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生物制品生物制品第一节：生物制品概述v1 概念及发展沿革概念及发展沿革v2 生物制品的分类生物制品的分类v3 制造生物制品的生物学及免疫学基础制造生物制品的生物学及免疫学基础1 概念及发展沿革概念及发展沿革v1.1 概念概念v 凡是从微生物及其代谢产物、原虫、动物毒素、人或凡是从微生物及其代谢产物、原虫、动物毒素、人或动物的血液或组织直接加工制成，或用现代生物技术、化动物的血液或组织直接加工制成，或用现代生物技术、化学方法制成，作为预防、治疗、诊断特定传染病或其他有学方法制成，作为预防、治疗、诊断特定传染病或其他有关疾病的关疾病的免疫制剂免疫制剂。v包括各种包括各种疫苗、抗血清、抗毒素、类毒素、免疫调节剂、疫苗、抗血清、抗毒素、类毒素、免疫调节剂、诊断试剂诊断试剂等。等。1.2 从疫苗生产看生物制品的发展从疫苗生产看生物制品的发展v12世纪，中国开始用人痘接种预防天花，从症状轻微的天花世纪，中国开始用人痘接种预防天花，从症状轻微的天花病人身上人工接染到健康儿童，使其通过产生轻微症状的感病人身上人工接染到健康儿童，使其通过产生轻微症状的感染获得免疫力，避免天花引起的严重疾病甚至死亡。染获得免疫力，避免天花引起的严重疾病甚至死亡。v1721年年，人痘接种法传入英国，英国医生，人痘接种法传入英国，英国医生琴纳琴纳注意到感染过注意到感染过牛痘的人不会再感染天花。经过多次实验，琴纳于牛痘的人不会再感染天花。经过多次实验，琴纳于1796年从年从一挤奶女工感染的痘疱中，取出疱浆，接种于一挤奶女工感染的痘疱中，取出疱浆，接种于8岁男孩的手臂岁男孩的手臂上，然后让其接种天花脓疱液，结果该男孩并未染上天花，上，然后让其接种天花脓疱液，结果该男孩并未染上天花，证明其对天花确实具有了免疫力。证明其对天花确实具有了免疫力。v最早的弱毒活病毒疫苗。1.2 从疫苗生产看生物制品的发展从疫苗生产看生物制品的发展v1798年年，医学界正式承认，医学界正式承认“疫苗接种确实是一种行之有效疫苗接种确实是一种行之有效的免疫方法的免疫方法”。v经过一百多年的努力，经过一百多年的努力，1980年年世界卫生组织宣布全球世界卫生组织宣布全球消灭消灭了了天花天花。v1870年年，法国科学家，法国科学家巴斯德巴斯德发明了第一个细菌减毒活疫苗发明了第一个细菌减毒活疫苗鸡霍乱疫苗。巴斯德将此归纳为对动物接种什么细菌鸡霍乱疫苗。巴斯德将此归纳为对动物接种什么细菌就可以使其不受该病菌感染的就可以使其不受该病菌感染的免疫接种原理免疫接种原理，从而奠定了，从而奠定了疫苗的理论基础。因此人们把巴斯德称为疫苗之父。疫苗的理论基础。因此人们把巴斯德称为疫苗之父。1.2 从疫苗生产看生物制品的发展从疫苗生产看生物制品的发展v第二代疫苗第二代疫苗亚基疫苗的出现，克服了第一代疫苗潜在致亚基疫苗的出现，克服了第一代疫苗潜在致病性的问题。病性的问题。天然或重组成分为主。天然或重组成分为主。v第三代疫苗第三代疫苗核酸疫苗，调动细胞免疫和体液免疫两个系核酸疫苗，调动细胞免疫和体液免疫两个系统，追求最佳效果。统，追求最佳效果。持久，广谱，廉价。持久，广谱，廉价。2 生物制品的分类生物制品的分类v1.疫苗等预防类生物制品疫苗等预防类生物制品：细菌类疫苗、病毒类疫苗、类：细菌类疫苗、病毒类疫苗、类毒素和联合疫苗。毒素和联合疫苗。v2.抗毒素及免疫血清：抗毒素及免疫血清：由特定抗原免疫动物所得血浆制成由特定抗原免疫动物所得血浆制成的抗毒素或免疫血清，如破伤风抗毒素、抗狂犬病血清等，的抗毒素或免疫血清，如破伤风抗毒素、抗狂犬病血清等，用于治疗或被动免疫预防。用于治疗或被动免疫预防。v3.血液制品：血液制品：如人血白蛋白、人免疫球蛋白、人凝血因子如人血白蛋白、人免疫球蛋白、人凝血因子（天然或重组的）、红细胞浓缩物等。（天然或重组的）、红细胞浓缩物等。v3.诊断制品：诊断制品：包括体内诊断制品和体外诊断制品。包括体内诊断制品和体外诊断制品。3 制造生物制品的生物学及免疫学制造生物制品的生物学及免疫学基础基础v3.1 生物学基础生物学基础vA:细菌的代谢产物细菌的代谢产物。v(1)热原质热原质 主要是革兰氏阴性菌细胞壁的脂多糖，注入体主要是革兰氏阴性菌细胞壁的脂多糖，注入体内能引起发热反应。内能引起发热反应。v(2)毒素毒素 有内毒素和外毒素两种，均有强烈毒性。有内毒素和外毒素两种，均有强烈毒性。v(3)色素色素 许多细菌能产生色素，对其鉴别有用。许多细菌能产生色素，对其鉴别有用。vB:外界环境因素对微生物的影响外界环境因素对微生物的影响 一方面可创造有利条件，促进它们的生长繁殖，以制备生一方面可创造有利条件，促进它们的生长繁殖，以制备生物制品；另一方面也可利用对微生物不利的因素使其发生变物制品；另一方面也可利用对微生物不利的因素使其发生变异或杀灭之，以更好地为制造生物制品服务。异或杀灭之，以更好地为制造生物制品服务。v常用的几个概念：常用的几个概念：消毒；灭菌；无菌；防腐。消毒；灭菌；无菌；防腐。3.2 免疫学基础免疫学基础3.2.1 机体的抗感染免疫机体的抗感染免疫v 1)先天性免疫先天性免疫（非特异性免疫）（非特异性免疫）包括：包括：体表屏障体表屏障，如皮肤粘膜屏障；，如皮肤粘膜屏障；血脑屏障血脑屏障，防御病原微生物及其毒性产物，防御病原微生物及其毒性产物从血流侵入脑组织；从血流侵入脑组织；细胞吞噬作用细胞吞噬作用；正常体液和组织中的抗菌物质正常体液和组织中的抗菌物质。l2)特异性免疫特异性免疫：个体在生命过程中接受抗原刺激后主动产生或个体在生命过程中接受抗原刺激后主动产生或被动获得的。又称获得性免疫。被动获得的。又称获得性免疫。包括自动免疫和被动免疫。包括自动免疫和被动免疫。人工免疫人工免疫 人为的给机体输入抗原以调动机体的免疫系统，人为的给机体输入抗原以调动机体的免疫系统，或直接输入免疫血清，使获得某种特殊抵抗力，用以预或直接输入免疫血清，使获得某种特殊抵抗力，用以预防或治疗某些疾病者，称防或治疗某些疾病者，称人工免疫人工免疫。人工主动免疫人工主动免疫(artificial active immunization)：是指：是指给机体接种给机体接种抗原性物质抗原性物质如疫苗，类毒素等，刺激机体免如疫苗，类毒素等，刺激机体免疫系统产生特异性免疫力的方法。疫系统产生特异性免疫力的方法。3.2.2 人工免疫人工免疫人工被动免疫人工被动免疫(artificial passive immunization):是给人体注射含特异性抗体的是给人体注射含特异性抗体的免疫血清免疫血清或细或细胞因子等制剂，使受者迅速获得特异性免疫力胞因子等制剂，使受者迅速获得特异性免疫力的方法。的方法。3.3 人工自动免疫类生物制品人工自动免疫类生物制品疫苗疫苗（Vaccine）：细菌，病毒，螺旋体，立克次体和类毒素）：细菌，病毒，螺旋体，立克次体和类毒素等抗原性生物制品统称为疫苗。等抗原性生物制品统称为疫苗。安全安全 有效有效 实用实用分类分类1）死疫苗）死疫苗（death vaccine）:选用免疫原性强的微生物标准株选用免疫原性强的微生物标准株经大量培养后，用物理或化学方法将其经大量培养后，用物理或化学方法将其杀死或灭活杀死或灭活而制成的而制成的预防制剂。如霍乱、百日咳、伤寒、钩端螺旋体疫苗。预防制剂。如霍乱、百日咳、伤寒、钩端螺旋体疫苗。优点：主要诱导特异性抗体产生，安全优点：主要诱导特异性抗体产生，安全缺点：不能繁殖，需多次刺激，注射局部和全身反应严重缺点：不能繁殖，需多次刺激，注射局部和全身反应严重2）减毒活疫苗）减毒活疫苗（live-attenuated Vaccine）用人工定向变异或从自然界筛选得到的用人工定向变异或从自然界筛选得到的毒力高度减弱或基毒力高度减弱或基本无毒本无毒的病原微生物制成的预防制剂。的病原微生物制成的预防制剂。优点：一次免疫即可获得长久免疫力，类似自然状态下的优点：一次免疫即可获得长久免疫力，类似自然状态下的轻型或隐性感染。诱导体液免疫和细胞免疫。轻型或隐性感染。诱导体液免疫和细胞免疫。缺点：不易保存，存在回复突变的危险缺点：不易保存，存在回复突变的危险 如卡介苗如卡介苗 牛痘牛痘 麻疹等麻疹等3）类毒素（）类毒素（Toxid）细菌外毒素经细菌外毒素经0.3-0.4%甲醛处理，使其毒性减弱而保留甲醛处理，使其毒性减弱而保留其免疫原性。其免疫原性。白百破：白喉类毒素白百破：白喉类毒素+百日咳杆菌死疫苗百日咳杆菌死疫苗+破伤风类毒素破伤风类毒素4）新型疫苗）新型疫苗（1）亚单位疫苗）亚单位疫苗（Subunit Vaccine）（2）合成肽疫苗）合成肽疫苗(synthetic peptide vaccine)（3）基因工程疫苗）基因工程疫苗 第二节：疫苗研究及其研制策略v预防用生物制品按所用材料一般分预防用生物制品按所用材料一般分细菌性疫细菌性疫苗、病毒性疫苗及类毒素苗、病毒性疫苗及类毒素三大类。三大类。1 接种目的及作用v接种目的 防止病原体进入机体 建立抗感染免疫v口服或注射疫苗 激发宿主产生抗病原体的抗体 暴露于病原体也不会生病 进入机体的病原体被抗体失活2 疫苗的基本成分、性质和特征v2.1 疫苗的基本成分疫苗的基本成分 疫苗的基本成分疫苗的基本成分包括包括抗原、佐剂、防腐剂、抗原、佐剂、防腐剂、稳定剂、灭活剂稳定剂、灭活剂及其他活性成分。及其他活性成分。抗原抗原，是疫苗最主要的有效活性成分，它决，是疫苗最主要的有效活性成分，它决定了疫苗的特异免疫原性。构成抗原的三个基本定了疫苗的特异免疫原性。构成抗原的三个基本条件：条件：异物性异物性、特异性特异性和一定的和一定的理化特性理化特性。v可用作抗原的生物活性物质可用作抗原的生物活性物质有：有：灭活病毒或细菌、灭活病毒或细菌、活病毒活病毒或细菌通过实验室多次传代得到的或细菌通过实验室多次传代得到的减毒株、减毒株、病毒或菌体提纯物、有效蛋白成分、类毒素、细菌病毒或菌体提纯物、有效蛋白成分、类毒素、细菌多糖、合成多肽多糖、合成多肽以及近年来发展以及近年来发展DNA疫苗所用的疫苗所用的核核酸酸等。等。v佐剂佐剂，能，能增强增强抗原的抗原的特异性免疫应答特异性免疫应答。目前常用的。目前常用的有有铝佐剂铝佐剂和和油制佐剂油制佐剂。v2.2 疫苗的基本性质疫苗的基本性质 包括包括免疫原性、安全性、稳定性免疫原性、安全性、稳定性。v免疫原性免疫原性：指疫苗接种进入机体后引起机：指疫苗接种进入机体后引起机体产生免疫应答的强度和持续时间。体产生免疫应答的强度和持续时间。第三节：生物制品的一般制造方法v3.1 病毒类疫苗制造方法 疫苗制备工艺各异，但主要程序一致。疫苗制备工艺流程3.1.1 病毒繁殖病毒繁殖v（1）活体动物培养：牛痘 牛皮下，乙脑 鼠脑等。生产中已淘汰。v（2）鸡胚培养。较动物管理方便。易受支原体，沙门菌污染。v（3）组织培养。广泛用于病毒培养。v（4）细胞培养。v3.1.2 疫苗的灭活疫苗的灭活v原则：充分破坏疫苗的毒力，尽量减少疫苗免疫力损失。v的甲醛或酚溶液。v3.1.3 疫苗的纯化疫苗的纯化v去除存在的动物组织，降低接种不良反应。v冻干冻干v 升华，不使疫苗融解。疫苗稳定性提高1倍以上。3.2 细菌类疫苗和类毒素的一般制造方法v细菌类疫苗和类毒素均由细菌培养开始，制备的主要程序相似。细菌类疫苗对菌体进一步加工 类毒素对细菌分泌的外毒素加工疫苗和类毒素制备工艺流程3.2.1 菌种的选择菌种的选择抗原性典型形态，培养特性和理化特性易于在人工培养基上培养，不产生毒素培养过程中毒性小或无毒力回复制备毒素时培养过程中产生大量的典型毒素v培养基的营养要求培养基的营养要求v碳、氮源和无机盐等必需外，有时需添加生长因子。v结核杆菌以甘油为碳源，百日咳杆菌需要谷氨酸，胱氨酸为氮源。v3.2.3 培养条件控制培养条件控制 氧分压、温度、pH、避光v3.2.4 杀菌杀菌v彻底杀死细菌不影响防病效力v3.2.5 稀释、分装和冻干稀释、分装和冻干v含防腐剂的NS稀释，无菌分装。3.3 生物制品的分包装v3.3.1 分装分装v分装前，检定合格，标签完整，明确。v防止错批，混批。v无菌操作，实际装量多于标签示量。v3.3.2 包装包装v破漏检查。v载名名称、批号、亚批号、有效期等。