《多基因病病》PPT课件.ppt

第六章第六章 多基因遗传病多基因遗传病v多基因遗传学的特点多基因遗传学的特点 质量性状和数量性状质量性状和数量性状v多基因遗传病的特征多基因遗传病的特征 易患性和发病阈值易患性和发病阈值 遗传率遗传率v多基因病发病风险的估计多基因病发病风险的估计 多基因病（多基因病（polygene diseasepolygene disease）临临床床上上一一些些常常见见的的畸畸形形和和疾疾病病（冠冠心心病病、高高血血压压、糖糖尿尿病病），常常常常表表现现有有家家族族倾倾向向，但但是是没没有有单单基基因因病病的的系系谱谱特特征征，而而且且患患者者同同胞胞中的发病率大大低于中的发病率大大低于1/21/2或或1/41/4，大约只有，大约只有 1 11010 。群体中的发病率超过。群体中的发病率超过1/10001/1000。微效基因微效基因(minor gene)(minor gene)有些遗传性状或遗传病的遗传基础不是一对基因，有些遗传性状或遗传病的遗传基础不是一对基因，而是受若干对基因控制，每对基因彼此之间没有显而是受若干对基因控制，每对基因彼此之间没有显性与隐性的区分，而是共显性。这些基因对该性状性与隐性的区分，而是共显性。这些基因对该性状形成的作用是微小的，称为微效基因。形成的作用是微小的，称为微效基因。加性效应加性效应(additive effect)(additive effect)若干对基因的作用积累起来，可以形成一个明显的表若干对基因的作用积累起来，可以形成一个明显的表型效应，称为加性效应。型效应，称为加性效应。多基因遗传多基因遗传(polygenic inheritance)(polygenic inheritance)多基因性状或遗传病的形成除受微效基因影响多基因性状或遗传病的形成除受微效基因影响外，也受环境因素的影响，所以这种遗传方式外，也受环境因素的影响，所以这种遗传方式称为多基因遗传，或多因子遗传。称为多基因遗传，或多因子遗传。多基因病中的主基因多基因病中的主基因在某些多基因病的发病过程中，除了环境因素在某些多基因病的发病过程中，除了环境因素和微效基因的作用外，还存在着外显度相对较和微效基因的作用外，还存在着外显度相对较高、并对疾病易患性有实质性影响的基因。高、并对疾病易患性有实质性影响的基因。第一节第一节 多基因遗传的特点多基因遗传的特点数量性状与质量性状数量性状与质量性状质量性状质量性状(qualitative trait)(qualitative trait)单基因遗传的性状或疾病决定于单个的主基因，常表单基因遗传的性状或疾病决定于单个的主基因，常表现为有或无的变异，其变异在一个群体中的分布是不现为有或无的变异，其变异在一个群体中的分布是不连续的，可以把变异的个体明显区分为连续的，可以把变异的个体明显区分为2 23 3群，之间群，之间差异显著，具有质的不同。差异显著，具有质的不同。质量性状（质量性状（qualitative characterqualitative character）苯丙氨酸羟化酶（苯丙氨酸羟化酶（PAHPAH）数量性状（数量性状（quantitative traitquantitative trait）多基因遗传性状的变异在群体中的分布是连续的，多基因遗传性状的变异在群体中的分布是连续的，只有一个峰，即平均值。不同个体之间只有量的差异，只有一个峰，即平均值。不同个体之间只有量的差异，而无质的不同而无质的不同 。例如，人的身高、智能、血压等。例如，人的身高、智能、血压等。如果随机调查任何一个群体的身高，则极矮和如果随机调查任何一个群体的身高，则极矮和极高的个体只占少数，大部分个体接近平均身极高的个体只占少数，大部分个体接近平均身高，而且呈现由矮向高逐渐过渡，将此身高变高，而且呈现由矮向高逐渐过渡，将此身高变异分布绘成曲线，这种变异呈正态分布。异分布绘成曲线，这种变异呈正态分布。数数 量量 性性 状状假设有三对非连锁的基因控制人体的身高，分假设有三对非连锁的基因控制人体的身高，分别是别是AAAA、BBBB、CCCC。其中其中A A、B B、C C使个体身高在平均身高（使个体身高在平均身高（165cm165cm）基础上各增加基础上各增加5cm5cm，因此基因型，因此基因型AABBCCAABBCC个体为个体为高身材个体（高身材个体（195cm195cm）；）；其等位基因其等位基因AA、BB、CC使个体身高在平均使个体身高在平均身高值的基础上各减低身高值的基础上各减低5cm5cm，故基因型，故基因型AABBCCAABBCC个体为矮身材个体个体为矮身材个体（135cm135cm）；）；介于两者之间的的身高取决于介于两者之间的的身高取决于A A、B B、C C和和AA、BB、CC之间的组合，使人的身高从矮到高。之间的组合，使人的身高从矮到高。亲代亲代 极高的个体极高的个体 X 极矮的个体极矮的个体 AABBCC AABBCC 子一代子一代 （环境因素）（环境因素）中等身高中等身高 中等身高中等身高 AABBCC AABBCCTotal 0 1 2 3 4 5 6 1 6 15 20 15 6 1子二代子二代2020151515156 66 61 11 1 0 1 2 3 4 5 6 0 1 2 3 4 5 6高高矮矮人的身高除受遗传因素影响外，还受到人的身高除受遗传因素影响外，还受到各种环境因素的影响，如营养好坏、阳各种环境因素的影响，如营养好坏、阳光充足与否、是否进行体育锻炼等。因光充足与否、是否进行体育锻炼等。因此，环境因素对表现型有重要作用，它此，环境因素对表现型有重要作用，它们对某种性状的产生起着增强或抑制作们对某种性状的产生起着增强或抑制作用。用。人的身高取决于多对微效基因的组合。人的身高取决于多对微效基因的组合。因此，双亲的身高决定子女身高。因此，双亲的身高决定子女身高。但是身材高大的双亲，其子女身高虽然但是身材高大的双亲，其子女身高虽然仍偏高，但多数将比他们的父母要矮，仍偏高，但多数将比他们的父母要矮，即比父母更接近于人群的平均身高；两即比父母更接近于人群的平均身高；两个极矮的双亲，其子女身高高于父母身个极矮的双亲，其子女身高高于父母身高平均值。高平均值。F GaltonF Galton：平均值的回归：平均值的回归 （19261926）回回归归(regression)(regression)现现象象：数数量量性性状状在在遗遗传传过过程程中中子子代将向群体的平均值靠拢。代将向群体的平均值靠拢。如果双亲身高平均值高于群体平均值，子女身如果双亲身高平均值高于群体平均值，子女身高平均值就低于其双亲平均值，但接近群体平高平均值就低于其双亲平均值，但接近群体平均值；均值；如果双亲身高平均值低于群体平均值，则子女如果双亲身高平均值低于群体平均值，则子女身高高于其双亲平均值，但接近群体平均值。身高高于其双亲平均值，但接近群体平均值。测量测量204204对双亲和他们的对双亲和他们的928928名成年子女身高得出以名成年子女身高得出以下结论：下结论：v两个极端变异两个极端变异(纯种纯种)的个体杂交的个体杂交 子子1 1代代都都是是中中间间类类型型，但但也也有有一一定定范范围围的的变变异异，这这是是环环境因素影响的结果；境因素影响的结果；v两个中间类型的子两个中间类型的子1 1代个体之间杂交代个体之间杂交 子子2 2代代大大部部分分是是中中间间型型，但但变变异异的的范范围围比比子子1 1代代更更为为广广泛泛，有有时时会会出出现现极极端端变变异异的的个个体体。这这是是基基因因的的分分离离和和自由组合的影响，其次也受环境因素的影响；自由组合的影响，其次也受环境因素的影响；v随机杂交的群体随机杂交的群体 变变异异范范围围广广泛泛，但但大大多多数数个个体体接接近近中中间间类类型型，极极端端变变异异的的个个体体很很少少。在在这这些些变变异异上上环环境境与与遗遗传传基基础础均均有作用。有作用。多基因遗传的特点多基因遗传的特点第二节 多基因病的特征 多基因病（多基因病（polygene diseasepolygene disease）包括：）包括：先天性畸形及一些人类常见病先天性畸形及一些人类常见病 如如高高血血压压、动动脉脉粥粥样样硬硬化化、糖糖尿尿病病、哮哮喘喘、自自身身免免疫疫性性疾疾病病、老老年年痴痴呆呆、癫癫痫痫、精精神神分分裂症、类风湿关节炎、智能发育障碍等。裂症、类风湿关节炎、智能发育障碍等。多基因遗传病的特征多基因遗传病的特征易患性与阈值假说易患性与阈值假说遗传率遗传率（遗传度（遗传度）多基因遗传病的遗传特点多基因遗传病的遗传特点一、易患性与阈值假说一、易患性与阈值假说易患性易患性(liability)(liability)在在多多基基因因遗遗传传病病中中，遗遗传传基基础础和和环环境境因因素素的的共共同同作用，决定一个个体患病可能性的大小，称易患性。作用，决定一个个体患病可能性的大小，称易患性。易易患患性性高高，患患病病的的可可能能性性就就大大，易易患患性性低低，患患病病的的可可能能性性就就小小。一一般般群群体体中中，易易患患性性很很高高或或很很低低的的个个体体都都很很少少，大大部部分分个个体体都都接接近近平平均均值值。因因此此，群群体体中中的易患性变异也呈正态分布。的易患性变异也呈正态分布。多基因遗传病的特征多基因遗传病的特征易感性易感性(susceptibility)(susceptibility)特特指指由由遗遗传传因因素素决决定定的的一一个个个个体体患患病病的的风风险险称称易易感感性性，仅仅代代表表个个体体所所含含有有的的遗遗传传因因素素。在在一一定定的的环境条件下，易感性高低可代表易患性高低。环境条件下，易感性高低可代表易患性高低。多基因遗传病的特征多基因遗传病的特征易患性易患性易感性易感性易患性易患性阈值阈值(threshold)(threshold)当当一一个个个个体体的的易易患患性性达达到到一一定定的的限限度度就就可可以以能能发发病病，这这种种由由易易患患性性所所导导致致的的多多基基因因病病发发病病的的最最低低限限度度称称为为发发病病阈值。阈值。在在一一定定环环境境条条件件下下，阈阈值值代代表表患患病病所所需需的的致致病病基基因因的最低数值。的最低数值。多基因遗传病的特征多基因遗传病的特征阈值阈值阈值阈值 低低低低 高高高高易患性易患性易患性易患性606050504040303020201010变异数变异数变异数变异数平均值平均值平均值平均值多基因遗传病的特征多基因遗传病的特征阈值将一个易患性连续变异的群体分为两部分：阈值将一个易患性连续变异的群体分为两部分：即健康者和患者。即健康者和患者。超过阈值部分为患者，不超过阈值部分为健康者。超过阈值部分为患者，不超过阈值部分为健康者。患者与群体总人数的比例即为群体发病率。患者与群体总人数的比例即为群体发病率。阈阈值假说值假说 一个个体的易患性高低是无法测量的，但一个群一个个体的易患性高低是无法测量的，但一个群体的易患性平均值可以从该群体的发病率作出估计。体的易患性平均值可以从该群体的发病率作出估计。利用正态分布平均值（或均值利用正态分布平均值（或均值）与标准差（）与标准差（）之间的已知关系，可由发病率估计群体的发病阈值与之间的已知关系，可由发病率估计群体的发病阈值与易患性平均值之间的距离，距离是以正态分布的标准易患性平均值之间的距离，距离是以正态分布的标准差作为衡量单位。差作为衡量单位。根据正态分布曲线下的总面积为根据正态分布曲线下的总面积为100%100%，可推算得，可推算得到均数加减任何数量标准差的范围内，曲线与横轴之到均数加减任何数量标准差的范围内，曲线与横轴之间所包括面积占曲线下的总面积的比例。间所包括面积占曲线下的总面积的比例。68.28%31.72%16%2 95.46%4.54%2.3%3 99.74%0.26%0.13%多基因病的易患性平均值与阈值距离越近，其群体易患多基因病的易患性平均值与阈值距离越近，其群体易患性越高，阈值越低，群体发病率越高。性越高，阈值越低，群体发病率越高。多基因病的易患性平均值与阈值距离越远，其群体易患多基因病的易患性平均值与阈值距离越远，其群体易患性越低，阈值越高，群体发病率越低。性越低，阈值越高，群体发病率越低。二、遗传率二、遗传率(h(h2 2)（遗传度遗传度）多多基基因因病病中中，易易患患性性的的高高低低受受遗遗传传基基础础和和环环境境因因素素的的双双重重影影响响，其其中中遗遗传传基基础础所所起起作作用用的的大大小小称称为为遗遗传传率率(heritability)(heritability)。一一般般用用百百分分率率(%)(%)来来表表示。示。多基因病的特征多基因病的特征一种多基因疾病如果其易患性变异全部由遗一种多基因疾病如果其易患性变异全部由遗传因素所决定，遗传率就是传因素所决定，遗传率就是100100，很少见。，很少见。在遗传度高的疾病中，在遗传度高的疾病中，遗传率可以高达遗传率可以高达70708080，表明遗传基础在决定易患性变异上有，表明遗传基础在决定易患性变异上有重要作用，环境作用较小。重要作用，环境作用较小。在遗传度低的疾病中，遗传度仅为在遗传度低的疾病中，遗传度仅为30304040，表明在决定疾病易患性变异上，环境因，表明在决定疾病易患性变异上，环境因素有重要作用，遗传因素的作用不显著，不素有重要作用，遗传因素的作用不显著，不会出现明显的家族聚集现象。会出现明显的家族聚集现象。遗传率遗传率(h(h2 2)Falconer Falconer公式公式 Holgiger Holgiger公式公式 HH广义遗传率，其中有全部遗传因素起作用。广义遗传率，其中有全部遗传因素起作用。h h2 2狭义遗传率，其中仅有加性效应起作用。狭义遗传率，其中仅有加性效应起作用。FalconerFalconer公式公式是根据患者一级亲属的发病率与遗传率有关而建是根据患者一级亲属的发病率与遗传率有关而建立的。立的。亲属发病率越高，遗传度越大，所以可通过调查亲属发病率越高，遗传度越大，所以可通过调查患者一级亲属发病率和一般人群的发病率，算出患者一级亲属发病率和一般人群的发病率，算出遗传度遗传度(或或H)H)。r r：亲缘系数：亲缘系数b b：患者亲属对患者的回归系数：患者亲属对患者的回归系数X Xg g：一般群体易患性平均值与阈值的差：一般群体易患性平均值与阈值的差X Xr r：患者亲属易患性平均值与阈值的差：患者亲属易患性平均值与阈值的差g g：一般群体易患性平均值与一般群体：一般群体易患性平均值与一般群体中患者易患性平均值的差中患者易患性平均值的差当已知一般人群的发病率时，用此公式计算回归系数当已知一般人群的发病率时，用此公式计算回归系数b b。表表5-1 5-1 正态分布正态分布X X和和a a表表发病率发病率SEhSEh2 2:标准误标准误 A A为患者亲属中观察到的发病人数，为患者亲属中观察到的发病人数，q q为患者亲属的患病率，为患者亲属的患病率，p p 1-1-q q所求遗传率所求遗传率h h2 2 SEh SEh2 2从一般群体和患者亲属易患性从一般群体和患者亲属易患性的对比计算遗传率的对比计算遗传率群体发病率为群体发病率为0.1%0.1%一级亲属一级亲属总数总数发病人数发病人数先证者父母先证者父母200200 7 7先证者同胞先证者同胞2792791010先证者子女先证者子女190190 5 5总计总计6696692222例题例题1 1100100个房间膈缺陷先证者的家系调查情况个房间膈缺陷先证者的家系调查情况 从一般群体和患者亲属易患性从一般群体和患者亲属易患性的对比计算遗传率的对比计算遗传率一般群体和房间膈缺损患者的一般群体和房间膈缺损患者的X X值和值和a a值值全部全部患者患者发病率发病率X X值值a a值值一般群体一般群体0.0010.0013.0903.0903.3673.367患者亲属患者亲属66966922220.0330.0331.8381.8382.2312.231 Xg-Xr b ag 已知一级亲属的亲缘系数已知一级亲属的亲缘系数 r r h2 求标准误求标准误(SEh(SEh2 2)1 p Vb()2 2 .().()ag ar 2 A ()()2 2 ()()2 22 0.0882 0.0882 1 1 SEh2 .Vb 2 2 0.02785 0.02785 r r 结果结果:先天性房间隔缺损的遗传率为先天性房间隔缺损的遗传率为 74.4%74.4%5.57%5.57%遗传率遗传率(h(h2 2)Falconer Falconer公式公式 在缺乏一般人群发病率数据时，可选择与在缺乏一般人群发病率数据时，可选择与病例组匹配的对照组（如年龄和性别均与病例组匹配的对照组（如年龄和性别均与患者相应的无病对照组），调查对照组亲患者相应的无病对照组），调查对照组亲属的发病率，用先证者亲属和对照亲属的属的发病率，用先证者亲属和对照亲属的发病率计算遗传度。发病率计算遗传度。X Xc c：对照组亲属中易患性平均值与阈值的：对照组亲属中易患性平均值与阈值的差差c c：对照组亲属中易患性平均值与对照：对照组亲属中易患性平均值与对照组亲属中患者易患性平均值的差组亲属中患者易患性平均值的差SEh2:SEh2:标准误标准误根根据据遗遗传传率率越越高高的的疾疾病病，MZMZ的的发发病病一一致致率率与与DZDZ的发病一致率相差越大而建立的。的发病一致率相差越大而建立的。发发病病一一致致率率(concordance)(concordance)：指指双双生生子子中中一一个患某种病，另一个也患同样疾病的概率。个患某种病，另一个也患同样疾病的概率。遗传率遗传率(h(h2 2)Holgiger Holgiger公式公式v包包括括一一些些常常见见病病和和常常见见的的畸畸形形，发发病病率率大大多多超超过过1/1 0001/1 000v发病有家族聚集倾向发病有家族聚集倾向v发病率有种族发病率有种族(或民族或民族)差异差异v近亲婚配，子女发病风险增高，但不如近亲婚配，子女发病风险增高，但不如ARAR显著显著v患患者者双双亲亲、同同胞胞、子子女女亲亲缘缘系系数数相相同同，发发病病风风险险相同。相同。v随着亲属级别降低，发病风险迅速下降随着亲属级别降低，发病风险迅速下降多基因病的遗传特点多基因病的遗传特点疾病的遗传率和一般群体发病率与发病疾病的遗传率和一般群体发病率与发病风险风险多基因遗传的加性效应与发病风险多基因遗传的加性效应与发病风险 患者人数与发病风险患者人数与发病风险 病情严重程度与发病风险病情严重程度与发病风险发病率的性别差异与发病风险发病率的性别差异与发病风险第三节第三节 多基因病发病风险的估计多基因病发病风险的估计第三节第三节 多基因病发病风险的估计多基因病发病风险的估计（一）疾病的遗传率和一般群体发病率与发病风险（一）疾病的遗传率和一般群体发病率与发病风险 O当当多多基基因因病病的的群群体体发发病病率率为为0.1%0.1%1%1%，遗遗传传率率为为70708080，患者一级亲属的发病风险可用，患者一级亲属的发病风险可用EdwardEdward公式计算：公式计算：f f：患者一级亲属发病率：患者一级亲属发病率P P：群体发病率：群体发病率第三节第三节 多基因病发病风险的估计多基因病发病风险的估计例如例如:唇裂唇裂 p p 0.17%;h0.17%;h2 276%;76%;则则 f f p p 0.0017 0.0017 4%4%如果群体发病率和遗传度过高或过低，则如果群体发病率和遗传度过高或过低，则EdwardsEdwards公式不适用。公式不适用。（二）多基因遗传的加性效应与发病风险（二）多基因遗传的加性效应与发病风险 1 1、患者人数与发病风险、患者人数与发病风险 在多基因遗传病中，一个家庭中患病人数愈多，在多基因遗传病中，一个家庭中患病人数愈多，则亲属再发风险愈高。则亲属再发风险愈高。生育患儿越多，说明这对夫妇所携带的易感基生育患儿越多，说明这对夫妇所携带的易感基因越多，虽未发病，但其易患性更接近阈值，由于因越多，虽未发病，但其易患性更接近阈值，由于多基因的加性效应，复发风险将相应增高。多基因的加性效应，复发风险将相应增高。多基因病发病风险的估计多基因病发病风险的估计 生育唇裂患儿人数生育唇裂患儿人数 复发风险复发风险 1 4%2 10%（增加增加2-32-3倍倍）精神分裂症精神分裂症：p 1.0%;h280%;已知一患病母亲已知一患病母亲,生育了生育了两个孩子两个孩子,一个孩子已患病一个孩子已患病,另一个孩子将来的发病风险：另一个孩子将来的发病风险：18%18%Smith（1971）表格：）表格：通过双亲和同胞中已患病的人数来估计复发风险。通过双亲和同胞中已患病的人数来估计复发风险。多基因病发病风险的估计多基因病发病风险的估计多基因遗传的加性效应与发病风险多基因遗传的加性效应与发病风险2 2、病情严重程度与发病风险、病情严重程度与发病风险患者病情愈重，其同胞发病风险就愈高。患者病情愈重，其同胞发病风险就愈高。病情严重的患者必定带有更多的易感基因，其父母病情严重的患者必定带有更多的易感基因，其父母也会带有较多的易感基因使易患性更接近阈值。所也会带有较多的易感基因使易患性更接近阈值。所以再次生育的复发风险也将相应的增高。以再次生育的复发风险也将相应的增高。病况病况 同胞复发风险同胞复发风险 一侧唇裂一侧唇裂 2.46%一侧唇裂并发腭裂一侧唇裂并发腭裂 4.21%两侧唇裂并发腭裂两侧唇裂并发腭裂 5.74%（三）发病率的性别差异与发病风险（三）发病率的性别差异与发病风险多基因病发病风险的估计多基因病发病风险的估计当多基因遗传病的群体发病率存在性别差当多基因遗传病的群体发病率存在性别差异时，亲属再发风险与性别有关。异时，亲属再发风险与性别有关。表明不同性别的发病阈值是不同的。表明不同性别的发病阈值是不同的。CarterCarter效应效应 ：发病率高的性别其阈值低发病率高的性别其阈值低,一旦患病一旦患病,其子女的发病风险低其子女的发病风险低,尤其是与其性别相尤其是与其性别相反的后代反的后代;发病率低的性别其阈值高发病率低的性别其阈值高,一旦患病一旦患病,其子女的发病风险高其子女的发病风险高,尤其是与其性别相尤其是与其性别相反的后代就更高。反的后代就更高。因为发病率低的性别患者，只有带有相当多的因为发病率低的性别患者，只有带有相当多的致病基因，才能超过较高的阈值而发病。致病基因，才能超过较高的阈值而发病。如果已经发病，表明他们一定携带有很多的致如果已经发病，表明他们一定携带有很多的致病基因，他们的后代中发病风险将会相应增高，病基因，他们的后代中发病风险将会相应增高，尤其是与其性别相反的后代。尤其是与其性别相反的后代。反之，发病率高的性别患者后代中发病风险将反之，发病率高的性别患者后代中发病风险将较低，尤其是与其性别相反的后代。较低，尤其是与其性别相反的后代。先天性幽门狭窄先天性幽门狭窄 男性发病率男性发病率 5倍倍女性发病率女性发病率 0.5%0.1%儿子发病率为儿子发病率为:19.4%女性患者女性患者 女儿发病率为女儿发病率为:7.3%儿子发病率为儿子发病率为:5.5%男性患者男性患者 女儿发病率为女儿发病率为:1.4%低低高高