《抗帕金森病》PPT课件.ppt

抗帕金森病药 Drug used in Parkinsons disease天津医科大学药理教研室 孟林帕金森病概述帕金森病概述n帕帕金金森森病病（Parkinsons disease，PD）又又称称震震颤颤麻麻痹痹（paralysis agitants），是是锥锥体体外外系系功功能能紊紊乱乱引引起起的的一一种种慢慢性性中中枢枢神神经经系系统统神神经经退行性疾病。退行性疾病。n该该病病典典型型临临床床症症状状为为静静止止震震颤颤、肌肌肉肉僵僵直直、运运动动迟迟缓缓和和姿姿势势反反射射受受损损，严严重重患患者者伴伴有有记记忆忆障障碍碍和和痴痴呆呆等等症症状状，如如不不进进行行及及时时有有效效的的治治疗疗，病病情情呈呈慢慢性性进进行行性性加加重重，晚晚期期往往往往全全身身僵僵硬硬，活动受限，严重影响生活质量。活动受限，严重影响生活质量。帕金森病的发病机制帕金森病的发病机制 n发发病病原原因因：原原发发性性、老老年年性性动动脉脉硬硬化化、脑脑炎炎后后遗遗症症、化学药物中毒。化学药物中毒。n病理：病理：中脑黑质、纹状体中多巴胺能神经元变性。中脑黑质、纹状体中多巴胺能神经元变性。n机制：机制：在锥体外系有在锥体外系有3条重要的神经通路，条重要的神经通路，多多巴巴胺胺能能神神经经通通路路 始始于于黑黑质质而而止止于于纹纹状状体体，故故称称黑黑质质-纹纹状状体体通通路路，其其递递质质是是多多巴巴胺胺（中中枢枢抑抑制制性性递递质）；质）；胆碱能通路胆碱能通路 递质是递质是Ach（中枢兴奋性递质）；（中枢兴奋性递质）；GABA通路通路 其递质是其递质是GABA（中枢抑制性递质）（中枢抑制性递质）多巴胺学说多巴胺学说帕金森病的病因帕金森病的病因n帕帕金金森森病病患患者者由由于于黑黑质质病病变变，多多巴巴胺胺合合成成减减少少，使使纹纹状状体体内内多多巴巴胺胺含含量量降降低低，造造成成黑黑质质纹纹状状体体通通路路多多巴巴胺胺能能神神经经功功能能减减弱弱，而而胆胆碱碱能能神神经经功功能能相相对对占占优优势势，因因而而导导致致帕帕金金森森病病的的肌肌张张力力增高等症状。增高等症状。抗帕金森病药分类抗帕金森病药分类n影响多巴胺能神经类药影响多巴胺能神经类药 左旋多巴、溴隐停、金刚烷胺、司来吉兰左旋多巴、溴隐停、金刚烷胺、司来吉兰n中枢抗胆碱药中枢抗胆碱药 苯海索、苯扎托品、丙环定（开马君）苯海索、苯扎托品、丙环定（开马君）这这两两类类药药物物治治疗疗作作用用的的基基础础都都在在于于恢恢复复DA能能和胆碱能神经系统功能的平衡状态和胆碱能神经系统功能的平衡状态拟多巴胺药分类拟多巴胺药分类n多巴胺前体药物，如多巴胺前体药物，如左旋多巴左旋多巴n多巴胺受体激动剂，如溴隐亭和倍高利特多巴胺受体激动剂，如溴隐亭和倍高利特n左旋多巴的增效药，左旋多巴的增效药，-外周脱羧酶抑制剂，如外周脱羧酶抑制剂，如卡比多巴卡比多巴、节丝肼、节丝肼 -单胺氧化酶单胺氧化酶B抑制剂，如司来吉兰抑制剂，如司来吉兰左旋多巴（左旋多巴（levodopa,L-dopa）是是儿儿茶茶酚酚胺胺类类神神经经递递质质酶酶促促合合成成过过程程中中的的中中间间代代谢产物，是谢产物，是DA递质的前体物质递质的前体物质。酪氨酸酪氨酸 多巴多巴 多巴胺多巴胺 NA Adr【药理作用与应用】【药理作用与应用】1.治疗帕金森病 n对对大大多多数数帕帕金金森森病病患患者者具具有有显显著著疗疗效效，起起病病初初期用药疗效更为显著。期用药疗效更为显著。n作作用用特特点点：奏奏效效慢慢，用用药药23周周后后才才出出现现体体征征的的改改善善，16个个月月后后才才获获得得最最大大疗疗效效；对对轻轻症症及及年年轻轻患患者者疗疗效效较较好好，而而对对重重症症及及年年长者患者效果较差。长者患者效果较差。n可可广广泛泛用用于于治治疗疗各各种种类类型型PD病病人人，但但对对吩吩噻噻嗪嗪类类抗抗精精神神病病药药引引起起的的锥锥体体外外系系症症状状无无效效，因因吩吩噻噻嗪嗪类类药药物物阻阻断断中中枢枢多多巴巴胺胺受受体体，使使多多巴巴胺胺无法发挥作用。无法发挥作用。n作作用用机机制制：在在脑脑内内转转变变成成DA，补补充充了了纹纹状状体体中中DA的的不不足足，抑抑制制胆胆碱碱能能神神经经元元的的功功能能，因因此产生治疗震颤麻痹的作用。此产生治疗震颤麻痹的作用。2.治疗肝昏迷 n正正常常蛋蛋白白质质代代谢谢产产物物苯苯乙乙胺胺和和酪酪胺胺都都在在肝肝内内被被氧氧化化解解毒毒。肝肝功功能能障障碍碍时时，血血中中苯苯乙乙胺胺和和酪酪胺胺升升高高，在在神神经经细细胞胞内内分分别别生生成成苯苯乙乙醇醇胺胺和和羟羟苯苯乙乙胺胺，取取代代正正常常的的神神经经递递质质去去甲甲肾肾上上腺腺素素，妨妨碍正常神经系统功能。碍正常神经系统功能。n服服用用左左旋旋多多巴巴后后，在在中中枢枢可可转转化化为为NA，恢恢复复中枢神经功能，使肝昏迷患者苏醒。中枢神经功能，使肝昏迷患者苏醒。【不良反应与注意事项】【不良反应与注意事项】左左旋旋多多巴巴的的不不良良反反应应大大多多是是由由于于其其在在体体内内生成的生成的DA所引起的。所引起的。n胃胃肠肠道道反反应应：由由于于DA刺刺激激延延髓髓催催吐吐化化学学感感受受区区所致。可与外周脱羧酶抑制剂同服。所致。可与外周脱羧酶抑制剂同服。n心血管反应：轻度体位性低血压，心律失常。心血管反应：轻度体位性低血压，心律失常。n异常不随意运动：异常不随意运动：“开开-关关”现象现象n精精神神障障碍碍：幻幻觉觉、妄妄想想、躁躁狂狂、失失眠眠、焦焦虑虑、恶梦和情感抑郁等恶梦和情感抑郁等 包括面舌抽搐、怪相、摇头及双臂、双腿或躯干作各种各样的摇摆运动及过大的呼吸运动引起的不规则喘气或换气过度。长期服用左族多巴的患者可出现对该药的耐受，表现为“开-关”现象，即病人突然多动不安（开），而后又出现肌强直运动不能（关），两种现象可交替出现，严重妨碍患者的日常活动。卡比多巴（卡比多巴（carbidopa）n具有较强的左旋芳香氨基酸脱羧酶抑制作用具有较强的左旋芳香氨基酸脱羧酶抑制作用n不能通过血脑屏障而进入脑内不能通过血脑屏障而进入脑内n左左旋旋多多巴巴合合用用时时，可可减减少少左左旋旋多多巴巴在在外外周周组组织织的的脱脱羧羧作作用用，因因而而可可使使较较多多的的左左旋旋多多巴巴到到达达黑黑质质-纹纹状状体体而而发发挥作用，从而提高左旋多巴的疗效。挥作用，从而提高左旋多巴的疗效。n两两药药合合用用的的优优点点如如下下：减减少少左左旋旋多多巴巴的的最最适适剂剂量量；明明显显减减轻轻或或防防止止左左旋旋多多巴巴对对心心脏脏的的毒毒副副作作用用；在在治疗开始时能更快地达到左旋多巴的有效剂量。治疗开始时能更快地达到左旋多巴的有效剂量。（-）卡比多巴卡比多巴 溴隐亭溴隐亭(bromocriptine)n半合成的麦角生物碱半合成的麦角生物碱n对多巴胺受体有直接激动作用对多巴胺受体有直接激动作用n由由于于其其不不良良反反应应较较多多，仅仅适适合合不不能能耐耐受受左左旋旋多多巴巴治治疗疗的帕金森病患者。的帕金森病患者。金刚烷胺（金刚烷胺（amantadine）n原为抗病毒药以预防原为抗病毒药以预防A2型流感。型流感。n抗震颤麻痹的机制抗震颤麻痹的机制-促促使使患患者者黑黑质质-纹纹状状体体内内保保留留的的完完整整的的多多巴巴胺胺能能神神经经末末梢释放梢释放DA。-使使DA再摄取减少再摄取减少-直接作用于直接作用于DA受体受体-较弱的抗胆碱作用较弱的抗胆碱作用n不不良良反反应应较较轻轻，并并且且是是暂暂时时的的和和可可逆逆的的。长长期期应应用用金金刚刚烷烷胺胺可可出出现现下下肢肢网网状状青青斑斑，可可能能是是因因为为局局部部释释放放儿儿茶酚胺而引起血管收缩所致。茶酚胺而引起血管收缩所致。司来吉兰（司来吉兰（selegiline）n是是高高选选择择性性的的MAO-B抑抑制制剂剂。体体内内MAO有有两两种种，MAO-A型型的的底底物物主主要要是是NA、5-HT；MAO-B型型的的底底物物主主要要是是DA和和苯苯乙乙胺胺。此此药药可可选选择择性性抑抑制制B型型，抑抑制制纹纹状状体体中中DA降降解解，其其结结果是基底神经节中保存了果是基底神经节中保存了DA。n本本药药又又是是抗抗氧氧化化剂剂，阻阻滞滞DA氧氧化化应应激激过过程程中中OH-自自由由基基的的形形成成，从从而而保保护护黑黑质质DA神神经经元元，延缓延缓PD症状的发展。症状的发展。n与与左左旋旋多多巴巴合合用用，可可增增强强疗疗效效，减减少少后后者者的的剂剂量和副作用，使量和副作用，使“开开-关关”现象消失。现象消失。由由于于左左旋旋多多巴巴的的问问世世，抗抗胆胆碱碱药药已已经经降降为为次次要要位位置置。然然而而，抗抗胆胆碱碱药药对对轻轻症症患患者者、由由于于副副作作用用或或禁禁忌忌证证不不能能耐耐受受左左旋旋多多巴巴以以及及左左旋旋多多巴巴治治疗疗无无效效的的患患者者仍仍然然有有效效。此此外外，抗抗胆胆碱碱药药与与左左旋旋多多巴巴合合用用时时，可可使使半半数数以以上上的的患患者者得得到到进进一一步步改改善善。抗抗胆胆碱碱药药对对抗抗精精神神病病药药引引起起的的帕帕金森综合征也有效。金森综合征也有效。药物药物:苯海索、丙环定、苯扎托品等苯海索、丙环定、苯扎托品等抗胆碱药抗胆碱药苯海索（苯海索（trihexyphenidyl）n通通过过阻阻断断胆胆碱碱受受体体而而减减弱弱黑黑质质-纹纹状状体体通通路路中中ACh的的作作用用，抗抗震震颤颤效效果果好好，也也能能改改善善运运动动障障碍和肌肉强直。对僵直及运动迟缓的疗效较差。碍和肌肉强直。对僵直及运动迟缓的疗效较差。n不不良良反反应应与与阿阿托托品品相相似似，但但较较轻轻。闭闭角角型型青青光光眼、前列腺肥大者慎用。眼、前列腺肥大者慎用。n本药有成瘾性。本药有成瘾性。