药物分析专论有机溶剂残留量分析.ppt

第四讲第四讲 化学药物化学药物有机溶剂残留量研究有机溶剂残留量研究 指在指在原料药原料药或或辅料辅料的生产中的生产中,以及在以及在制剂制剂制备过程中制备过程中使用或使用或产生产生的的,但在工艺过程中但在工艺过程中未能完未能完全去除全去除的有机溶剂的有机溶剂.一、残留溶剂的定义一、残留溶剂的定义 1997 1997年年,人用药物注册技术要求国人用药物注册技术要求国际协调会际协调会(ICH）首次对药物中残留首次对药物中残留溶剂研究的相关问题进行了总结溶剂研究的相关问题进行了总结,形形成了成了“残留溶剂的指导原则残留溶剂的指导原则”,对残对残留溶剂进行了定义留溶剂进行了定义,并对常见的有机并对常见的有机溶剂进行了分类溶剂进行了分类.一、残留溶剂的定义一、残留溶剂的定义 ICH的这份指导原则在世界范围的这份指导原则在世界范围内被广泛采用内被广泛采用,欧盟、美国、日本、欧盟、美国、日本、加拿大等国家都在套用加拿大等国家都在套用ICH指导原指导原则则,美国美国FDA在在ICH指导原则基础指导原则基础上制订了残留溶剂指导原则上制订了残留溶剂指导原则.二、有机溶剂残留控制的依据二、有机溶剂残留控制的依据 根据国际化学品安全性纲要、美根据国际化学品安全性纲要、美国环境保护机构、世界卫生组织等国环境保护机构、世界卫生组织等一些国际组织的研究结果证明一些国际组织的研究结果证明,很多很多有机溶剂对环境、人体有一定的危有机溶剂对环境、人体有一定的危害害,因此因此,为保障药物的用药安全为保障药物的用药安全,控控制产品质量制产品质量,需要进行有机溶剂残留需要进行有机溶剂残留量的研究和控制量的研究和控制,我国我国20052005年版药典年版药典也增加了残留溶剂的控制项目。也增加了残留溶剂的控制项目。二、有机溶剂残留控制的依据二、有机溶剂残留控制的依据 1.人用药物注册技术要求国际协调会人用药物注册技术要求国际协调会（ICH）的有机溶剂残留量研究指导原则的有机溶剂残留量研究指导原则 2.美国药典美国药典（USP）35版版 3.英国药典英国药典 (BP)2011年版年版 4.欧洲药典欧洲药典 (EP)2010年版年版 5.中国药典中国药典 2010年版年版二、有机溶剂残留控制的依据二、有机溶剂残留控制的依据 在以上相关指导原则的基础上在以上相关指导原则的基础上,结合我国药物研发的特点结合我国药物研发的特点,通过通过研究有机溶剂残留与药物的研究有机溶剂残留与药物的安全安全性、有效性及质量可控性性、有效性及质量可控性之间的之间的内在关系内在关系,科学合理的进行有机溶科学合理的进行有机溶剂残留方面的研究剂残留方面的研究.二、有机溶剂残留控制的依据二、有机溶剂残留控制的依据 首先；首先；是如何是如何确定哪些溶剂确定哪些溶剂需要需要进行残留量检测进行残留量检测;三、有机残留溶剂研究方法三、有机残留溶剂研究方法 其次；其次；怎样怎样建立有机溶剂残留量建立有机溶剂残留量的的检查方法检查方法;最后；最后；对建立的分析方法对建立的分析方法,验证其验证其合理性和可行性合理性和可行性;根据以上研究结果建立质量标准根据以上研究结果建立质量标准.从理论上讲从理论上讲,药物制备过程中药物制备过程中所使用的有机溶剂所使用的有机溶剂均有残留的可均有残留的可能能,均应进行残留量的研究均应进行残留量的研究.1.有机残留溶剂的确定有机残留溶剂的确定 三、有机残留溶剂研究方法三、有机残留溶剂研究方法 一方面合理有效的控制产品质量；一方面合理有效的控制产品质量；另一方面又要有利于降低药物研究另一方面又要有利于降低药物研究的成本的成本,避免不必要的浪费避免不必要的浪费.1.有机残留溶剂的确定有机残留溶剂的确定 三、有机残留溶剂研究方法三、有机残留溶剂研究方法 目前国内主要是对目前国内主要是对原料药原料药进进行残留溶剂的检查（有机溶剂行残留溶剂的检查（有机溶剂的使用大部分是在原料药的合的使用大部分是在原料药的合成过程中）成过程中）.1.有机残留溶剂的确定有机残留溶剂的确定 三、有机残留溶剂研究方法三、有机残留溶剂研究方法 合成路线的长短合成路线的长短,有机溶剂在有机溶剂在 其中使用的步骤其中使用的步骤;后续步骤中使用的有机溶剂对之后续步骤中使用的有机溶剂对之 前使用的溶剂的影响前使用的溶剂的影响;中间体的纯化方法、干燥条件中间体的纯化方法、干燥条件,粗品精制方法和条件等粗品精制方法和条件等.(1)有机残留溶剂与制备工艺有机残留溶剂与制备工艺三、有机残留溶剂研究方法三、有机残留溶剂研究方法 制剂制剂的工艺可能引入新的溶剂的工艺可能引入新的溶剂,也可能使原料药和辅料中的残留也可能使原料药和辅料中的残留溶剂水平降低溶剂水平降低.(1)有机残留溶剂与制备工艺有机残留溶剂与制备工艺三、有机残留溶剂研究方法三、有机残留溶剂研究方法 例如素片包衣可能引入新的残留例如素片包衣可能引入新的残留溶剂溶剂,干燥工艺可能降低残留溶剂水干燥工艺可能降低残留溶剂水平等平等.(2)剂型、给药途径剂型、给药途径 三、有机残留溶剂研究方法三、有机残留溶剂研究方法 不同制剂发挥疗效的机理不同不同制剂发挥疗效的机理不同,对其有机溶剂残留量的要求也可对其有机溶剂残留量的要求也可能有所不同能有所不同.例：对于注射剂例：对于注射剂,与口服制剂相比与口服制剂相比更关注有机溶剂残留量的研究更关注有机溶剂残留量的研究.辅料的残留溶剂也是制剂残留辅料的残留溶剂也是制剂残留溶剂的组成部分溶剂的组成部分.通过对处方中所使用辅料的残通过对处方中所使用辅料的残留溶剂水平的了解留溶剂水平的了解,有利于合理有利于合理估算原料药中所能允许存在的溶估算原料药中所能允许存在的溶剂残留水平剂残留水平.三、有机残留溶剂研究方法三、有机残留溶剂研究方法(3)(3)处方处方 (4)剂量、用药周期剂量、用药周期 三、有机残留溶剂研究方法三、有机残留溶剂研究方法 对于对于高剂量、长期用药高剂量、长期用药的制剂的制剂,与低剂量、短期用药的制剂相比与低剂量、短期用药的制剂相比,需要更加关注有机溶剂残留量的需要更加关注有机溶剂残留量的研究研究.5 5种种应避免使用的第一类溶剂应避免使用的第一类溶剂;2626种种应限制使用的第二类溶剂应限制使用的第二类溶剂;2828种种低毒性的第三类溶剂低毒性的第三类溶剂;以上三类溶剂均规定了浓度限制以上三类溶剂均规定了浓度限制.还有还有1010种种尚无足够毒性资料尚无足够毒性资料,但但在生产过程中可能用到的溶剂在生产过程中可能用到的溶剂.2.中国药典有机溶剂的分类中国药典有机溶剂的分类三、有机残留溶剂研究方法三、有机残留溶剂研究方法 2.有机残留溶剂的分类有机残留溶剂的分类 根据有机溶剂对人体及环境可造根据有机溶剂对人体及环境可造成的危害的程度成的危害的程度,分为以下四类：分为以下四类：1.第一类溶剂第一类溶剂 指人体致癌物、疑为人体致癌物或指人体致癌物、疑为人体致癌物或环境危害物的有机溶剂环境危害物的有机溶剂.因其具有不可接受的毒性或对环因其具有不可接受的毒性或对环境造成公害境造成公害,在原料药、辅料以及制在原料药、辅料以及制剂生产中应该剂生产中应该避免使用避免使用.三、有机残留溶剂研究方法三、有机残留溶剂研究方法 第一类溶剂第一类溶剂 限度限度 苯苯 2ppm 四氯化碳四氯化碳 4ppm 1,1,1-三氯乙烷三氯乙烷 0.15%1,2-二氯乙烷二氯乙烷 5ppm 1,1-二氯乙烯二氯乙烯 8ppm 三、有机残留溶剂研究方法三、有机残留溶剂研究方法 2.有机残留溶剂的分类有机残留溶剂的分类2.有机残留溶剂的分类有机残留溶剂的分类 当根据文献或其他相关资料确当根据文献或其他相关资料确定合成路线涉及到定合成路线涉及到第一类溶剂第一类溶剂的的使用时使用时,建议重新设计建议重新设计,尽可能不尽可能不使用第一类溶剂的合成路线使用第一类溶剂的合成路线,或者或者进行替代研究进行替代研究.三、有机残留溶剂研究方法三、有机残留溶剂研究方法 2.有机残留溶剂的分类有机残留溶剂的分类 如如第一类溶剂不可替代第一类溶剂不可替代时时,无论无论在合成工艺中哪一步骤使用在合成工艺中哪一步骤使用,均需均需将残留量检查订入质量标准将残留量检查订入质量标准,限度限度需符合规定需符合规定.三、有机残留溶剂研究方法三、有机残留溶剂研究方法 第二类溶剂第二类溶剂 指有非遗传毒性致癌指有非遗传毒性致癌（动物实验）（动物实验）、或可能导致其他不可逆毒性或可能导致其他不可逆毒性（如神经（如神经毒性或致畸性）毒性或致畸性）、或可能具有其他严、或可能具有其他严重的但可逆毒性的有机溶剂重的但可逆毒性的有机溶剂.2.有机残留溶剂的分类有机残留溶剂的分类三、有机残留溶剂研究方法三、有机残留溶剂研究方法 第二类溶剂第二类溶剂 此类溶剂具有一定的毒性此类溶剂具有一定的毒性,但和但和第一类溶剂相比毒性较小第一类溶剂相比毒性较小,限制使限制使用用,以防止对病人潜在的不良影响以防止对病人潜在的不良影响.2.有机残留溶剂的分类有机残留溶剂的分类三、有机残留溶剂研究方法三、有机残留溶剂研究方法 第二类溶剂第二类溶剂乙腈乙腈 氯苯氯苯 三氯甲烷三氯甲烷 环己烷环己烷二二氯甲烷氯甲烷 二氧六环二氧六环 乙二醇乙二醇甲酰胺甲酰胺 正己烷正己烷 甲醇甲醇 吡啶吡啶 四氢呋喃四氢呋喃 甲苯等甲苯等2626种种2.有机残留溶剂的分类有机残留溶剂的分类第二类溶剂第二类溶剂 限度限度 0.3%三、有机残留溶剂研究方法三、有机残留溶剂研究方法 第二类溶剂第二类溶剂 如合成过程中所使用了第二类如合成过程中所使用了第二类溶剂溶剂,要进行残留量的研究要进行残留量的研究.根据临床前有机溶剂残留量研根据临床前有机溶剂残留量研究的结果将其残留量检查订入临究的结果将其残留量检查订入临床用质量标准床用质量标准,限度需符合规定限度需符合规定.2.有机残留溶剂的分类有机残留溶剂的分类三、有机残留溶剂研究方法三、有机残留溶剂研究方法 第二类溶剂的研究第二类溶剂的研究要根据多批要根据多批中试和工业化生产规模产品的有中试和工业化生产规模产品的有机溶剂残留情况制定质量标准机溶剂残留情况制定质量标准.2.有机残留溶剂的分类有机残留溶剂的分类三、有机残留溶剂研究方法三、有机残留溶剂研究方法 第二类溶剂第二类溶剂 中试和工业化生产规模产品的中试和工业化生产规模产品的检测结果充分提示某有机溶剂检测结果充分提示某有机溶剂已已无残留无残留,那么其残留量检查可不订那么其残留量检查可不订入质量标准；入质量标准；2.有机残留溶剂的分类有机残留溶剂的分类三、有机残留溶剂研究方法三、有机残留溶剂研究方法 如果检测结果提示某有机溶剂如果检测结果提示某有机溶剂仍有残留仍有残留,那么质量标准中需要保那么质量标准中需要保留或增加其残留量检查留或增加其残留量检查.第三类溶剂第三类溶剂 GMP或其他质量要求或其他质量要求限制使用限制使用.本类溶剂属于低毒性溶剂本类溶剂属于低毒性溶剂,对人体对人体或环境的危害较小或环境的危害较小,人体可接受的粗人体可接受的粗略浓度略浓度限度为限度为0.5%,因此可因此可仅对用于仅对用于终产品精制终产品精制的第三类溶剂进行研究的第三类溶剂进行研究.2.有机残留溶剂的分类有机残留溶剂的分类三、有机残留溶剂研究方法三、有机残留溶剂研究方法 第三类溶剂第三类溶剂乙酸丁酯乙酸丁酯 丙酮丙酮 正丁醇正丁醇 乙醇乙醇 乙醚乙醚 甲酸甲酸 异丙醇异丙醇 等等2828种种 2.有机残留溶剂的分类有机残留溶剂的分类三、有机残留溶剂研究方法三、有机残留溶剂研究方法 第三类溶剂第三类溶剂 根据临床前产品的残留量研究根据临床前产品的残留量研究结果制定临床用质量标准结果制定临床用质量标准.根据中试和工业化生产规模产品根据中试和工业化生产规模产品的检测情况进一步修订质量标准的检测情况进一步修订质量标准.2.有机残留溶剂的分类有机残留溶剂的分类三、有机残留溶剂研究方法三、有机残留溶剂研究方法 第四类溶剂第四类溶剂 是指在药物的生产过程中可能是指在药物的生产过程中可能会使用到会使用到,但目前尚无足够的毒但目前尚无足够的毒理学资料的溶剂理学资料的溶剂.对于这类溶剂对于这类溶剂,可根据生产工可根据生产工艺和溶剂的特点艺和溶剂的特点,必要时进行残必要时进行残留量的研究留量的研究.2.有机残留溶剂的分类有机残留溶剂的分类三、有机残留溶剂研究方法三、有机残留溶剂研究方法 第四类溶剂第四类溶剂石油醚石油醚 异辛烷异辛烷 异丙醚异丙醚 三氯醋酸三氯醋酸 三氟醋酸等三氟醋酸等1010种种2.有机残留溶剂的分类有机残留溶剂的分类三、有机残留溶剂研究方法三、有机残留溶剂研究方法 四、研究方法的建立四、研究方法的建立 在确定了需要进行残留量研究在确定了需要进行残留量研究的溶剂后的溶剂后,需要通过方法学研究需要通过方法学研究,建建立合理可行的检测方法立合理可行的检测方法.常用的检测方法常用的检测方法:GC;HPLC;LC-MS;GC-MS 干燥失重法等干燥失重法等.GC法基本可以满足所有有机溶法基本可以满足所有有机溶剂残留量测定的要求；但要注重剂残留量测定的要求；但要注重采用同样的检测条件采用同样的检测条件,同时控制多同时控制多种类的有机溶剂种类的有机溶剂.GC法法特点特点:检测灵敏度较高；检测灵敏度较高；选择性好；选择性好；样品用量少；样品用量少；四、研究方法的建立四、研究方法的建立(1)进样方法进样方法 直接进样法直接进样法 顶空进样法顶空进样法 需要注意的问题需要注意的问题四、研究方法的建立四、研究方法的建立 沸点高沸点高的溶剂可以采用溶液直的溶剂可以采用溶液直接进样法接进样法,沸点低沸点低的溶剂建议采用顶空进的溶剂建议采用顶空进样法样法 当样品本身对测定有影响时当样品本身对测定有影响时,也建议采用顶空进样法也建议采用顶空进样法.(2)供试品溶液的制备供试品溶液的制备 采用溶液直接进样法采用溶液直接进样法 用水或合适的溶剂使固体原料药溶解用水或合适的溶剂使固体原料药溶解;需要注意的问题需要注意的问题采用顶空进样法采用顶空进样法 a:通常以水作溶剂；通常以水作溶剂；b:不溶于水时不溶于水时,用不挥发的酸或碱液为溶用不挥发的酸或碱液为溶剂剂(不能用盐酸溶液或氨水不能用盐酸溶液或氨水)c:非水溶性药物非水溶性药物,用用N,N二甲基甲酰胺二甲基甲酰胺或二甲基亚砜为溶剂或二甲基亚砜为溶剂.四、研究方法的建立四、研究方法的建立 考察所采用的方法能否将残留的考察所采用的方法能否将残留的少量或微量的有机溶剂检出少量或微量的有机溶剂检出.五、方法学验证五、方法学验证 采用的方法是否具有准确测定出采用的方法是否具有准确测定出待检测的有机溶剂残留量的能力待检测的有机溶剂残留量的能力.1.专属性专属性 2.检测限检测限 3.定量限定量限 4.线性与范围线性与范围 5.准确度准确度 6.耐用性耐用性 五、方法学验证五、方法学验证 六、需要关注的几个问题六、需要关注的几个问题 在药物合成过程中在药物合成过程中,通常会使通常会使用多种有机溶剂用多种有机溶剂,目前对有机溶剂目前对有机溶剂残留量的控制残留量的控制基本是控制每种溶基本是控制每种溶剂的残留量不超过各自规定的浓剂的残留量不超过各自规定的浓度限度度限度,也就是说暂时没有考虑多也就是说暂时没有考虑多种有机溶剂的综合影响种有机溶剂的综合影响.1.多种有机溶剂的综合影响多种有机溶剂的综合影响 2.中间体的有机溶剂残留量中间体的有机溶剂残留量 目前目前,国外有通过控制中间体的国外有通过控制中间体的第一、二类有机溶剂残留量进而控第一、二类有机溶剂残留量进而控制终产品质量的方法制终产品质量的方法,这种方法尤这种方法尤其适用于合成路线比较长的产品其适用于合成路线比较长的产品.国内一般是直接控制终产品的国内一般是直接控制终产品的有机溶剂残留量有机溶剂残留量.六、需要关注的几个问题六、需要关注的几个问题 3.制剂工艺对制剂有机溶剂制剂工艺对制剂有机溶剂 残留的影响残留的影响 在制剂制备过程中在制剂制备过程中,有时也会使用有时也会使用到有机溶剂到有机溶剂,如包衣过程如包衣过程,透皮制剂透皮制剂制备、脂质体的制备等制备、脂质体的制备等.因此在制剂的质量研究中因此在制剂的质量研究中,也涉及也涉及到的有机溶剂进行残留量的研究和到的有机溶剂进行残留量的研究和控制控制.六、需要关注的几个问题六、需要关注的几个问题 4.辅料有机溶剂残留的研究辅料有机溶剂残留的研究 辅料作为制剂的重要组成部辅料作为制剂的重要组成部 分分,其残留溶剂情况直接影响制其残留溶剂情况直接影响制剂的质量剂的质量.六、需要关注的几个问题六、需要关注的几个问题 5.有机溶剂残留的研究有机溶剂残留的研究 原料原料 制剂制剂 辅料辅料 六、需要关注的几个问题六、需要关注的几个问题