心境稳定剂的合理使用.ppt

心境稳定剂的合理使用心境稳定剂的合理使用中南大学精神卫生研究所中南大学精神卫生研究所李乐华李乐华 教授教授 I.临床发作形式的多样性临床发作形式的多样性 躁狂发作、轻躁狂发作躁狂发作、轻躁狂发作 抑郁发作抑郁发作 混合性发作混合性发作 环性心境障碍环性心境障碍 II.双相障碍病程的复杂性双相障碍病程的复杂性v 自然病程自然病程 躁狂或混合性发作约数周至躁狂或混合性发作约数周至6个月个月 平均约平均约3个月（轻躁狂可短至个月（轻躁狂可短至13天）天）抑郁发作约抑郁发作约313个月，平均个月，平均9个月个月 不加医疗干预多数可自发缓解不加医疗干预多数可自发缓解 10%可转为慢性病程，是以其抑郁发作可转为慢性病程，是以其抑郁发作 持续两年以上，期间可有与持续两年以上，期间可有与M或或HM并存的并存的 混合形式混合形式 90%以上为反复发作以上为反复发作 终生平均发作终生平均发作9次，平均每年次，平均每年0。5次次 青少年首次发作多为青少年首次发作多为D，连续数次转为，连续数次转为 M或或HM，成人首次发作，成人首次发作M与与D机会相似机会相似 随发作次数增多，其间歇期逐渐缩短，随发作次数增多，其间歇期逐渐缩短，频率则增多频率则增多 间歇交替发作：间歇交替发作：MI-DI或或DI-MI 循环发作：循环发作：MDI，DMI，约占，约占25%快速循环发作（快速循环发作（RC）：自发或诱发）：自发或诱发v 发作的方式发作的方式v 转相及发作变频转相及发作变频 抗精神病药物治疗躁狂时可促转抗精神病药物治疗躁狂时可促转 向抑郁向抑郁 第一代者第一代者第二代第二代 者者 Hal.为为10.1%(12W)Olan.为为6.3%(12W)抗抑郁剂治疗双相抑郁（抗抑郁剂治疗双相抑郁（BP-D）时）时 可转为可转为M、HM、Mixed及及RC*Game等（等（2004）报道单用）报道单用ADs治治 疗疗BPD转躁为转躁为84.2%，（合用，（合用MSs 时下降为时下降为31.6%）。循环频率增加）。循环频率增加25.6%，新发生的新发生的RC为为32.1%*Bottlender(2001)报道报道158例例BPID 单用单用TCAs转躁率转躁率82%，合用，合用MSs则为则为58%，说明说明TCAs转躁率很高。转躁率很高。*各种抗抑郁剂转躁率大小，依此可能为：各种抗抑郁剂转躁率大小，依此可能为：TCAsSNRI、NaSSASSRIs丁胺苯丙丁胺苯丙 酮酮(Bupropion)v 快速循环发作：快速循环发作：为恶性病程为恶性病程 定义：在定义：在12个月中发作四次以上不论个月中发作四次以上不论 其发作为其发作为M、HM或或D，均应达到症状学，均应达到症状学 诊断标准，但不要求达到相应的病期标诊断标准，但不要求达到相应的病期标 准准 发生率：国内：发生率：国内：RC在在MD中约占中约占7.9%在在BPD中占中占28.81%国外：分别为国外：分别为15%与与15.2 24。2%RC多发生于多发生于BP-II型中，约占型中，约占7583.5%RC发生的易感因素发生的易感因素 女性、绝经期女性、绝经期 甲状腺功能低下（包括临床下甲低）甲状腺功能低下（包括临床下甲低）DMI发作模式者发作模式者 BP-II型者型者 情感旺盛气质者情感旺盛气质者 环性心境障碍者环性心境障碍者 RC发生的危险因素发生的危险因素 酒精滥用酒精滥用 饮咖啡饮咖啡 使用兴奋剂使用兴奋剂 暴露于白光下暴露于白光下 使用使用BZDs（尤以阿普唑仑）（尤以阿普唑仑）睡眠剥夺睡眠剥夺 服用抗抑郁剂服用抗抑郁剂治疗所面临的挑战躁狂与轻躁狂症状（急性期治疗与维持治疗）躁狂与轻躁狂症状（急性期治疗与维持治疗）双相抑郁症状（急性期治疗与维持治疗）双相抑郁症状（急性期治疗与维持治疗）对锂盐治疗无反应的躁狂发作对锂盐治疗无反应的躁狂发作精神病性症状的治疗精神病性症状的治疗药物的不良反应药物的不良反应药物之间的相互作用药物之间的相互作用治疗的依从性治疗的依从性治疗目的治疗目的建立和维持一种治疗联盟建立和维持一种治疗联盟监测、评估、治疗疾病状态监测、评估、治疗疾病状态提供精神卫生教育提供精神卫生教育增加患者的治疗依从增加患者的治疗依从预测和干预患者的应激预测和干预患者的应激 确定新一次发作的早期症状确定新一次发作的早期症状 尽量减少功能损害尽量减少功能损害 Definition on mood stabilizer in guideline of BP (APA)：心心境境稳稳定定剂剂是是具具有有抗抗躁躁狂狂和和抗抗抑抑郁郁双双重重作作用用的的药药物物(1994)(1994)，但但在在20022002年年第第二二版版中中，因因未未对对心心境境稳稳定定剂剂的的概概念念形形成成共共识识，没没有有给出确切定义给出确切定义中国双相障碍防治指南定义：中国双相障碍防治指南定义：心心境境稳稳定定剂剂是是指指对对躁躁狂狂或或抑抑郁郁发发作作具具有有治治疗疗和和预预防防复复发发的的作作用用，且且不不会会引引起起躁躁狂狂与与抑郁转相，或导致发作变频的药物抑郁转相，或导致发作变频的药物(2003)(2003)Treatment of acute manic symptomsTreatment of acute manic symptomsTreatment of acute depressive symptomsTreatment of acute depressive symptomsPrevention of manic symptomsPrevention of manic symptomsPrevention of depressive symptomsPrevention of depressive symptomsBauer MS.et al.Am J Psychiatry.2004;161:3-18.严格意义上的心境稳定剂符合下列四项标准严格意义上的心境稳定剂符合下列四项标准：What is a mood stabilizer?Has 1 primary therapeutic objective efficacy in acute mania,acute depressionefficacy in prophylactic useCan be administered during the acute,continuation or maintenance phase does not worsen an acute episode does not increase affective switch An effective mood stabilizer：Dr.Gary S Sachs比较公认的心境稳定剂：比较公认的心境稳定剂：碳酸锂、丙戊酸盐、卡马西平、（奥卡西平）碳酸锂、丙戊酸盐、卡马西平、（奥卡西平）有有大大量量的的双双盲盲对对照照研研究究证证实实碳碳酸酸锂锂、丙丙戊戊酸酸盐盐和和卡马西平具有心境稳定剂的性质卡马西平具有心境稳定剂的性质美国美国FDAFDA批准用于双相障碍的药物有：批准用于双相障碍的药物有：碳酸锂、丙戊酸盐、奥氮平、利培酮、拉莫三嗪碳酸锂、丙戊酸盐、奥氮平、利培酮、拉莫三嗪 其其他他侯侯选选心心境境稳稳定定剂剂的的疗疗效效有有待待于于进进一一步步的的研研究证实究证实碳 酸 锂优势优势 对急性躁狂疗效对急性躁狂疗效6080%6080%锂预防抗抑郁剂转躁效好锂预防抗抑郁剂转躁效好转躁率转躁率1012%1012%，优于单用抗抽搐剂或不用，优于单用抗抽搐剂或不用MSMS者（约者（约45%45%）对双相抑郁有一定疗效，对难治抑郁有增效作用对双相抑郁有一定疗效，对难治抑郁有增效作用 预防双相复发，尢以预防双相复发，尢以BP I BP I 首选首选 维持治疗中锂的预防自杀维持治疗中锂的预防自杀用锂时，自杀行为下降用锂时，自杀行为下降85.7%85.7%停用锂，自杀危险增加倍停用锂，自杀危险增加倍（目前仍无证据说明（目前仍无证据说明AdsAds有可靠的预防自杀及降低死亡率有可靠的预防自杀及降低死亡率的作用）的作用）维持治疗期间血锂也应在以上维持治疗期间血锂也应在以上不足之处不足之处 起效慢，起效慢，1014天天 对混合性及对混合性及RC效不好（分别为效不好（分别为35%、25%）对双相抑郁急性发作效不如抗躁狂，但维对双相抑郁急性发作效不如抗躁狂，但维 持治疗可防抑郁复发持治疗可防抑郁复发 过去躁狂发作过去躁狂发作4次以上者效不好次以上者效不好 对严重躁狂效不好对严重躁狂效不好 安全性差：治疗量与中毒量接近，甲状腺安全性差：治疗量与中毒量接近，甲状腺 及肾功损害及肾功损害丙戊酸钠 优势优势 混合性：急性混合性：急性80%，预防，预防80%RC：躁狂急性躁狂急性70%，预防，预防80%抑郁急性抑郁急性42%，预防预防45%（Calabrase等，等，1993）双相躁狂：双相躁狂：4171%（Bowden等，等，1994；Pope等，等，1991）对严重躁狂效优于锂对严重躁狂效优于锂 起效较锂快，起效较锂快，5天后达到有效剂量天后达到有效剂量 （Bowden等，等，1996）预防双相复发有效，与锂相似，但耐受性较好预防双相复发有效，与锂相似，但耐受性较好 有效血浓度应达到有效抗癫痫血药浓度有效血浓度应达到有效抗癫痫血药浓度不足之处不足之处 对双相急性躁狂疗效略差于锂对双相急性躁狂疗效略差于锂 对双相抑郁效微，不如锂对双相抑郁效微，不如锂 不良反应：胃肠道（轻），神经系统有思睡、手颤、共不良反应：胃肠道（轻），神经系统有思睡、手颤、共济失调、兴奋不安等，少见。过敏、血小板减少、白细济失调、兴奋不安等，少见。过敏、血小板减少、白细胞减少、转氨酶升高，稀见。胞减少、转氨酶升高，稀见。药物相互作用：与卡马西平合用时，两者血浓度均降低，药物相互作用：与卡马西平合用时，两者血浓度均降低，与第一代精神病药、与第一代精神病药、TCAs及及MAOs合用时，本药效果降合用时，本药效果降低。低。卡马西平 临床适应症同丙戊酸钠临床适应症同丙戊酸钠 不足之处不足之处常见眩晕感、头痛、思睡、共济失调常见眩晕感、头痛、思睡、共济失调少见者有口干、恶心、呕吐、腹泻、皮疹少见者有口干、恶心、呕吐、腹泻、皮疹偶见白细胞或血小板减少、再障贫血、肝偶见白细胞或血小板减少、再障贫血、肝肾功能失常肾功能失常三个经典药物三个经典药物:心境稳定剂心境稳定剂?AgentAcute maniaBipolar depressionProphylaxis of mania/depressionDoes not worsen mania/depression or cause switch or cyclingLithium+?+Divalproex+?+Carbamazepine+?+?+候选的心境稳定剂候选的心境稳定剂新型抗抽搐（抗癫痫）药物新型抗抽搐（抗癫痫）药物代表药物：加巴喷丁、托吡酯代表药物：加巴喷丁、托吡酯非典型（第二代）抗精神病药物非典型（第二代）抗精神病药物代表药物：奎硫平、齐拉西酮代表药物：奎硫平、齐拉西酮 阿立哌唑阿立哌唑拉莫三嗪拉莫三嗪(Lamotrigine)(Lamotrigine)安安慰慰剂剂双双盲盲研研究究（n=195n=195）证证实实对对双双相相抑抑郁郁的的疗疗效效可可达达5151%，但对双相躁狂疗效欠佳，但对双相躁狂疗效欠佳单单一一或或与与其其他他心心境境稳稳定定剂剂合合用用可可治治疗疗双双相相快快速速循循环环发作发作难治性抑郁的增效剂难治性抑郁的增效剂随随机机对对照照研研究究证证实实有有预预防防各各类类发发作作的的复复发发，抑抑郁郁 躁躁狂狂20022002年被年被APAAPA推荐为双相抑郁的一线用药推荐为双相抑郁的一线用药拉莫三嗪（Lamotrigine，LTG）优势优势 对双相抑郁疗效对双相抑郁疗效51%（200mg/天），优天），优 于安慰剂于安慰剂 对双相躁狂疗效，与锂相似对双相躁狂疗效，与锂相似 （Calabrese等，等，1991，单用，双盲，对照），单用，双盲，对照）预防预防BP II 复发效果与锂相似复发效果与锂相似 对对RC的维持治疗有效的维持治疗有效51%，优于安慰剂，优于安慰剂 （Calabrese等，等，2000，双盲，对照），双盲，对照）不足之处不足之处 常见皮疹、嗜睡、震颤、头痛、口干常见皮疹、嗜睡、震颤、头痛、口干 Stevens-Johnson综合症：综合症：一种过敏性红斑病（皮肤、粘膜、心肌），一种过敏性红斑病（皮肤、粘膜、心肌），发生率发生率1 ，有致命危险。，有致命危险。与与Val合用不影响合用不影响Val血浓度，但血浓度，但Val抑制抑制 LTG代谢（代谢（21%）及延长其半衰期由）及延长其半衰期由29小时延小时延至至59小时（与小时（与Val剂量有关），除可提剂量有关），除可提 高高LTG疗效外，也增加疗效外，也增加24%皮疹发生率。皮疹发生率。因此，因此，LTG起始量为天起始量为天AgentAcute maniaBipolar depressionProphylaxis of mania/depressionDoes not worsen mania/depression or cause switch or cyclingLamotrigine-+?+Gabapentin?+?Topiramate?+?+新型抗癫痫药物新型抗癫痫药物:心境稳定剂心境稳定剂?第二代抗精神病药物第二代抗精神病药物 （包括奥氮平、利培酮、奎硫平等）（包括奥氮平、利培酮、奎硫平等）除抗精神病作用外，具有较好心境稳定作用除抗精神病作用外，具有较好心境稳定作用 单用可改善双相躁狂、抑郁、混合性及快速单用可改善双相躁狂、抑郁、混合性及快速 循环循环 与与MS合用提高疗效合用提高疗效 可与可与MS合用于维持治疗，预防合用于维持治疗，预防BP复发复发 转抑郁率低于转抑郁率低于Hal，Olan6.3%（12W）非典型抗精神病药非典型抗精神病药奥氮平奥氮平(olanzapine,(olanzapine,再普乐再普乐)随随机机双双盲盲对对照照研研究究结结果果证证实实，奥奥氮氮平平对对躁躁狂狂发发作作和和混混合合发发作作的的疗疗效效显显著著优优于于安安慰慰剂剂，与与丙丙戊戊酸酸钠钠、碳碳酸酸锂锂的的疗疗效效相相当当（TohenTohen等；等；19991999，20002000，20022002）20002000年美国年美国FDAFDA批准奥氮平治疗双相躁狂发作批准奥氮平治疗双相躁狂发作治疗剂量范围治疗剂量范围5mg5mg20mg/d20mg/d不良反应有体重增加、口干、嗜睡、糖脂代谢异常等不良反应有体重增加、口干、嗜睡、糖脂代谢异常等国内目前正在进行大样本的治疗急性躁狂双盲对照临床试验国内目前正在进行大样本的治疗急性躁狂双盲对照临床试验缺乏维持治疗的研究，能否预防复发尚不清楚缺乏维持治疗的研究，能否预防复发尚不清楚SegalSegal等等(1998)(1998)双双盲盲对对照照试试验验显显示示利利培培酮酮与与氟氟哌哌啶啶醇和碳酸锂对躁狂症状具有相同的疗效醇和碳酸锂对躁狂症状具有相同的疗效ChengappaChengappa等等(1998)(1998)综综合合9 9项项临临床床研研究究资资料料，利利培培酮酮合用心境稳定剂对躁狂发作的总有效率达合用心境稳定剂对躁狂发作的总有效率达70%70%SachsSachs等等(2002)(2002)的的研研究究表表明明利利培培酮酮联联合合心心境境稳稳定定剂剂治治疗疗急急性性躁躁狂狂发发作作的的疗疗效效好好于于单单独独使使用用心心境境稳稳定定剂剂，并具有良好的耐受性并具有良好的耐受性已批准治疗躁狂发作的适应症已批准治疗躁狂发作的适应症非典型抗精神病药非典型抗精神病药利培酮利培酮(RisperidoneRisperidone，维思通维思通)利培酮利培酮合并心境稳定剂合并心境稳定剂*p0.05;*p0.01;p=0.098 risperidone vs placebo MS=mood stabilizer1Sachs et al 20002Yatham et al 2000Total YMRS(meanchangefrombaseline)USA1INT2INTRevised sampleexcluding carbamazepine 0-2-4-6-8-10-12-14-16*(n=62)(n=54)*(n=47)(n=51)(n=50)(n=72)(n=68)Placebo+MSRisperidone+MSHaloperidol+MSSachsSachs等等(2002)(2002)进进行行了了为为期期3 3周周的的合合并并治治疗疗对对照照研研究究，发发现现奎奎硫硫平平与与锂锂盐盐或或丙丙戊戊酸酸盐盐合合用用治治疗疗双双相相躁躁狂狂发发作作比比合合用用安安慰慰剂剂的的疗疗效效好好，单单一一治治疗疗的的疗疗效效尚尚未未确确定定对双相抑郁和维持治疗缺乏研究证实对双相抑郁和维持治疗缺乏研究证实主要不良反应有嗜睡、头晕及体位性低血压主要不良反应有嗜睡、头晕及体位性低血压非典型抗精神病药非典型抗精神病药奎硫平奎硫平(quetiapinequetiapine,思瑞康思瑞康)DelBello et al 2001aVPA+placeboppremissionBaseline Week 6Baseline Week 6VPA+SeroquelChange in YMRS score奎硫平合并心境稳定剂的疗效奎硫平合并心境稳定剂的疗效0 05 5101015152020252530303535OLZRISSERAcute maniaBipolar depressionProphylaxis of mania/depressionDoes not worsen mania/depressionor cause switch or cyclingAgentZIPCLOZ+?+?+?+?+?+?+?+?+?+?+OLZ,olanzapine;RIS,risperidone;SER,Seroquel;ZIP,ziprasidone;CLOZ,clozapine非典型抗精神病药物非典型抗精神病药物:心境稳定剂心境稳定剂?非典型抗精神病药物非典型抗精神病药物治疗双相障碍治疗双相障碍 奥氮平奥氮平 -双盲对照双盲对照 利培酮利培酮 -双盲对照双盲对照 齐拉西酮齐拉西酮 限定的双盲对照限定的双盲对照 奎硫平奎硫平 -开放和双盲对照开放和双盲对照 氯氮平氯氮平 -开放试验开放试验 阿立哌唑阿立哌唑 双盲对照双盲对照治疗急性躁狂发作的临床试验：治疗急性躁狂发作的临床试验：迄今为止，尚无单药预防复发的双盲研究迄今为止，尚无单药预防复发的双盲研究NickNick等等心心境境稳稳定定剂剂与与抗抗精精神神病病药药物物合合用用预预防防双双相相情情感障碍的复发比较研究感障碍的复发比较研究 一一年年内内复复发发率率分分别别为为23%23%、27%27%和和25%25%，三三者者没没有有差差别别Nick CP,et al.NIMH,2003非典型抗精神病药物预防复发非典型抗精神病药物预防复发单独使用心境稳定剂（单独使用心境稳定剂（N=157N=157）心境稳定剂合并经典抗精神病药（心境稳定剂合并经典抗精神病药（N=84N=84）合并非典型抗精神病药（奥氮平或利培酮）合并非典型抗精神病药（奥氮平或利培酮）（N=238N=238）心境稳定剂的再分类A A、B B两类两类A A类：对躁狂发作有比较肯定的急性期治疗类：对躁狂发作有比较肯定的急性期治疗和预防疗效，对抑郁的疗效可疑和预防疗效，对抑郁的疗效可疑锂盐、丙戊酸盐、锂盐、丙戊酸盐、FDAFDA批准的非典型抗精神病药批准的非典型抗精神病药B B类：对双相抑郁有急性期治疗和预防疗效，类：对双相抑郁有急性期治疗和预防疗效，不会诱发躁狂和加重快速循环不会诱发躁狂和加重快速循环拉莫三嗪拉莫三嗪如何选择心境稳定剂如何选择心境稳定剂双相障碍的临床相（躁狂、抑郁、混合状态、双相障碍的临床相（躁狂、抑郁、混合状态、自杀）自杀）双相障碍的病期（双相障碍的病期（急性期、缓解期）急性期、缓解期）发作类型（发作类型（I I型、型、IIII型、快速循环）型、快速循环）躯体状况、年龄、经济状况躯体状况、年龄、经济状况联合用药治疗双相障碍通常需要联合用药来控制症状和预双相障碍通常需要联合用药来控制症状和预防再次发作防再次发作 联合用药可能增加药物不良反应或药物相互联合用药可能增加药物不良反应或药物相互作用危险性，必须评估作用危险性，必须评估 risk-benefit risk-benefit ratioratio特别注意：特别注意：lamotrigine with valproate and lamotrigine with valproate and carbamazepine with oral contraceptivescarbamazepine with oral contraceptives避免突然停药避免突然停药Hirschfeld RMA et al.Am Journal of Psychiatry 2002;159(4):1-50 小小 结结治治疗疗双双相相躁躁狂狂发发作作：锂锂盐盐、丙丙戊戊酸酸盐盐、奥奥氮氮平平、利利培培酮酮、卡马西平。卡马西平。治疗双相抑郁发作：拉莫三嗪。治疗双相抑郁发作：拉莫三嗪。治疗快速循环型：抗惊厥药为主治疗快速循环型：抗惊厥药为主预预防防：锂锂盐盐、拉拉莫莫三三嗪嗪、卡卡马马西西平平、丙丙戊戊酸酸盐盐、非非典典型型抗精神病药。抗精神病药。Bauer MS.et al.Am J Psychiatry.2004;161:3-18.谢谢！谢谢！