单凭理性设计带来的全局限制。尽管如此，目前我们仍无法对随机诱变和理性设计哪个更好下定明确结论，因两者通常要紧密结合。随机诱变跟高通量筛选和硬件设备的提升有关，理性设计则与对机制的认识和软件有关。相信未来随着对微生物认知的提升及数据量增加，普适性的理性设计会越来越多，同时随机诱变或定向进化将作为辅助。2.2 底层技术及设备：迭代进步，为高通量测序、DNA合成和菌株筛选奠定基础DNA 测序技术进步，测序成本快速下降，加速“读取”生物遗传密码。（1）测序技术的 发明。1977 年 Sanger 发明双脱氧链终止法 （Sanger 测序法）、Maxam 和 Gilbert 发明 化学降解法测序技术。随后第一代基因测序技术代表的 ABI3700 荧光标记自动核酸分析 仪（Sanger 测序法）的发明将基因测序带入自动化时代。2000年人类基因组计划完成， 当时使用的测序方法是通量较低的荧光标记毛细管电泳的 Sanger 测序方法。尽管 Sanger 测序有着测序读长长（500600bp）、错误率低（0.001%）的特点，但是其测序通量太 低、耗时太长（单次反应 10 小时），一个 96 孔板 24 小时仅能测出 115kbp 的序列。也正 是由于当时测序技术的限制，人类基因组计划耗时近 8 年斥资近 30亿美元才测得大部分 的人类基因组。在资本和政策的刺激下，测序技术的研发和迭代迅速铺展开来。（2）下一 代测序 （Next Generation Sequencing，NGS）技术的出现。NGS 技术又称大规模平行测序或深度测序，包括第二代、第三代和第四代测序技术。具代表性的第二代测序平台有瑞士 Roche 公司的 454 测序技术，美国 Illumina 公司的基因组测序仪（Genome Analyzer，GA）、 HiSeq 2000 和 MiSeq，美国 ABI 公司的寡聚物连接检测测序 （Sequencing by Oligo Ligation Detection，SOLiD）5500XL 等。第三代测序平台有美国 HelicosBiosciences 公司的 HeliScope 遗传分析系统和 Pacific Biosciences 公司的单分 子实时 （Single Molecule Real Time，SMRT） 测序技术。第四代测序技术有英国 Oxford Nanopore Technologies 公司的纳米孔测序技术。2019 年 3 月，市场调研机构 Grand View Research 预测，在未来几年新一代测序技术（NGS）的市场将以 12.78%的复合年增长 率快速增长，至 2025 年预计将达到 197 亿美元，在全球基因测序市场规模中占比近 90%。（3）测序成本显著降低。当前应用最为广泛的是美国 Illumina 公司的测序技术，其属于 第二代测序技术。2014 年初该公司推出的 HiSeq X-Ten 测序系统包括 10 台高通量测序仪, 以人均 1000美元左右的成本每年可完成 18000人的全基因组测序。但要注意的是测序的 成本与测序的深度紧密相关，1000 美元的花费目前可以产生约 90G 的数据, 对人类基因组来说大约是 30的测序深度。2017 年 1 月 10 日, Illumina 公司推出了新的 NovaSeq 测序仪, 使得 100 美元测序的目标变得更近, 进而每个人都可能在精准医疗中获益。总之， DNA 测序技术的发展可谓日新月异，其成本以超出摩尔定律的速度快速下降，奠定了合 成生物学的成本基础。DNA 合成技术及基因编辑技术发展，人类“编写”基因组成为可能。如果说 DNA 测序 技术打开了人类对生命遗传规律的认知之门，那么人工DNA 合成技术使人类进一步深度 认知、改造甚至创造生命成为可能。（1）DNA 合成技术的发展。DNA 合成技术是现代分子生物学的根基。PCR（聚合酶链式反应）或者酶切手段只局限于获得自然界已有的 DNA 片段，而 DNA 的从头合成则可以通过 Oligo（寡链核苷酸）的拼接获得人工设计的特定 DNA 片段，为人工设计基因及生物性状奠定基石。目前 Oligo的合成方法可分为已经成熟并商业化的化学法和正在研发中的酶促合成法。（2）随着基因合成技术的进步，拼装完整的病毒或者噬菌体基因片段难度大幅下降。2020 年，Thao 等利用化学法合成基因片段， 基于酵母组装平台，在 T7 RNA 聚合酶转录作用下，在一周内就完成了 2020 年新型冠状 病毒 SARS-CoV-2 的合成，给后续病毒机理研究及疫苗开发提供研究基础。（3）DNA 合 成技术的发展促进了代谢工程改造、酶工程改造、抗体工程、IVD 诊断、寡核苷酸药物、 DNA 数据存储等多个合成生物学领域的发展。尤其是面向特定应用的 DNA 合成技术， 将会给下游应用领域带来革命性的变革。比如通过建立 DNA 合成设计到特定应用的快速 自动化合成平台，将加速有益于人类功能活性物质的生产或药物分子的菌株改造效率。作 为 DNA 数据存储流程的基础技术，人工 DNA 合成技术是 DNA 数据存储从概念走向大规 模应用的关键。在全球数据大爆发的背景下，开发针对 DNA 数据存储的长片段、低成本、 快写入的 DNA 合成技术，对于加速 DNA 数据存储的应用以及解决人类面临的数据危机尤 为重要。诱变育种与高通量筛选设备持续更新。（1）诱变育种。从头合成药物等其他天然化合物并 非易事，例如维生素 B12的代谢途径十分复杂，需要涉及 30 余个合成基因的共同作用， 并存在多条分支途径，且未有详尽的代谢工程研究来阐明合成途径的调节机制，致使通过 优化代谢途径的方法对菌种的定向改造困难重重。因此诱变育种的方法仍是提高微生物生产能力的高效便捷手段。传统的诱变方式有物理诱变（紫外、激光照射等）、化学诱变（烷 化剂等）。但诱变效率有限，且过程中对微生物有一定的毒害作用。相对于其他较为传统的诱变技术，新型常压室温等离子体（Atmospheric and Room Temperature Plasma， ARTP）诱变育种技术在具有操作简易且条件温和的基础上，可以达到一次诱变便能获得2 万个以上突变体的大库容高效诱变，其安全高效的特点使ARTP 技术已广泛应用于获得 工业发酵高产菌株。（2）诱变后进行高通量筛选是获得高产突变株的另一关键步骤。微流 控芯片是近年发展起来的一种全新的微量分析技术，可将样本前处理、分离检测等多个步 骤集合在一起，使不连续的分析过程连续化、集成化、自动化、微型化，具备分析剂量小、 速度快、成本低、易于 集成开发等独特优势，已应用于生命科学研究、环境科学、病原 微生物检测、临床体外诊断等领域，可用于高纯度和高通量筛选目标细胞。目前国内的天 木生物成功研制出基于芯片培养的全自动化微流控微生物培养（MMC）设备，具有通量 高、平行性好、可在线检测生长过程、自动传代、化学因子自动添加等功能，能够广泛用 于突变菌株的高通量适应性进化及筛选。此外，利用液滴微流控技术也可实现单细胞层面 的筛选，筛选通量更高，且更有利于筛选得到优良性状的菌株，该方法目前大都应用于实 验室阶段。三、政策扶持+资本注入助力产业发展3.1 合成生物学是实现“双碳”目标的有效途径，竞争优势明显“双碳”目标驱动工业转型。根据世界气象组织统计数据显示，当前地球二氧化碳、甲烷 和一氧化二氮的浓度分别比工业化前高出 149%、262%和 123%，而这种增长在 2021 年 仍在继续。在此背景下，2020 年 9 月中国于联合国大会做出承诺，力争 2030 年实现碳达峰、2060 年实现碳中和。目前我国已建立碳中和政策体系雏形，发展绿色制造经济成为重要解决方 案之一。“十四五”规划和 2035年远景目标纲要中提到我们需要“加强原创性引领性科技 攻关（基因组学研究应用，遗传细胞和遗传育种、合成生物、生物药等技术创新）”。在全 国各个地区的十四五规划中提及“合成生物学”高达 40 余次，其中深圳市人民政府专门 出台了深圳市光明区关于支持合成生物创新链产业链融合发展的若干措施等，双碳经 济下的工业转型正在发生。生物法制造化学品是推动节能减排和发展低碳经济的必然选择。根据中科院天津工业生物 技术研究所统计，和石化路线相比，目前生物制造产品平均节能减排 30-50，未来潜 力将达到 50-70，这对化石原料的替代、高能耗物耗和高排放工艺路线的替代以及传 统产业的升级将产生重要的推动作用。从全流程角度看，生物法制造化学品也有诸多优势。以异戊二烯为例，它是生产合成橡胶的重要单体，已广泛应用于医药、农药、食品等领域，同时可生产樟醇、柠檬醛、角鲨烯 等多种精细化工产品。传统的化学产品多基于石油基路线，异戊二烯传统生产工艺也主要 依赖石油基产品。石油脑及其他裂解原料制备工业乙烯过程中可产生副产物 C5 馏分，利 用溶剂萃取蒸馏和共沸精馏可分离 C5 馏分中的异戊二烯，是目前工业上生产异戊二烯的 主要方法。对比传统石化路线，合成生物学方法生产异戊二烯具备以下优势：1）能耗更 低、反应条件温和且环保。化学法生产异戊二烯基于 C5 馏分精馏，加热分离的工艺消耗 大量能量，同时其化学合成过程产生大量的工业废水。而生物合成方法基于酶法路线，对 比化学催化剂，酶具有效率高、专一性强、反应条件温和等特点，可大幅降低反应的活化 能，进而节约反应所需能耗。2）产品纯度更高。化学法分离出的异戊二烯为混合物，纯 度相对较低且进一步提纯的流程复杂、经济性较低。而生物合成方法是从头开始设计合成， 发酵生产后的杂质分离简单、可得的化学品纯度高。此外，化学法生产难以分离手性化合物，例如 1,4-丁二醇、L-丙氨酸等的化学法生产多为手型混合物，给后续分离带来较大难 度。而从头设计光学手性化合物的生物法生产，具有更好的特异性，可避免分离过程。3）可极大地降低安全隐患。化学法生产过程中需要大量加热设备，同时涉及较多易燃易爆化 学品，如异戊二烯的丁炔-丙酮制备方法就涉及较多危险化学品。而生物合成方法的反应 条件较温和，发酵过程通常为常温常压，同时废弃的工业菌种也已经过减毒灭活处理，极大地降低了工业生产过程中的安全隐患。3.2 国内政府高度重视合成生物学发展国家密切关注合成生物学和生物创新产业，并为其发展开政策“绿灯”。“十三五”生物 技术创新专项规划“十四五”规划及各地方人民政府均将合成生物学和生物创新产业 作为关键研究领域重点推进，并自 2010 年起围绕合成生物领域的重大科学问题启动了一 批专项和重点项目。各省市积极推进合成生物学“政-产-学-研-用”一体化发展，目前已 有广东、湖北、北京、上海、江苏、天津、浙江、广西、河北、海南等省（直辖市）发布 了科技创新“十四五”规划并明确提到有关合成生物学的规划和意见。虽然侧重点各有不 同，但强调合成生物学技术创新，并以其引导产业提升甚至产业革命的核心理念基本是一 致的。2020 年 2 月，教育部审批通过天津大学新增本科专业“合成生物学”，在人才培养 上再次明确了合成生物学领域研究重要性。在广东省科技创新“十四五”规划中，广 东省政府提出将合成生物学领域作为“前沿技术和颠覆性技术研究”实施研发专项，同时 还在行动计划中明确要“提升合成生物系统的定量可预测设计能力”“推动合成生物技术 在工业生物智造、疾病诊疗、环境安全、能源安全与国家安全等领域的颠覆性前沿技术创 新与工程化应用”。深圳市光明区政府则率先将合成生物创新产业链的扶持政策充分落地， 给予企业充足的财政补贴及支持。3.3 融资速度加快，医疗健康领域融资规模大2015 年起合成生物学领域的融资速度明显加快，据 SynbioBeta 统计，2020 年全球合成 生物学企业融资高达 78 亿美元。其中，融资额最高的 15 家企业中除 Zymergen 是利用合 成生物学生产化学品的，其余企业均是聚焦于底层生物技术的公司及专注于终端医药及食 品领域的公司。可见在一级市场上，投资者更关注技术的快速发展，以及附加值相对更高 的子行业。进入 2021 年度，行业融资规模再次大幅度提升，第三季度合成生物学初创公司创下了 61 亿美元融资的历史新高比之前的记录高出 33%。今年迄今为止，合成生 物学初创公司获得的资金总额已达到 150 亿美元。大部分增长归因于交易数量达到创纪录的73 笔交易，而平均交易规模虽有所下降但仍非常可观，为 8360 万美元。根据医药魔 方（PharmaInvest）数据库，截止 2021 年 12 月，全球共有超 730 家生物技术（Biotech） 公司披露融资消息（不含 IPO/战略投资/并购/增发），累计融资金额超 425 亿美元。据 SynbioBeta 预测，2022 年将是合成生物学有史以来最好的投资年，年底有望达成从 2009 年开始到 2021 年的所有年份总和一样多的融资资金。合成生物学在医疗健康行业的融资额继续大幅超过其他行业。合成生物学在医疗健康领域 的应用广泛，涉及细胞免疫疗法、RNA 药物、微生态疗法、基因编辑相关应用、体外检 测、医疗耗材、药物成分生产和制药用酶等众多领域。例如利用 mRNA 技术可快速人工 合成疫苗，利用基因编辑技术可治疗遗传疾病，设计细胞行为和表型精确调控的免疫细胞 可治疗肿瘤，改造微生物可生产医疗耗材和药物化合物等。随着合成生物学技术的创新及 充分应用，未来将帮助人们解决更多的健康问题。在此前的市场空间测算中，医疗健康领 域的市场占比达到约 40%，同时据 CB Insights 预测，合成生物学涉及的医疗健康领域的 市场空间在未来 4-5 年年复合增长率将达 19%。2021 年，医疗和医药行业的融资额在第 三季度的 28 笔交易中增加了 27 亿美元，而今年迄今为止在 64 笔交易中达到 67 亿美元。四、国内化工产业有望凭合成生物学技术摆脱进口依赖我国在合成生物学领域虽然起步比国际上晚了十余年，但经过近十年来不同学科与领域的 交叉融合、研发攻关以及国际合作，已奠定了相当好的研究基础。目前，利用“细胞工厂” 生产关键化合物的合成生物学应用模式在我国更受关注，这是因为对比全球范围内合成生 物学技术及相关公司的发展，我国在制造业上具有良好的产业基础和配套的工业体系，在 下游的发酵、分离提取等工业生产方面具备显著优势。由于合成生物学技术可以通过菌株 改造和筛选，使其生产一些天然化合物或是传统化工生产过程中壁垒较高的化合物，因此 其有望使我国摆脱部分高壁垒化工品的进口依赖，实现弯道超车。接下来我们以凯赛生物及生物法尼龙 56 为例说明。己二腈长期被国际寡头垄断，“卡脖子”技术限制我国尼龙产业链发展。聚酰胺俗称尼龙， 是工业中应用广泛的一种工程塑料，其中尼龙 66 具有良好的综合性能，在服装、户外运 动品、绳索、汽车、电子电器和轨道交通中有着广泛的应用。受下游行业的需求影响，我 国尼龙 66 需求持续稳增，近五年的平均增速为 6%。然而，尼龙 66 上游原材料己二腈的 生产工艺较长、催化剂体系复杂、反应物中含有剧毒的氰化物，故技术壁垒非常高，全球 的己二腈产能主要集中在美国、法国和日本。因此，我国己二腈严重依赖进口，且主要来 自美国英威达公司。在寡头垄断的供应格局下，己二腈价格经常剧烈波动，如 2018 年国 外己二腈装置开工负荷降低直接引发国内己二腈己二胺PA66 产品链产生多米诺骨牌 效应，导致 PA66 价格暴涨，严重限制了我国尼龙产业链发展。当前，国内华峰化学、天 辰齐翔、神马股份等企业的己二腈工业化生产已初显成效，然而也仅处于刚起步状态。凯赛生物的生物法聚酰胺 56 绕过己二腈环节，摆脱进口依赖。公司通过生物法生产戊二 胺，绕过“卡脖子”的己二腈环节。其生物基戊二胺的主要生产过程可分为三步：1）玉 米经过深加工得到葡萄糖液；2）葡萄糖液经过赖氨酸菌发酵得到赖氨酸；3）赖氨酸经过 脱羧酶菌发酵后，经过转化、蒸发、中和、离心、脱水精馏等步骤，最终得到戊二胺产品。 公司所得戊二胺产品可以外售，也可以自用，其产品质量已被下游纺织、汽车和电子电器 等行业的国际高端客户认可。戊二胺进一步和己二酸混合反应、浓缩聚合可得到聚酰胺 56（尼龙 56），经过切粒或纺丝得到可以外售的尼龙切片或尼龙短纤。尼龙 56 的物理性 能和尼龙 66 接近，且在特定应用领域中具备一定的性能优势：1）相比传统的尼龙 66， 尼龙 56 在吸湿性、阻燃性、柔韧性、化学品耐受性等方面有着一定优势；2）其主要原料是玉米、秸秆等生物质能源，相比己二胺使用化石原料生产，在原料使用上实现了“负碳” 排放，能耗明显减少；3）以戊二胺和长链二元酸的生产为基础，可在尼龙 56 的基础上发 展出更多具备不同性能特点的生物基尼龙产品（PA5X），尼龙产品线得以拓宽，有望占领 多领域的细分市场。五、海外企业发展历史复盘5.1 Amyris作为合成生物学产业化的开山鼻祖，Amyris（Nasdaq：AMRS）可谓出道即巅峰：2003 年以加州大学伯克利分校的 Jay Keasling 为代表的几位顶尖科学家，为了研究利用合成生 物学技术生产抗疟药物青蒿素及其他萜类化合物，成立了 Amyris。起初作为一家非营利 性公司，Amyris 的生物法合成青蒿素无疑是十分重要并吸引市场和学界眼球的，因为青 蒿素的规模化量产无疑会为数百万饱受疟疾之苦的患者带来新的希望。幸运的是，公司在 成立第三年便实现了第一个发展里程碑：2005 年公司研发出了能够产生青蒿酸 （Artemisinic acid，合成青蒿素的重要前体）的酵母菌株。随后 2008 年，公司将这一技 术转让给了法国制药巨头赛诺菲（Sanofi），并凭借持续不断的融资，开始转向研发、生 产及售卖面向其他更广阔市场的“可持续替代品”。青蒿素的成功使得资本市场对公司的 未来充满期待，2010 年公司在美国纳斯达克股票交易所上市。然而，在初涉资本市场历经短暂的辉煌后，公司股价出现大幅波动，主因是自身经营状况特别是新产品的大规模生产面临了困境。自 2011 年上市以来，公司主要经历了三大发展 阶段：（1）2012 至 2013 年以生物柴油为产品核心，然而其工业化放大效果不及预期；（2） 2014 至 2015 年为业务转向的关键期，公司业务转向以香精业务为核心发展高附加值产品； （3）2015 年以后，公司不断扩大品牌战略，将业务扩展至健康与清洁美容等领域。上市 以来，公司三大阶段的股价波动皆与较为薄弱的放大生产能力有关，而金融市场受挫又反 作用于公司的资金困境，使其规模化生产之路雪上加霜。由于不同规模的生物技术以及发酵生产过程的不可预测性，生物技术商业化中最具挑战性的部分通常是放大和制造阶段。 公司在 2011年上市初，曾承诺核心产品生物柴油 Biofene（法尼烯分子，Farnsene）产 量在 2011 年将达到 600 万升至 900 万升，2012 年将生产 4000 万升至 5000 万升，公司 股价因此曾一度飙升至 33 美元。然后此后因在巴西设立的工厂的放大规模不及预期，最终年报披露产量只足够供 400 辆公交车，生物柴油产品业务发展受放大瓶颈的限制从而终止。生物柴油放大的失败迫使公司依靠法尼烯衍生品将业务核心转向高附加值、小批量的 香精业务。此后，公司的产品组合不断扩大，依靠优异的高通量菌株筛选平台所能产出的 分子数目不断增加，但却始终面临收入疲软、运营成本高、债务居高不下带来的经营亏损 的困境。2021年第三季度公司归属普通股东净亏损为 3.08 亿美元，在营收为 2.77 亿美 元的情况下，营业支出高达 3.26 亿美元（其中销售、行政及一般费用为 1.63 亿美元）、 非营业支出为 259 万美元（其中因债务导致的利息支出为 15 万美元）。实际上如前所述，为了扭转困境并获取实际的收益，公司进一步基于其原有的研发基础和 产品线，对产品进行了延伸。例如公司此前的明星产品法尼烯，再经一步简单的转化可合 成一种叫做角鲨烯的成分，角鲨烯再经去氢处理能够得到性质更加稳定的角鲨烷 （Squalene）。角鲨烷具有高度的亲肤性和稳定性，获得护肤界的高度青睐，号称“护肤 万金油”。此外，角鲨烷还广泛应用于溶剂、聚合物材料和可再生能源等领域，是公司的 核心竞争力之一。传统的角鲨烷从鲨鱼的肝脏中提取，每只鲨鱼仅能提取出 0.3-0.4kg。 公司通过自身研发改造的酵母来大量合成角鲨烷，进而降低了成本，也迎合了生态环保。在该业务线上，公司和欧莱雅、雅诗兰黛、亿帆医药等知名厂家都建立了合作。如今公司 的定位为一家领先的工业生物技术公司，利用其具有亮点的自动化技术平台为健康与保健、 清洁美容和香精香料市场设计、制造和销售高性能、天然、可持续采购的产品。截止 2020 年，公司已经成功地利用生物技术推出直接面向消费者的甜味剂品牌 Purecane， Biossance（销售角鲨烷）品牌护肤品和 Pipette 母婴护理产