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第四章 染色体病1 1本章重点内容提示本章重点内容提示n n染色体数目畸变染色体数目畸变染色体数目畸变染色体数目畸变:n n三倍体、四倍体、非整倍体及其原因。三倍体、四倍体、非整倍体及其原因。三倍体、四倍体、非整倍体及其原因。三倍体、四倍体、非整倍体及其原因。n n结构畸变结构畸变结构畸变结构畸变:n n各类型缩写符号、缺失、易位的简式、详式描述；平衡易位各类型缩写符号、缺失、易位的简式、详式描述；平衡易位各类型缩写符号、缺失、易位的简式、详式描述；平衡易位各类型缩写符号、缺失、易位的简式、详式描述；平衡易位携带者，罗氏易位；携带者，罗氏易位；携带者，罗氏易位；携带者，罗氏易位；n n三体综合征（三体综合征（三体综合征（三体综合征（2121、1818、1313）中文、英文名称、主要临床症）中文、英文名称、主要临床症）中文、英文名称、主要临床症）中文、英文名称、主要临床症状、核型、发病机制；状、核型、发病机制；状、核型、发病机制；状、核型、发病机制；5p-5p-综合征；综合征；综合征；综合征；n n性染色体异常综合征：中文、英文名称、主要临床症状、核性染色体异常综合征：中文、英文名称、主要临床症状、核性染色体异常综合征：中文、英文名称、主要临床症状、核性染色体异常综合征：中文、英文名称、主要临床症状、核型、发病机制；型、发病机制；型、发病机制；型、发病机制；n nLyonLyon假说、假说、假说、假说、X X染色质、染色质、染色质、染色质、X X染色体失活证据、染色体失活证据、染色体失活证据、染色体失活证据、Y Y染色质、核性染色质、核性染色质、核性染色质、核性别；别；别；别；n n脆性脆性脆性脆性X X染色体、脆性位点、脆性染色体、脆性位点、脆性染色体、脆性位点、脆性染色体、脆性位点、脆性X X染色体综合征染色体综合征染色体综合征染色体综合征2 2第一节第一节第一节第一节 染色体研究方法染色体研究方法染色体研究方法染色体研究方法一、染色体制备一、染色体制备一、染色体制备一、染色体制备二、染色体形态学和显带二、染色体形态学和显带二、染色体形态学和显带二、染色体形态学和显带三、人类细胞遗传学研究进展三、人类细胞遗传学研究进展三、人类细胞遗传学研究进展三、人类细胞遗传学研究进展第二节第二节第二节第二节 染色体变异与多态染色体变异与多态染色体变异与多态染色体变异与多态一、长度变异一、长度变异一、长度变异一、长度变异 二、随体二、随体二、随体二、随体三、副缢痕三、副缢痕三、副缢痕三、副缢痕四、四、四、四、QQ、G G和和和和C C带的多态带的多态带的多态带的多态第三节第三节第三节第三节 染色体畸变染色体畸变染色体畸变染色体畸变一、一、一、一、数目异常及其产生原因数目异常及其产生原因数目异常及其产生原因数目异常及其产生原因二、二、二、二、染色体结构异常染色体结构异常染色体结构异常染色体结构异常第四节第四节第四节第四节 染色体异常与疾病染色体异常与疾病染色体异常与疾病染色体异常与疾病 一、自发流产一、自发流产一、自发流产一、自发流产二、出生缺陷二、出生缺陷二、出生缺陷二、出生缺陷 三、常染色体异常综合征三、常染色体异常综合征三、常染色体异常综合征三、常染色体异常综合征四、性染色体异常综合征四、性染色体异常综合征四、性染色体异常综合征四、性染色体异常综合征3 3直到直到2020世纪世纪5050年代，人类对自身染色体的年代，人类对自身染色体的认识才通过对两个错误概念的纠正得到了发展。认识才通过对两个错误概念的纠正得到了发展。这两个错误是：这两个错误是：1 1）认为人类染色体数目为）认为人类染色体数目为4848条；条；2 2）认为哺乳动物的性别是同果蝇一样由常染）认为哺乳动物的性别是同果蝇一样由常染色体与性染色体数目之比率决定的。色体与性染色体数目之比率决定的。4 4 由于限于当时的实验材料和技术，对上述的问题认识不足。徐道觉的实验中的偶然发现和Tijo及Levan研究证实，人类染色体不是48条而是46条。随之，确定了X、Y染色体决定性别。Down综合征、Turner综合征和Klinefelter综合征是由于染色体数目异常。随之，发现染色体结构改变引起疾病。人类开始在细胞遗传学水平认识疾病发生的遗传基础5 5第一节 染色体研究方法一、常规染色体的制备与分析一、常规染色体的制备与分析6 61）细细胞胞培培养养与与染染色色体体制制备备n n正常人外周血或细胞正常人外周血或细胞正常人外周血或细胞正常人外周血或细胞n nRPMI1640RPMI1640培养基培养基培养基培养基+15%+15%小牛血清小牛血清小牛血清小牛血清=5ml=5ml37370 0C C，培养培养培养培养68hr68hrn n加秋水仙素，培养加秋水仙素，培养加秋水仙素，培养加秋水仙素，培养24hr24hr（抑制细胞分裂）抑制细胞分裂）抑制细胞分裂）抑制细胞分裂）收集细胞收集细胞收集细胞收集细胞n n离心，去上清液（离心，去上清液（离心，去上清液（离心，去上清液（1000rpm/10min1000rpm/10min）n n 低渗处理，低渗处理，低渗处理，低渗处理，0.075MKCI0.075MKCI，37370 0C C，25min25minn n预固定，甲醇：冰醋酸预固定，甲醇：冰醋酸预固定，甲醇：冰醋酸预固定，甲醇：冰醋酸=3=3：1 1离心，去上清液（离心，去上清液（离心，去上清液（离心，去上清液（1000rpm/10min1000rpm/10min）重复固定三次重复固定三次重复固定三次重复固定三次n n制片，染色，观察，染色体分析制片，染色，观察，染色体分析制片，染色，观察，染色体分析制片，染色，观察，染色体分析7 78 8二、二、染色体形态学和显带染色体形态学和显带n n在染色体狭窄处是在染色体狭窄处是在染色体狭窄处是在染色体狭窄处是着丝粒着丝粒着丝粒着丝粒(centromere,cen),(centromere,cen),cencen将染色体分为短臂将染色体分为短臂将染色体分为短臂将染色体分为短臂(p p)和长臂和长臂和长臂和长臂(q q)。n n染色体形态：染色体形态：染色体形态：染色体形态：n n中央着丝粒染色体中央着丝粒染色体中央着丝粒染色体中央着丝粒染色体,cen,cen位于染色体的位于染色体的位于染色体的位于染色体的1/21/2处。处。处。处。n n亚中着丝粒染色体亚中着丝粒染色体亚中着丝粒染色体亚中着丝粒染色体,cen,cen位于染色体的位于染色体的位于染色体的位于染色体的5/85/8处处处处n n近端着丝粒染色体近端着丝粒染色体近端着丝粒染色体近端着丝粒染色体,cen,cen位于染色体的位于染色体的位于染色体的位于染色体的7/87/8处处处处9 9端粒端粒Sister chromatids随体随体10101、核型（、核型（Karyotype）分析）分析将将将将一一一一个个个个体体体体细细细细胞胞胞胞中中中中全全全全套套套套染染染染色色色色体体体体按按按按一一一一定定定定方方方方式式式式排排排排列列列列起起起起来来来来，构成图像。构成图像。构成图像。构成图像。根根根根据据据据人人人人类类类类细细细细胞胞胞胞遗遗遗遗传传传传学学学学国国国国际际际际命命命命名名名名体体体体制制制制（ISCNISCNISCNISCN），根根根根据据据据染染染染色色色色体体体体的的的的形形形形态态态态、大大大大小小小小和和和和着着着着丝丝丝丝粒粒粒粒的的的的位位位位置置置置将将将将染染染染色色色色体体体体分分分分为为为为七组：七组：七组：七组：A A组：组：组：组：1313，大，大，大，大BB组：组：组：组：4 4、55大大大大CC组：组：组：组：612+X612+X中中中中DD组：组：组：组：13151315中中中中EE组：组：组：组：16181618，小，小，小，小，FF组：组：组：组：1919、2020，小，小，小，小GG组：组：组：组：2121、22+Y22+Y，最小，最小，最小，最小11111212chr.groups:A:13B:4,5C:612,XD:1315E:1618F:19,20G:21,22,Y1313染染色色体体的的两两端端为为端端粒粒，是是一一种种蛋蛋白白-DNA-DNA结结构构，含含有有TTAGGGTTAGGG六六核核苷苷酸酸重重复复延延伸伸序序列列，保保护护染染色色体体不不被被降降解解，防防止止染染色色体体末末端端融融合合，端粒缩短与细胞的寿命有关。端粒缩短与细胞的寿命有关。近近端端着着丝丝粒粒染染色色体体（13131515，2121、2222和和Y Y）除除Y Y以以外外都都具具有有随随体体，位位于于短短臂臂末末端端介介细细丝丝连连接接的的球球状状小小体体，细细丝丝部部位位是是rDNAgenerDNAgene所在部位，转录所在部位，转录rRNArRNA 进而形成核仁。进而形成核仁。1414核型的描述核型的描述染色体总数，性染色体染色体总数，性染色体正常男性正常男性46，XY正常女性正常女性46，XX15152、染色体显带技术vv染染色色体体显显带带：经经不不同同的的方方法法处处理理染染色色体体，经经染染色色后后使使染染色色体体在在纵纵轴轴上上显显示示明明、暗暗或或着色深、浅相间的横纹即显带（着色深、浅相间的横纹即显带（BandingBanding）。）。vv这这种种带带对对每每一一条条染染色色体体来来说说都都是是独独特特的的，可以区分和确认每一条染色体。可以区分和确认每一条染色体。1616显带方法：n n G-G-显显显显带带带带：是是是是最最最最常常常常用用用用的的的的方方方方法法法法。标标标标本本本本经经经经胰胰胰胰蛋蛋蛋蛋白白白白酶酶酶酶处处处处理理理理后后后后，应应应应用用用用 GiemsaGiemsa染染染染色色色色，镜镜镜镜检检检检、分分分分析析析析,显显显显示示示示深深深深染染染染和和和和浅浅浅浅染染染染相相相相间间间间的的的的带带带带纹。纹。纹。纹。171746,XY181846,XX1919n n常常规规G-banding使使每每个个单单倍倍体体（24条条染染色色体体）都都可可以以显显示示350550条条带带，每每条条带带大约代表大约代表5x10610 x106bp的的DNA。n n每每个个基基因因长长度度不不等等，从从102bp（a珠珠蛋蛋白白基因）基因）2x106bp（抗肌萎缩蛋白基因）。抗肌萎缩蛋白基因）。n n估估计计平平均均每每3000bp为为一一个个基基因因，每每条条染色体可能代表几个或几百个基因染色体可能代表几个或几百个基因2020G显带深染带富含AT，富含长分散DNA序列（longinterspersedsequence，LINES）是DNA的重复区域，不编码表达基因.G显带浅带，富含GC，含有许多转录基 因。这种DNA在间期核中呈现较为伸展的状态。除了转录基因之外，它含有短分散DNA序列（shortinterspersedDNAsequence，SINES）。包括Alu序列。染色体上大多数断裂点和重排被认为是发生在浅染带。2121G显带2222G-banging 界标界标区和带区和带2323除除G G显带外还有：显带外还有：n nR-R-显带：显带：反反G G带带n nQ-Q-显带：显带：荧光显带，同荧光显带，同G G显带带纹显带带纹n nT-T-显带：显带：末端显带末端显带n nC-C-显带：显带：着丝粒显带着丝粒显带NOR：特异显示近端着丝粒染色体的核仁特异显示近端着丝粒染色体的核仁组织区组织区2424R显带2525Q-Q-显带显带：荧光显带，同G显带带纹2626T-T-显带显带：末端显带2727C-C-显带：显带：着丝粒显带2828NOR：特异显示近端着丝粒染色体2929三、人类细胞遗传学研究进展（一）染色体高分辨显带（一）染色体高分辨显带n n 新技术的应用使人们能够观察到前中期染色体，新技术的应用使人们能够观察到前中期染色体，新技术的应用使人们能够观察到前中期染色体，新技术的应用使人们能够观察到前中期染色体，比中期染色体更伸展，这样观察的分辨率更高，比中期染色体更伸展，这样观察的分辨率更高，比中期染色体更伸展，这样观察的分辨率更高，比中期染色体更伸展，这样观察的分辨率更高，可显示可显示可显示可显示550850550850550850550850条带，即条带，即条带，即条带，即高分辨高分辨高分辨高分辨染色体。染色体。染色体。染色体。3030高分辨显带3131（二）微细胞遗传学（二）微细胞遗传学微细胞遗传学（微细胞遗传学（微细胞遗传学（微细胞遗传学（microcytogeneticsmicrocytogenetics）：是运用人：是运用人：是运用人：是运用人类高分辨染色体显带技术，研究染色体细微结类高分辨染色体显带技术，研究染色体细微结类高分辨染色体显带技术，研究染色体细微结类高分辨染色体显带技术，研究染色体细微结构几结构改变后的遗传效应的科学。构几结构改变后的遗传效应的科学。构几结构改变后的遗传效应的科学。构几结构改变后的遗传效应的科学。高分辨染色体高分辨染色体高分辨染色体高分辨染色体:550550850850条带，分辨染色体的细微结构的变化条带，分辨染色体的细微结构的变化条带，分辨染色体的细微结构的变化条带，分辨染色体的细微结构的变化与疾病的相关性。与疾病的相关性。与疾病的相关性。与疾病的相关性。如：如：如：如：Down Down 综合征，综合征，综合征，综合征，21-21-三体，实质主要涉及这三体，实质主要涉及这三体，实质主要涉及这三体，实质主要涉及这一微小的关键片段一微小的关键片段一微小的关键片段一微小的关键片段.3232（三）分子细胞遗传学（三）分子细胞遗传学、荧光原位杂交、荧光原位杂交（Fluorescence in situ hybridizationFluorescence in situ hybridizationFluorescence in situ hybridizationFluorescence in situ hybridization，FISHFISHFISHFISH）n nFISHFISHFISHFISH是是是是细细细细胞胞胞胞遗遗遗遗传传传传学学学学方方方方法法法法和和和和分分分分子子子子遗遗遗遗传传传传学学学学方方方方法法法法相相相相结合的产物，可以认为是分子细胞遗传学技术。结合的产物，可以认为是分子细胞遗传学技术。结合的产物，可以认为是分子细胞遗传学技术。结合的产物，可以认为是分子细胞遗传学技术。n n基基基基 本本本本 原原原原 理理理理：应应应应 用用用用 DigoxygininDigoxygininDigoxygininDigoxyginin或或或或 BiotinBiotinBiotinBiotin标标标标 记记记记 探探探探 针针针针DNADNADNADNA（Nick Nick Nick Nick translation translation translation translation 标标标标记记记记法法法法），变变变变性性性性成成成成单单单单链链链链后后后后与与与与变变变变性性性性后后后后的的的的染染染染色色色色体体体体或或或或细细细细胞胞胞胞核核核核靶靶靶靶DNADNADNADNA杂杂杂杂交交交交。在在在在荧荧荧荧光显微镜下观察并记录结果。光显微镜下观察并记录结果。光显微镜下观察并记录结果。光显微镜下观察并记录结果。3333FISHFISH荧光标记的荧光标记的DNADNA探探（200-500kb200-500kb）3434应应 用用1、基因定位、基因定位2、检测染色体的数目和结构异常、检测染色体的数目和结构异常3、遗传病的诊断和产前诊断、遗传病的诊断和产前诊断3535FISH技术的发展1、单色、单色FISH2、多色、多色FISH（24种染色）种染色）3、DNA纤维纤维FISH4、比较基因组杂交、比较基因组杂交36361 1、单色、单色FISHFISH 21 21三体三体FISHFISH3737单色FISH基因定位t（11；19）38382、多色、多色FISH（2424种染色）种染色）种染色）种染色）3939染色体涂染染色体涂染4040第二节第二节染色体变异与多态性染色体变异与多态性n n一、染色体长度上的差异一、染色体长度上的差异n n二、随体二、随体n n三、副溢痕三、副溢痕n n四、四、Q Q、G G、C C带多态带多态4141第三节第三节 染色体畸变染色体畸变n n一、一、一、一、数目异常及产生原因数目异常及产生原因数目异常及产生原因数目异常及产生原因n n二倍体二倍体二倍体二倍体diploiddiploid2n2n，一个体细胞中染色体数，一个体细胞中染色体数，一个体细胞中染色体数，一个体细胞中染色体数。4646，XXXX。4646，XYXY。n n整倍体整倍体整倍体整倍体euploideuploidnn或或或或nn的倍数。的倍数。的倍数。的倍数。2323、4646、69-69-n n非整倍体非整倍体非整倍体非整倍体aneuploidaneuploid 不是不是不是不是nn或或或或n n的倍数。的倍数。的倍数。的倍数。增加或减少增加或减少增加或减少增加或减少1 1条或几条。条或几条。条或几条。条或几条。n n三体性三体性三体性三体性trisomytrisomy 某号染色体多一个拷贝。某号染色体多一个拷贝。某号染色体多一个拷贝。某号染色体多一个拷贝。如如如如2121三体，三体，三体，三体，4747，XXXX，+21+21。n n单体性单体性单体性单体性monosomymonosomy 某号染色体少一个拷贝。某号染色体少一个拷贝。某号染色体少一个拷贝。某号染色体少一个拷贝。如如如如TurnerTurner综合征，综合征，综合征，综合征，4545，X X。4242三倍体形成原因：双雌受精和双雄受精三倍体形成原因：双雌受精和双雄受精4343四倍体形成原因：四倍体形成原因：核内复制和核内有丝分裂核内复制和核内有丝分裂4444 非整倍体非整倍体 是是不分离（不分离（non-disjunction）的结果，即的结果，即在细胞分裂时染色体不能正常分开在细胞分裂时染色体不能正常分开.减数减数I不分离不分离减数分裂不分离减数分裂不分离不分离不分离减数减数II不分离不分离有丝分裂不分离有丝分裂不分离（卵裂不分离）（卵裂不分离）45451 1、减数分裂不分离、减数分裂不分离n n减数分裂减数分裂减数分裂减数分裂I I不分离不分离不分离不分离减数分裂减数分裂减数分裂减数分裂IIII不分离不分离不分离不分离n n减减减减II不分离不分离不分离不分离 n n n n减减减减IIII不分离不分离不分离不分离n nn n n n精子精子精子精子n n同源三体性同源三体性同源三体性同源三体性单亲三体型单亲三体型单亲三体型单亲三体型n n46462、有丝分裂不分离（卵裂不分离）、有丝分裂不分离（卵裂不分离）4646丢失丢失46464645不分离不分离464647454646454546/47/45嵌合体嵌合体46/454747二、结构异常二、结构异常n n在在某某种种因因素素的的作作用用下下，染染色色体体发发生生断断裂裂重重接接，染染色色体体重重排排，形形成成特特殊殊结结构构的染色体。的染色体。4848染色体结构异常类型：染色体结构异常类型：1 1、缺失、缺失、缺失、缺失 deletion-deletion-deldel2 2、易位易位易位易位 translocation-translocation-t t相互易位相互易位相互易位相互易位罗伯逊易位罗伯逊易位罗伯逊易位罗伯逊易位 Robertsoniantranslocation-Robertsoniantranslocation-robrob3 3、等臂染色体等臂染色体等臂染色体等臂染色体 isochromosome-isochromosome-isoiso4 4、插入插入插入插入 insersion-insersion-insins5 5、倒位倒位倒位倒位 inversion-inversion-invinv6 6、重复重复重复重复 duplication-duplication-dupdup7 7、双着丝粒染色体、双着丝粒染色体、双着丝粒染色体、双着丝粒染色体dicentricchromosome-dicentricchromosome-dicdic8 8、环状染色体环状染色体环状染色体环状染色体 ringchromosomeringchromosomer r 49491、缺失、缺失deletion-del简式简式 46,XX/XY,del(1)(q21)详式详式 46，XX/XY，del（1）（）（pterq21:）5050缺缺 失失5151l2、易位易位 translocation-t2q215q31简式简式 46，XY，t（2；5）（）（q21；q31）详式详式 46，XY，t（2；5）（）（2pter2q21：5q315qter；5pter5q31：2q212qter）5252易易位位53535454D/D D/G G/G1314罗伯逊易位罗伯逊易位 Robertsonian translocation-rob55555656l等臂染色体等臂染色体 isochromosome-iso5757l插入插入 insertion-ins5858重复duplication-dup5959ABBA倒位倒位 inversion-inv6060倒 位6161双着丝粒染色体双着丝粒染色体dicentricchromosome-dic6262p21p21q31q31环状染色体环状染色体(ring chromosome，r)2q312q312p212p216363环状染色体环状染色体(ring chromosome，r)6464环状染色体环状染色体(ring chromosome，r)6565第三节、染色体异常的危害n n一、自发流产一、自发流产n n在在流流产产儿儿中中进进行行染染色色体体研研究究表表明明，大大约约50%或或更更多多的的自自发发流流产产儿儿有有严严重重的的染染色色体体异异常常。几几乎乎涉涉及及到到所所有有的的染染色色体体，但但较较为为集集中中在在某某些些染染色色体体的的改改变变。如如X染色体、染色体、13、18、14、和、和21。n n包包括括三三体体性性、三三倍倍体体、四四倍倍体体、及及单单倍体等。倍体等。6666二、出生缺陷n n染色体异常的第二大临床后果是出生染色体异常的第二大临床后果是出生缺陷，染色体的改变不同，临床表现也缺陷，染色体的改变不同，临床表现也不尽相同。不尽相同。n n但普遍的特点是但普遍的特点是：生长发育迟缓生长发育迟缓（growthretardation）智力低下智力低下（mentalretardation）特征性异常体征特征性异常体征（specificsomaticabnormalities）。）。6767三、常染色体异常综合征n n1、Down综合征综合征n n1866年，英国医生年，英国医生LangdonDown首先描述该病的体征，以其首先描述该病的体征，以其名命名，故称名命名，故称Downsyndrome。法国的细胞遗传学家法国的细胞遗传学家Lejeune证实，证实，核型中多了一条核型中多了一条G组染色体，后来证组染色体，后来证明是明是21号，故称为号，故称为21-三体三体syndrome。6868 1 1）发病率：）发病率：1/8001/800，1.251.25，以，以1010亿人口计，亿人口计，1.25x101.25x10亿亿=125=125万。万。2 2）体征）体征：智力发育不全，发育迟缓，面容呆滞，：智力发育不全，发育迟缓，面容呆滞，眼眼 距宽。眼裂小，外眼角上斜，鼻根扁平，张口距宽。眼裂小，外眼角上斜，鼻根扁平，张口伸伸 舌，流涎水缺乏抽象的思维能力，只会发单音舌，流涎水缺乏抽象的思维能力，只会发单音节。节。常伴有四肢、五官、内脏、皮肤等方面的异常伴有四肢、五官、内脏、皮肤等方面的异常。常。50%50%患者伴有先天性心脏病，是死亡的主要患者伴有先天性心脏病，是死亡的主要原因。白血病的发病率高于常人原因。白血病的发病率高于常人2020倍。倍。皮肤纹理变异：皮肤纹理变异：手掌手掌 正常人正常人atd 40atd 400 0，患，患 者者atd 6070atd 60700 0 脚趾脚趾 胫侧弓型纹胫侧弓型纹 实验室检查：实验室检查：SOD-1SOD-1酶活性酶活性 增加增加50%50%6969 Down Syndrome7070DownDown（唐氏）综合征患者（唐氏）综合征患者7171727273733）核型7474n n（1）47，XX（XY），+21（典典型型的的21-三三体体，占占90%，几几乎乎都都是是新新发发生生的的突变）。突变）。n n（2）46，XX（XY）/47，XX（XY），+21嵌合型（轻）嵌合型（轻）n n（3）46，XX（XY），-14，+t（14q；21q）14/21易位型易位型75754）原因（遗传学）原因（遗传学）n n1）减减数数分分裂裂不不分分离离母母95%（辐辐射射，甲状腺疾病，传染性肝炎）甲状腺疾病，传染性肝炎）n n2）卵卵裂裂过过程程中中不不分分离离（mitosis）嵌嵌合体合体n n3）双双亲亲之之一一是是平平衡衡易易位位携携带带者者，核核型型为为：45，XX（XY），-14，-21，+t（14q；21q）。）。n n4）高高 龄龄 孕孕 妇妇 危危 险险 率率 增增 高高，20 岁岁，1/2000，30岁岁，1/300，40岁岁，1/100，45岁，岁，1/50。76767777正常正常14/21平衡平衡易位携带者易位携带者易位型易位型先天愚形先天愚形21单体型单体型(流产流产)14单体型单体型(流产流产)14三体型三体型(可能致死可能致死)787879795）诊断诊断：产前诊断：产前诊断 出生后诊断出生后诊断 方法方法：细胞遗传学染色体分析：细胞遗传学染色体分析 分子细胞遗传学分子细胞遗传学FISH 分子生物学分子生物学PCR，Southern Blot 等。等。8080细胞遗传学分子遗传学羊膜腔穿刺、取绒毛羊膜腔穿刺、取绒毛8181染色体分析染色体分析82822121三体三体FISHFISH诊断诊断8383Down综合征的分子学诊断方法84842、EdwardSyndrome18-三体综合征n n 19601960年年年年EdwardEdward等等等等首首首首先先先先描描描描述述述述，故故故故称称称称为为为为EdwardEdward综综综综合征，合征，合征，合征，1818号染色体三体号染色体三体号染色体三体号染色体三体1818三体。三体。三体。三体。n n1 1）发病率）发病率）发病率）发病率：1/350080001/35008000（占新生儿）（占新生儿）（占新生儿）（占新生儿）n n2 2）临临临临床床床床表表表表现现现现：生生生生长长长长发发发发育育育育障障障障碍碍碍碍，耳耳耳耳廓廓廓廓畸畸畸畸形形形形，耳耳耳耳位位位位低低低低，小下颌，特殊握拳式。小下颌，特殊握拳式。小下颌，特殊握拳式。小下颌，特殊握拳式。n n3)3)核型：核型：核型：核型：n n（1 1）4747，XXXX（XYXY），），），），+18+18，80%80%。n n（2 2）4646，XXXX（XYXY）/47/47，XXXX（XYXY），+18+18，10%10%。n n（3 3）易位型。易位型。易位型。易位型。85851960年，年，Edward首先描述该病的体征。首先描述该病的体征。Edward综合征综合征868687874、原 因：n n(1)减数分裂不分离，减数分裂不分离，n n（2）体细胞不分离，）体细胞不分离，n n（3）双之一是平衡易位携带者。）双之一是平衡易位携带者。88882、PatausSyndrome13-三体综合征三体综合征n n1960年年 Patau等等 首首 先先 描描 述述，故故 称称 为为Patau综合征综合征，n n1）发病率：发病率：1/25000n n2）临床表现；临床表现；小头畸形，前额、前脑发小头畸形，前额、前脑发育障碍，无嗅脑，常伴有唇裂腭裂，耳育障碍，无嗅脑，常伴有唇裂腭裂，耳位低，耳廓畸形，位低，耳廓畸形，80%伴有先天性心脏伴有先天性心脏病，男性伴有隐睾，女性半数为双角子病，男性伴有隐睾，女性半数为双角子宫，卵巢发育不良，指弓形纹多，通贯宫，卵巢发育不良，指弓形纹多，通贯手，手，atd角大等。角大等。8989n n3)核型：核型：n n（1）47，XX（XY），），+13n n（2）46，XX（XY）/47，XXn n（XY），），+13，10%。n n（3）46，XX（XY），），-14，+tn n（13q；14q），易位型。），易位型。9090Patau综合征1960年，年，Patau 首先描述该病的体征。首先描述该病的体征。91919292n4）原因：）原因：n（1）减数分裂不分离，）减数分裂不分离，n（2）体细胞不分离，）体细胞不分离，n（3）双之一是平衡易位携带者）双之一是平衡易位携带者。93933、部分单体综合征、部分单体综合征n n部分单体较为常见，如部分单体较为常见，如5p-综合征。综合征。n n1）发病率）发病率：1/50000n n2）体）体征征：哭声象猫，圆脸，眼距宽，：哭声象猫，圆脸，眼距宽，n n智力底下，智力底下，20%患先天心脏性病。患先天心脏性病。n n3）核）核型型：46，XX（XY），），del（5）n n（p14-15）n n4）原）原因因：i新突变新突变n nii双亲之一是平衡易位携带者。双亲之一是平衡易位携带者。94945p-综合征1963年年Lejeune首先发首先发 现。现。主要症状：似猫叫样哭主要症状：似猫叫样哭 声、特殊面容、智力低声、特殊面容、智力低 下。下。病因：病因：5号染色体短臂号染色体短臂 部分缺失。部分缺失。核型：核型：46,XX(XY),del(5)(p15.1)95959696二）性染色体与二）性染色体与X X染色体失活染色体失活染色体染色体染色体染色体 大小大小大小大小相连锁疾相连锁疾相连锁疾相连锁疾病病病病DNADNA标记标记标记标记功能功能功能功能基因基因基因基因其他其他其他其他XX很大很大很大很大约约约约250250种种种种10001000300300YY很小很小很小很小207007002626SRYSRY基因基因基因基因9797X染色质染色质X-chromatinn n 19491949年年年年，加加加加拿拿拿拿大大大大细细细细胞胞胞胞学学学学家家家家BarrBarr等等等等人人人人，在在在在雌雌雌雌猫猫猫猫神神神神经经经经原原原原细细细细胞胞胞胞核核核核中中中中发发发发现现现现一一一一种种种种浓浓浓浓缩缩缩缩小小小小体体体体，但但但但在在在在雄雄雄雄猫中看不到这种结构。猫中看不到这种结构。猫中看不到这种结构。猫中看不到这种结构。n n 进进进进一一一一步步步步研研研研究究究究发发发发现现现现，除除除除猫猫猫猫以以以以外外外外，其其其其它它它它雌雌雌雌性性性性哺哺哺哺乳乳乳乳动动动动物物物物（包包包包括括括括人人人人类类类类）也也也也同同同同样样样样存存存存在在在在这这这这种种种种显显显显示示示示性性性性别别别别差差差差异的结构，称为异的结构，称为异的结构，称为异的结构，称为BarrBarr小体，既小体，既小体，既小体，既X X染色质。染色质。染色质。染色质。n n正常女性的间期细胞核中紧贴核膜内缘有一正常女性的间期细胞核中紧贴核膜内缘有一正常女性的间期细胞核中紧贴核膜内缘有一正常女性的间期细胞核中紧贴核膜内缘有一个染色较深，约为个染色较深，约为个染色较深，约为个染色较深，约为1 1微米大小的椭圆形小体，微米大小的椭圆形小体，微米大小的椭圆形小体，微米大小的椭圆形小体，既既既既X X染色质染色质染色质染色质。9898正正常常女女性性有有两两条条X染染色色体体，男男性性只只有有一一条条X染染色色体体（和和一一条条Y），X染染色色体体有有数数量量差差异异。那那么么，位位于于X染染色色体体上上的的基基因因产产物物是是否否存存在在差差异异昵昵？为为什什么么只只有有女女性性才才有有X染染色色质质而而男男性性没没有有？为为什什么么某某一一种种X连连锁锁的的突突变变基基因因纯纯合合子子女女性性的的病病情情并并不不比比半半合子的男性严重？合子的男性严重？1961年年，英英国国的的遗遗传传学学家家MrryLyon等等四四人人，根根据据各各自自的的实实验验提提出出了了X染染色色体体失失活活假假说说，后后称称为为Lyon假假说说，来来解解释释上上述述问题。问题。9999莱昂（Lyon）假说qqX失活失活发生在胚胎生命发生在胚胎生命早期早期qq失活是失活是随机随机的的qq失活是失活是完全完全的的qq失活是失活是永久永久的和克隆式的和克隆式繁殖的繁殖的莱昂化莱昂化-嵌合体嵌合体 也就是说在女性细胞中的两条也就是说在女性细胞中的两条X染色体只有一条有活性，染色体只有一条有活性，另一条无转录活性，在间期细胞核异固缩而失活。这样男女另一条无转录活性，在间期细胞核异固缩而失活。这样男女X连锁基因产物量保持相同水平，这种效应称为剂量补偿。连锁基因产物量保持相同水平，这种效应称为剂量补偿。100100需要说明的问题1 1）如果一个有缺失的）如果一个有缺失的）如果一个有缺失的）如果一个有缺失的X X染色体，优先失活；染色体，优先失活；染色体，优先失活；染色体，优先失活；2 2）常常常常染染染染色色色色体体体体和和和和X X染染染染色色色色体体体体平平平平衡衡衡衡易易易易位位位位的的的的个个个个体体体体中中中中，正正正正常的常的常的常的X X染色体优先失活；染色体优先失活；染色体优先失活；染色体优先失活；3 3）XchrXchr上上上上的的的的GeneGene不不不不全全全全部部部部失失失失活活活活，约约约约1/31/3的的的的genegene逃避失活，已知逃避失活，已知逃避失活，已知逃避失活，已知1616个基因逃避失活；个基因逃避失活；个基因逃避失活；个基因逃避失活；4 4）体体体体细细细细胞胞胞胞X X失失失失活活活活是是是是永永永永久久久久的的的的，但但但但在在在在生生生生殖殖殖殖细细细细胞胞胞胞发发发发育育育育中，失活是可逆的；中，失活是可逆的；中，失活是可逆的；中，失活是可逆的；5 5）C C中中中中只只只只有有有有一一一一条条条条X X染染染染色色色色体体体体有有有有活活活活性性性性，其其其其他他他他均均均均以以以以失失失失活状态存在；活状态存在；活状态存在；活状态存在；101101支支持持证证据据vv细胞学：细胞学：细胞学：细胞学：BarBar小体小体小体小体-X-X染色质染色质染色质染色质X X染色体染色体染色体染色体=性染色质数性染色质数性染色质数性染色质数+1+1vv遗传学：遗传学：遗传学：遗传学：对鼠的对鼠的对鼠的对鼠的X X连锁毛皮颜色突变观察连锁毛皮颜色突变观察连锁毛皮颜色突变观察连锁毛皮颜色突变观察玳瑁色皮毛玳瑁色皮毛玳瑁色皮毛玳瑁色皮毛(X Xa a)雌性杂合子雌性杂合子雌性杂合子雌性杂合子-斑点状皮毛斑点状皮毛斑点状皮毛斑点状皮毛(X XA AX Xa a)野生型颜色野生型颜色野生型颜色野生型颜色(X XA)A)突变的雄性半合子突变的雄性半合子突变的雄性半合子突变的雄性半合子-统一的玳瑁色皮毛统一的玳瑁色皮毛统一的玳瑁色皮毛统一的玳瑁色皮毛(X Xa a)对于雌性两个非等位基因对于雌性两个非等位基因对于雌性两个非等位基因对于雌性两个非等位基因杂合子杂合子杂合子杂合子:AaAa突变色突变色突变色突变色当互斥时当互斥时当互斥时当互斥时bBbB突变色突变色突变色突变色AaAa两种突变两种突变两种突变两种突变颜色颜色颜色颜色当偶联时当偶联时当偶联时当偶联时BbBb野生型颜色野生型颜色野生型颜色野生型颜色102102vv生化学：生化学：生化学