外用抗生素的合理使用CME.ppt

合理使用外用抗生素-提高疗效，增强用药安全性，降低治疗费用CME教材抗生素不合理应用的危害降低临床疗效，影响预后延长就诊和住院时间，增加医药费用诱发耐药菌株的产生增加不良反应，引起药源性疾病,甚至导致死亡临床治疗的选择大部分的非特异性皮肤感染仅需局部治疗外用抗感染药物使用方便降低费用如何安全、合理选用外用抗生素预防和治疗常见皮肤感染?对外用抗菌药的认识1.合理应用抗菌药的基本原则是有指征的应用2.避免抗菌药滥用主要是加强管理，如规范说明书和处方行为等3.局部应用是为了满足临床需要，可以发挥预防、治疗或辅助治疗作用4.能够局部用药治疗的轻症患者,尽可能避免全身用药，以减少全身不良反应5.局部用药的品种，一般不倾向于临床一线抗菌药抗菌药物临床应用指导原则 卫医发（2004）285号1.1.直接作用于皮肤靶部位，局部药物浓度高2.2.药物在局部停留时间长，对微生物作用持久，能更好的发挥抗菌作用3.3.经皮吸收少，可避免系统给药可能出现的过敏和毒副作用以及菌群失调等4.4.减少抗生素总用量，减轻病人经济负担5.5.应用方便、简单，治疗依从性好外用抗菌药物具备的优势医保中抗细菌感染的软膏分类亚类品种单品种抗生素类氨基糖苷类新霉素大环内酯类红霉素林可酸胺类林可霉素四环素类四环素假单胞酸类莫匹罗星类甾体类夫西地酸合成抗菌药磺胺类磺胺嘧啶（银）喹诺酮类诺氟沙星环丙沙星复方多粘菌素B、新霉素、杆菌肽复方多粘菌素B2009国家医保目录莫匹罗星软膏（百多邦莫匹罗星软膏（百多邦）复方多粘菌素复方多粘菌素B软膏（孚诺软膏（孚诺）夫西地酸乳膏（奥络夫西地酸乳膏（奥络）盐酸环丙沙星凝胶（达维邦盐酸环丙沙星凝胶（达维邦）红霉素软膏红霉素软膏临床常用的外用抗生素制剂 成分百多邦百多邦2%莫匹罗星奥络奥络2%夫西地酸孚诺孚诺（每克含）硫酸多粘菌素B 5000单位、硫酸新霉素3500单位、杆菌肽500单位、盐酸利多卡因 40mg 达维邦达维邦0.3%环丙沙星 红霉素红霉素1%红霉素抗菌谱莫匹罗星莫匹罗星G+球菌、MRSA夫西地酸夫西地酸G+球菌、MRSA、某些G-菌（棒状杆菌）复方多粘菌复方多粘菌素素B硫酸多粘菌素B：铜绿假单胞菌、大肠杆菌、嗜血杆菌等 硫酸新霉素：葡萄球菌、棒状杆菌、肠杆菌杆菌肽：G+菌（金葡、MRSA、链球菌）、G-菌（棒状杆菌）、某些放线菌、螺旋体、阿米巴原虫环丙沙星环丙沙星需氧G-杆菌 肠杆菌、青霉素耐药的淋球菌、铜绿假单胞菌、甲氧西林敏感葡萄球菌、溶血性链球菌、沙眼衣原体、支原体、军团菌、分枝杆菌 红霉素红霉素大多数G+菌、部分G-菌、衣原体、支原体 合理选用抗菌药物疗效安全性耐药性皮肤细菌感染为G+和G-菌共同作用结果Moet GJ,Contemporary causes of skin and soft tissue infections in North America,Latin America,and Europe:report from the SENTRY Antimicrobial Surveillance Program(1998-2004).Diagn Microbiol Infect Dis,2007常见的皮肤软组织感染致病菌疾疾 病病常见病原菌常见病原菌疾疾 病病常见病原菌常见病原菌毛囊炎金葡菌金葡菌蜂窝织炎溶血链球溶血链球金葡菌金葡菌疖金葡菌金葡菌丹毒化脓链球菌化脓链球菌痈金葡菌金葡菌臁疮金葡菌金葡菌溶血链球溶血链球脓疱疮化脓链球菌化脓链球菌金葡菌金葡菌甲沟炎金葡菌金葡菌常见的皮肤软组织感染致病菌疾疾 病病常见病原菌常见病原菌疾疾 病病常见病原菌常见病原菌湿疹继发感染金葡菌金葡菌外伤继发感染金黄色葡萄菌金黄色葡萄菌链球菌链球菌皮炎继发感染金葡菌金葡菌动物或人咬伤后的感染葡萄菌属葡萄菌属链球菌属链球菌属肠道杆菌属肠道杆菌属疱病继发感染金葡菌金葡菌褥疮继发感染金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌大肠埃希氏杆菌大肠埃希氏杆菌痤疮继发感染丙酸杆菌丙酸杆菌糠秕马拉色菌糠秕马拉色菌表皮葡萄球菌表皮葡萄球菌烧、烫伤继发感染金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌手足癣继发感染金葡菌金葡菌溶血性链球菌溶血性链球菌糖尿病足继发感染金葡菌金葡菌链球菌链球菌革兰阴性杆菌革兰阴性杆菌药疹继发感染金葡菌金葡菌表皮葡萄球菌表皮葡萄球菌手术切口继发感染金葡菌金葡菌根据疾病及菌群特点选择抗生素对于皮肤轻度创伤或感染的患者，一般不会去医院就诊，难以做到病原菌的分离鉴别与进行药敏试验，故作为皮肤创伤与轻度细菌感染的药物，不仅应具备广谱抗菌特性，而且必须考虑皮肤与粘膜局部用药可能引起耐药性产生的问题在组方时应选用抗菌谱广、抗菌作用强、不易产生诱导耐药的抗生素品种，并尽量避开临床全身给药的一线药物 应用三抗软膏（多粘菌素应用三抗软膏（多粘菌素B/新霉素新霉素/杆菌肽）杆菌肽）降低降低32%儿童链球菌皮肤感染儿童链球菌皮肤感染根据临床试验，正确选择抗菌药物根据临床试验，正确选择抗菌药物0.01 n=59（2-5岁）岁）J Am Acad Dermatol，1985，13:207-12三抗（多粘菌素三抗（多粘菌素B/B/新霉素新霉素/杆菌肽）软膏有更有强的皮肤穿透力杆菌肽）软膏有更有强的皮肤穿透力和作用持久性和作用持久性（vs vs 莫匹罗星莫匹罗星 ）*P*P（N50）（N50）25层角质层*与安慰剂相比Hendley JO,Ashe KM.Agents Chemother.47(6),1988-1990(2003)细菌清除率比较细菌清除率比较种类感染率95%的可信区间BAC（杆菌肽）5.5%(6/109)2.0-11.6%NEO（三抗软膏）4.5%(5/110)1.5-10.3%SIL（磺胺嘧啶银）12.1%(12/99)10.9-26.1%PTR（凡士林）17.6%(19/108)10.9-26.1%P=0.0034 vs PTR前瞻性、多中心、随机、双盲安慰剂对照研究观察4种外用软膏对缝合伤口处的感染率。465名急诊非复杂性软组织外伤，需要I期修复缝合的病人，每天3次，研究期15个月结论：结论：局部使用杆菌肽等抗生素软膏与凡士林相比，明显降低了伤口感染率局部使用杆菌肽等抗生素软膏与凡士林相比，明显降低了伤口感染率的发生，而三抗（多粘菌素的发生，而三抗（多粘菌素B/新霉素新霉素/杆菌肽）软膏更大大降低了感染率杆菌肽）软膏更大大降低了感染率Acad Emerg.Med.1995;2:4-10.使用抗菌药物降低伤口感染是非常必要的使用抗菌药物降低伤口感染是非常必要的客观对待抗生素的不良反应客观对待抗生素的不良反应两个随机双盲临床试验中,339位患者局部使用2莫匹罗星钙霜剂或2 莫匹罗星钙霜剂外加口服安慰剂治疗。有28位患者发生了与药品相关或可能相关的不良反应，占整个试验者的。1使用三抗（多粘菌素B/新霉素/杆菌肽）会出现接触性过敏的现象，主要就是由配方中的新霉素引起的。由杆菌肽和多粘菌素B产生的过敏性接触性皮炎在报道中非常罕见，且无临床意义。尽管经历了国外几十年的OTC使用，迄今为止，在文献中未见正常使用三抗（多粘菌素B/新霉素/杆菌肽）后产生全身性毒性的报道。2在一个用20%新霉素皮试试验中，2175例正常人中有2例过敏，占0.09%。31.Mosbys Drug Consult,Mupirocin 1847，Elsevier Press，2.Expert Rev.Anti Infect.Ther.5(5),773782(2007)3.Leyden JJ,Kligman AM.Contact dermatitis to neomycin sulfate.JAMA.1979;242:1276-1278.外用抗生素与耐药菌的产生外用抗生素与耐药菌的产生外用克林霉素、氯霉素和红霉素治疗痤疮，1976年痤疮丙酸杆菌未发现耐药，10年后发现其细菌耐药性上升至62%，同时葡萄球菌耐药率达70%；其他外用药物如环丙沙星等也因长期应用，造成不同程度耐药性产生，且部分呈多重耐药或交叉耐药。莫匹罗星的耐药研究莫匹罗星的耐药研究Rahman等在1987年（上市后不到两年）就分离到了对莫匹罗星耐药的MRSA并由英国柳叶刀杂志首次报道Miller等在19901993年间对从加拿大魁北克省的一所教学医院分离得到的MRSA中的莫匹罗星耐药菌发生率进行连续监测，结果四年间耐药菌的发生率分别为2.7%，8.0%，61.5%，65%Jones等（2007年）测定了从美国一家医院外科重症监护室病人身上分离到的302株MRSA，其中为莫匹罗星耐药菌。1.Rahman M,etc,Lancet 1987;ii:387；Miller MA,etc,J.Infect Control Hosp Epidemiol.1996 Dec;17(12):811-3.；Jones JC etc，Clin Infect Dis.2007 Sep 1;45(5):541-7.2.Upton A,Lang S,Heffernan H.Mupirocin and Staphylococcus aureus:a recent paradigm of emerging antibiotic resistance.J Antimicrob Chemother.2003 Mar;51(3):613-7.自2000年4月，新西兰已将莫匹罗星收归处方药管理！莫匹罗星在莫匹罗星在我国的耐药问题我国的耐药问题陈惠玲等对2001年从临床分离的130株葡萄球菌进行了体外抗菌活性，莫匹罗星耐药菌比例为6.2%高建朋等从24例皮炎湿疹类及感染性皮肤病皮损表面或分泌物中分离出的24株细菌中，有8.3%为莫匹罗星耐药菌刘媚娜等从临床分离的490株金黄色葡萄球菌，获得27株对莫匹罗星耐药，其中22株（81.5%）对莫匹罗星高水平耐药，其余5株低水平耐药1.陈惠玲,叶惠芬,杨银梅.莫匹罗星（百多邦）对176株葡萄球菌的耐药性调查，中华综合临床医学杂志，2003年；第5卷，第7期（）2.高建朋,赵旺盛,戎国栋,等.莫匹罗星与其他抗菌药物对皮损分离菌耐药性比较.临床皮肤科杂志，2001;30:110-111.3.刘媚娜.葡萄球菌临床感染及对莫匹罗星耐药机制研究:硕士学位论文.温州：温州医学院，2010.Hood等比较了采用三抗（多粘菌素B/新霉素/杆菌肽）软膏和莫匹罗星软膏防治伤口细菌感染的治疗效果和不良反应的发生率，结果两者的不良反应发生率类似，治疗效果三抗软膏更好。Hood R,etc,Am J Emerg Med.2004 Jan;22(1):1-3.针对莫匹罗星耐药菌的新发现针对莫匹罗星耐药菌的新发现三抗（多粘菌素B/新霉素/杆菌肽）软膏是全身抗菌用药或者是莫匹罗星的一个很有效的治疗替代方式，特别是适合于耐药型金黄色葡萄球菌（MRSA）感染的患者的使用。SentrySentry工程中细菌药敏试验工程中细菌药敏试验对莫匹罗星耐药的金葡菌（5）和凝固酶阴性葡萄球菌（47）对三抗（多粘菌素B/新霉素/杆菌肽）软膏都具有敏感性 敏感性Contemporary antimicrobial activity of triple antibiotic ointment：a multiphased study of recent clinical isolates in the United States and Australia Diagnostic Microbiology and Infectious Disease 54(2006)SentrySentry工程中金葡菌的耐药率无上升工程中金葡菌的耐药率无上升敏感性Contemporary antimicrobial activity of triple antibiotic ointment：a multiphased study of recent clinical isolates in the United States and Australia Diagnostic Microbiology and Infectious Disease 54(2006)三抗（多粘菌素三抗（多粘菌素B/B/新霉素新霉素/杆菌肽）杆菌肽）对细菌的药敏试验对细菌的药敏试验敏感性Contemporary antimicrobial activity of triple antibiotic ointment：a multiphased study of recent clinical isolates in the United States and Australia Diagnostic Microbiology and Infectious Disease 54(2006)抗菌药的联合应用抗菌药的联合应用抗菌药的联合应用有两个目的：为了应对耐药菌和/或增加疗效；为了扩大抗菌谱覆盖所有可能的病原。复方多粘菌素复方多粘菌素B B软膏的成分软膏的成分一种以凡士林为主的混悬型油性软膏，每克软膏中含硫酸多粘菌素B：5000国际单位硫酸新霉素：3500国际单位杆菌肽：500国际单位盐酸利多卡因：40mg复方多粘菌素复方多粘菌素B B作用机制作用机制通过三种不同抗菌机制的抗生素成分，联合杀灭细菌硫酸多粘菌素硫酸多粘菌素B B：选择性地与细菌胞选择性地与细菌胞浆膜中的磷酯结合，浆膜中的磷酯结合，破坏破坏细胞膜的完整的完整性，使胞内重要物性，使胞内重要物质外漏，影响细胞质外漏，影响细胞代谢过程，同时促代谢过程，同时促进其他抗生素进入进其他抗生素进入胞内杀菌胞内杀菌杆菌肽：杆菌肽：抑制细菌细胞壁抑制细菌细胞壁粘肽的合成，破粘肽的合成，破坏坏细胞壁的结构的结构和完整性，同时和完整性，同时促进其他抗生素促进其他抗生素进入胞内发挥抗进入胞内发挥抗菌作用菌作用硫酸新霉素：与与核糖体结合，竞核糖体结合，竞争性抑制争性抑制细菌蛋白质的合成的合成复方多粘菌素复方多粘菌素B B抗菌谱全面覆盖了抗菌谱全面覆盖了G G+和和G G菌菌3种抗生素成分的抗菌谱叠加互补种抗生素成分的抗菌谱叠加互补复方多粘菌素B呈协同抗菌作用致病菌三药物复方的相互作用FIC系数范 围平均值联合效果 平均增效金黄色葡萄球菌0.331.280.72 0.23协同作用38%普通变形杆菌0.361.000.60 0.22协同作用67%铜绿假单胞菌0.611.310.83 0.24协同作用20%大肠杆菌(ATCC 25922)0.230.750.55 0.18协同作用81%大肠杆菌(ATCC 35218)0.541.290.89 0.25协同作用13%复方多粘菌素B可抗炎、止痛、止痒组方含有利多卡因（4%）通过在皮层痛觉感受器和神经末梢处积聚而达到皮层起到麻醉止痛、止痒效果 利多卡因可通过减少炎性介质合成与释放、干扰炎性级联反应等作用，到达抗炎作用顾漪闻等，实用医学杂志，2008，2（3）：479-480复方多粘菌素复方多粘菌素B B可可促进伤口愈合促进伤口愈合在一项随机、开放、人类临床模型研究中显示：三抗软膏治疗水疱合并金黄色葡萄球菌感染的伤口，伤口愈合速度（平均为9天）大大快于其它药物处理的伤口Leyden JJ et al.J Fam Pract 24(6):601-604,1987在一个对评价者设盲的临床试验研究中，孚诺软膏是唯一的一个能够帮助减少皮肤擦伤瘢痕生成的外用抗生素制剂在受损皮肤表面，每天使用软膏2次，结果使用孚诺软膏的伤口要比不使用的伤口综合评价指数要好38仅用纱布包扎时的伤口瘢痕生成情况使用孚诺软膏后的伤口瘢痕生成情况复方多粘菌素复方多粘菌素B B可可减少瘢痕生成减少瘢痕生成 Berger RS,Pappert AS,Van Zile PS,Cetnarowski WE.A newly formulated topical triple antibiotic ointment minimizes scarring.Cutis.2000;65:401-404.三抗（多粘菌素三抗（多粘菌素B/B/新霉素新霉素/杆菌肽）软膏在国杆菌肽）软膏在国外应用情况外应用情况(1)(1)欧美广泛应用欧美广泛应用5050余年余年 自自19561956年来在美国广泛应用于小面积割伤、擦伤和烫伤细菌性感染防治年来在美国广泛应用于小面积割伤、擦伤和烫伤细菌性感染防治(2)(2)美国皮肤科医生首选的外用抗生素软膏美国皮肤科医生首选的外用抗生素软膏(3)(3)美国军方急救包必备药品美国军方急救包必备药品(4)(4)美国家庭必备美国家庭必备OTCOTC药品药品,OTC200,OTC200强产品强产品(5)(5)历版美国药典所收载的历版美国药典所收载的OTCOTC药品药品(6)(6)美国有美国有3030多家企业生产，多家企业生产，20052005年美国市场销售金额年美国市场销售金额5050亿美金亿美金1.安全-国外OTC使用2.罕见耐药-细菌对三抗（多粘菌素B/新霉素/杆菌肽）的 耐药性非常罕见3.高效-最近的研究证明：三抗软膏对分离得到的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌，社区感染性耐甲氧西林金黄色葡萄球菌，各种耐莫匹罗星的革兰氏阳性菌株和所有凝固酶阴性葡萄球菌、铜绿假单胞菌和肠杆菌株具有抗菌活性。Jones RN etc,Diagn.Microbiol.Infect.Dis.54(1),6371(2006).国外临床应用证实国外临床应用证实我国开发的我国开发的“复方多粘菌素软膏复方多粘菌素软膏”（孚诺）（孚诺）孚诺孚诺（复方多粘菌素复方多粘菌素B B软膏软膏）的研发上市的研发上市，填补了填补了我国广谱、安全、抗耐药菌等多优点的外用抗我国广谱、安全、抗耐药菌等多优点的外用抗生素制剂的空白，可用于治疗预防常见皮肤细生素制剂的空白，可用于治疗预防常见皮肤细菌感染的药物，其临床价值在今后的治疗中不菌感染的药物，其临床价值在今后的治疗中不断被证实和认可。断被证实和认可。