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医药行业专题研究报告：mRNA药物上游产业链分析1. 当下我们为什么要关注mRNA药物的上游产业链？mRNA领域从0到1，2035年mRNA领域市场规模或达230亿美元短期内mRNA相关产品市场仅由COVID-19疫苗的销售所支撑，2021年三家mRNA巨头由mRNA疫苗带来收入将超过500亿美元。 2022年三家公司mRNA头部公司收入指引依然超过500亿。 2023年至2025年，由于对COVID-19疫苗的需求减少，同时mRNA技术路径产品上市仍在爬坡期，预计mRNA市场会出现缓慢下降； 长期看我们认为mRNA新冠疫苗具有永续性，同时新冠以外，mRNA技术已成为疫苗、制药领域的重点探索方向。 目前正在开发的基于mRNA技术路径的药物根据其潜在的作用机制可分为三个主要应用:预防性疫苗、治疗用疫苗和治疗用药物。 随着其他预防性疫苗和治疗性药物的进入，预计市场将从 2028 年开始增长，2035 年将达到 230 亿美元。Beyond新冠疫苗，mRNA技术应用空间巨大mRNA技术优势明显，包括其高效、安全性好、适用范围广且可快速制造。mRNA技术可应用领域广泛，目前除了成功被应用于新冠疫苗外，还可用 于（1）蛋白替换疗法；（2）肿瘤免疫疗法；（3）防治其他传染病等方 面。2020年到2022 ，Moderna的管线从9个增长到31个，预示mRNA技术领域不 断成熟。全球mRNA上游产业链进入加速期，关注国内优质公司mRNA产业链上游受益于mRNA技术 的成熟，国内外已上市公司股价均 有上涨。 上游产业链中平均涨幅排序依次为 设备类公司、CDMO公司以及原材料 公司。设备类公司和CDMO公司不仅 获益于mRNA疫苗，而且受益于整个 新冠疫苗的需求。 国内mRNA产业链处于萌芽阶段，可 以关注具有高质量产品或服务、良 好合作记录、特色技术的公司。海外巨头公司全线布局mRNA上游产业目前mRNA上游各部分均有不止一个佼佼者，且多为掌握单一关键技术的公司，尚未形成一家独大局面。 海外巨头丹纳赫、默克在短时间内基本已通过并购方式完成mRNA上游全线布局。Merck在脂质生产上经验丰富，通过收购AmpTec完善在RNA合 成上布局。丹纳赫以96亿美元收购质粒生产商Aldevron。从历史来看，海外巨头布局往往具有前瞻性，证明了mRNA上游产业链的潜力。 提供原料/设备种类 公司 公司&产品特点 上市情况 营收情况 收购情正当时，关键技术仍待提升国内mRNA上游产业链在新冠疫情之前尚处于萌芽期，mRNA新冠疫苗的在海外的获批和国内的mRNA产品研发热情，有望点燃整个mRNA产业链。 国内龙头公司在质粒和mRNA体外转录所需原料研发方面布局较全面，而在LNP原料及生产设备方面仍需突破。 提供原料/设备种类 公司 公司&产品特点 上市情况 营收情况 备2. mRNA药物上游原料及技术壁垒所在？各环节哪些公司值得关注？mRNA产品合成：从DNA到mRNA制剂，核心四步抗原选择/ DNA扩增：确定抗原序列，将其克隆到DNA质粒中，随后通过大肠杆菌扩增得到大量DNA作为下一步体外转录模板。mRNA转录和加帽：以DNA为模板在T7聚合酶作用下体外转录生成mRNA，加帽反应可通过帽子类似物在转录过程同时发生，也 可在转录后再通过加帽酶催化完成。纯化：去除转录反应所用酶及剩余核苷酸，去除DNA模板、双链RNA及未加帽RNA。mRNA-LNP复合物的形成：将mRNA与四种脂质混合形成均一的包裹着mRNA的脂质纳米颗粒，即为疫苗的关键组分。整个合成过程中mRNA的修饰及LNP的形成是难点。主要内容1）质粒生产（占成本9%）：先发优势明显，技术积累不易突破以大肠杆菌为载体扩增质粒，技术积累至关重要。DNA的规模化生产以质粒为载体，核心在于质粒设计、菌株选择、发酵方式、质粒纯化等。DNA的规模化生产类似于抗体生产，依赖于细胞的扩增。质粒设计：包括复制子、选择标记、目的基因和启动子等，对产率至关重要。菌株库：主要关注工作细胞库的规模、保存条件、扩增条件、传代过程中质粒的稳定性、允许的传代次数等。发酵方式：监测和控制培养基组成、温度、pH 值、溶解氧、积累的代谢产物、搅拌速度等因素。质粒纯化：主要考虑四种杂质：gDNA，RNA，蛋白质和内毒素。质粒的大规模生产历史不长，各环节多个参数均会影响质粒最终得率，龙头公司技术积累多年形成一定壁垒，包括产量、成本、产物中超螺旋结构 比例等，先发优势较为明显。2）mRNA转录与修饰（占成本56%）：专利壁垒（修饰核苷酸，帽子类似物CleanCap）+产能难放大（加帽酶）+成本占比最大。由于mRNA在体内半衰期较短，且外源的mRNA在体内容易引起免疫反应，想要达到蛋白高表达以及降低mRNA免疫原性的目的，即需要对 mRNA序列进行修饰优化。 mRNA的修饰包括5加帽、编码区修饰和非编码区修饰、 3加Poly A尾。加帽技术各有千秋，共转录加帽法专利壁垒更高mRNA加帽方式主要包括转录后加帽和共转录加帽两种，代表分别是牛痘加帽酶法加帽和CleanCap。转录后加帽：需在转录过程完成后并对转录体系进行纯化后进行，加帽效率可接近100%，例如牛痘加帽酶法。共转录加帽：使用帽子类似物进行加帽的过程可在转录过程同时发生，最新的第三代帽子结构的加帽效率可达到95%以上。共转录加帽的帽子类似物CleanCap受专利保护，加帽酶在于酶的修饰和改造以提高产率和活性；在加帽酶产量的瓶颈下，帽子 类似物更值得关注。共转录加帽，三次迭代，加帽率大幅提升第一代帽子类似物在体外转录过程中会与GTP竞争从而为 图：真核细胞中mRNA 5加帽过程 mRNA加帽，但在RNA继续转录过程中会出现方向出错的问题， 同时效率非常低，且加帽的是Cap0结构。 第二代帽子类似物ARCA（抗反向帽类似物）通过在第一代的 基础上将容易出错的位点加上一个甲基结构，避免了转录方 向错误，然而加帽的结构依然是Cap0。由于过程中ARCA的量 需要比GTP高很多，导致转录过程因缺少GTP而提前终止，降 低了mRNA的产量。第三代加帽技术CleanCap由TriLink公司开发，在ARCA的基础 上增加了一个核糖核苷酸，从而增加了帽子结构结合到模板 的几率，提高了转录效率。CleanCap可一步生成Cap1结构且 在具有特定起始序列的各种mRNA结构中均可用，最新的产品 CleanCap AU还可用于自复制mRNA疫苗的加帽。转录后酶法加帽，酶产量短期内难以放大酶催化法是另一种加帽方法，通 常使用来自牛痘病毒的加帽酶。 牛痘加帽酶是由D1和D12组成的 异源二聚体，其中D1包含了三磷 酸酶、鸟苷转移酶和甲基转移酶 三种酶活性中心；D12则主要负责 激活甲基转移酶。可为mRNA加上 Cap0结构，进一步在2-O-甲基转 移酶的作用下生成Cap1结构。 加帽酶的异源二聚体结构决定了 其较低的产量，是短期内难以突 破的瓶颈。mRNA加尾，模版编码法为主体外转录3-poly(A)加尾方式主要有两种，分别是酶 促加尾和模板编码。目前多采用模板编码进行 mRNA加尾。酶促加尾：转录后酶促加尾，是在转录完成后， 使用 Poly(A)聚合酶和 ATP 进行 Poly(A)加尾。模板编码：在转录模板中编码 poly(A)尾。包括 在质粒模板中和目的基因片段PCR后加上Poly(A) 两种方式。3）LNP所需原料（占成本8%）：纯度要求高LNP已成主流递送系统，专利和Know-How是关键LNP 是目前主流的递送载体之一，由阳离子脂质、辅助型脂质、胆固醇和聚乙二醇（PEG）修饰脂质组成稳定的颗粒。阳离子脂质主要负责与带 负电的mRNA所结合，辅助型脂质则能够在内吞时加快mRNA释放，胆固醇能够稳定LNP的结构，PEG修饰的脂质则能够防止LNP聚集，延长其代谢 时间。mRNA在其内核中并被保护不被降解，同时LNP的亲脂性可以使颗粒和细胞膜融合，递送mRNA进入细胞内从而发挥生理功能。LNP技术方面，专利壁垒高：Pfizer-BioNTech和Curevac均选择使用源自Arbutus的专利，Moderna和艾博生物则为自主研发。Arbutus最初的LNP专利 保护了较大范围的四种组成部分的比例，绕过专利需选择不同成分，具有一定难度。递送系统是mRNA疫苗生产的难点之一：mRNA-LNP通过脂质乙醇溶液和mRNA溶液两种液体按照合适的流速和配比形成，包封率和聚合物分散指 数（PDI）是主要质量评价指标。需要精确控制LNP的组分、粒度、流量、流体形态等参数，还要确保质量、加快速度，掌握关键技术的公司较少。 脂质原料的生产步骤也较为复杂，全球仅少数几家公司能够提供高纯度脂质。递送系统生产所需原料及设备，国内企业仍待突破递送系统是mRNA疫苗生产的难点之一。目前被广泛使用的递送系统LNP的生产过程大致包括：首先，制备脂质混合物和核酸溶 液，乙醇中的脂质混合物包含阳离子脂质、辅助脂质、PEG-脂质和胆固醇，而核酸缓冲液中含有 mRNA ；两种溶液在微流体混 合器中混合；LNP自组装完成；接着需要更换缓冲液以去除乙醇并将溶液 pH 值提高至中性；最后对 LNP 的质量进行检测，包括 封装效率、粒径和zeta 电位等指标。LNP的生产制造门槛很高。脂质的生产制造过程复杂，可电离的阳离子脂质需要多个制造步骤，并且耗时较长。同时，疫情爆 发之前能够提供脂质的公司几乎脂质体没有大规模生产的能力，因此在对mRNA疫苗需求量巨大时，脂质的供应无疑成为了 “短板”之一。 Pfizer-BioNTech的脂质原料供应商包括Croda International，Avanti Polar Lipids，Merck，Acuitas，Polymun，Evonik，Cruria等，冲 击射流混合器由Knauer提供。Moderna的脂质原料由CordenPharma提供，生产过程可能由Moderna内部工厂完成。此外Dishman、 Sigma、NOF等均可提供脂质原料。4）设备和耗材（占成本24%）：LNP生产专利壁垒+技术难度大；Precision Nanosystems专业提供LNP生产设备Precision Nanosystems是一家加拿大的精通纳米医学开发、微流体和仪器设计的公司。公司迄今为止已积累超过一百年的纳米 医学、生物科技、制药、生命科学产业经验，发表了超过500篇经过同行评审的文章。 该公司推出了LNP的从药物研发到大规模生产的全套解决方案NanoAssemblr。与传统的T形管生产LNP相比，该微流控纳米 颗粒制备平台生产的LNP具有均一性高、效果好、批次一致性高等优点。 Precision Nanosystems与康希诺在2020年5月达成战略合作，共同开发新冠病毒mRNA疫苗。仅仅不到一月之后，生命科学巨头 丹纳赫于2020年6月1日完成对Precision Nanosystems的并购，并未披露并购的估值。Knauer基于撞击射流混合技术的LNP生产设备供应商公司成立于1962年的德国Knauer公司是欧洲HPLC技术的先驱，也是欧洲第一个HPLC生产厂家，目前公司的HPLC产品和服务遍布全球60多个国家。 通过结合公司在高压加药和实验室系统工程方面的专业知识，开发出了LNP生产设备。 高质量的脂质纳米颗粒(LNP)生产系统最重要的功能是非常精确的泵技术、快速可靠的液体切换、以及通过软件和流量计恒定的参数控制。此外， 高质量的LNP系统还需要复杂的混合技术。纳米粒子的质量取决于流体的流动稳定性、混合器的几何形状和流体速度。Knauer研发的冲击喷射混合技术(IJM)可生产高质量的含原料药脂质纳米颗粒(如mRNA疫苗) 。基于撞击射流混合技术，即两股液体流在射流混合室 中高速碰撞，其中一股液体流含有有机溶剂中的脂类，另一条液体流含有原料药，可完成活性药物成分与脂类的包封过程。高速混合降低了脂质 的溶解度，从而形成了均匀的纳米颗粒。 目前，Knauer是BioNTech的mRNA疫苗生产的合作者，2020年7月Knauer就宣布扩大LNP生产设备业务规模，为新冠mRNA疫苗大规模生产做好准备。迈安纳国产LNP生产设备领先者公司成立时机赶上mRNA疫苗研发热潮：迈安纳仪器科技公司2020年1月正式成立，专注于研发微纳米药物递送系统生产设备。 Know how+自主研发：独创回旋流（CVM）微流控技术，已申请专利保护。 LNP设备优势明显：单机生产通量全球第一，产物PDI、包封率均处于行业领先地位（通量与BioNTech的LNP设备供应商KNAUER公司单机相比， KNAUER多机并联通量严格来说产物并非同一批次）。 客户几乎包揽国内mRNA技术相关公司：公司目前与包括斯微生物、科兴生物、嘉晨西海、恒瑞医药、药明康德多家企业及科研院校建立合作； 部分使用迈安纳仪器生产的药物也已进入临床。报告节选：