高中生物竞赛课件：细胞通信.pptx
Gene transcriptionCell proliferation增殖 Cell survival生存 Cell deathCell differentiation分化 Cell functionCell motility运动性 Immune responses免疫反应 FUNCTIONS OF CELL COMMUNICATION第一节第一节 基本概念基本概念 细胞通讯：是指一个细胞发出的信息通过介质传递到另一个细胞产生反应的过程。 多细胞生物三种识别系统：抗原与抗体，酶与底物，细胞与细胞 细胞的三种通讯方式：通过信号分子，通过细胞识别和黏着，通过细胞连接胞间通信的主要类型胞间通信的主要类型 （一）细胞间隙连接（一）细胞间隙连接 两个相邻的细胞以连接子（connexon）相联系。连接子中央为直径1.5nm的亲水性孔道。允许小分子物质如Ca2+、cAMP通过，有助于相邻同型细胞对外界信号的协同反应，如可兴奋细胞的电耦联现象（电紧张突触）。connexon（二）膜表面分子接触通讯（二）膜表面分子接触通讯 即细胞识别（cell recognition）。如：精子和卵子之间的识别，T与B淋巴细胞间的识别。（三）化学通讯（三）化学通讯 细胞分泌一些化学物质（如激素）至细胞外，作为信号分子作用于靶细胞，调节其功能，可分为4类。细胞通讯的基本过程一、几个容易混淆的概念一、几个容易混淆的概念 细胞信号发放（cell signaling）：细胞释放信号分子，将信息传递给其它细胞。 细胞通讯（cell communication）：细胞产生的信息分子通过介质传递到另一个细胞产生相应反应的过程。 细胞识别（cell recognition）：细胞之间通过细胞表面的信息分子相互作用，引起细胞反应的现象。 信号转导（signal transduction）： 指外界信号（如光、电、化学分子）作用于细胞表面受体，引起胞内信使的浓度变化，进而导致细胞应答反应的一系列过程。 细胞有两种信号转导途径：一种是通过G蛋白偶联方式；一种是结合的配体激活受体的酶活性，然后由激活的酶去激活产生细胞内信号的效应物。 信号转导途径有两个层次，第一是将外部信号转换成内部信号途径；第二层次的含义是外部信号转换成内部信号后从哪个途径引起应答。 细胞应答与信号级联放大腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶 亲脂性信号分子亲脂性信号分子：主要是甾类激素和甲状腺素，它们可以穿过细胞膜进入细胞，与细胞质或细胞核中的受体结合，调节基因表达。 亲水性信号分子亲水性信号分子：包括神经递质、生长因子和大多数激素，它们不能穿过细胞质膜，只能通过与靶细胞膜表面受体结合，再经过信号转导机制，在细胞内产生第二信使或激活蛋白激酶或磷酸蛋白酶的活性，引起细胞的应答反应。 气体性信号分子气体性信号分子(NO)(NO) ：是迄今为止发现的第一个气体信号分子，它能直接进入细胞直接激活效应酶，是近年来出现的“明星分子”。水溶性信号分子（如神经递质）不能穿过靶细胞膜，只能经膜上的信号转换机制实现信号传递，所以这类信号分子又称为第一信使第一信使（primary messenger）。第二信使第二信使（secondary messenger）主要有：cAMP、cGMP、IP3、DG、Ca2+。第二信使的作用：信号转换、信号放大。三、受体（receptor） 能够识别和选择性结合某种配体（信号分子）的大分子物质，多为糖蛋白，至少包括两个功能区域：配体结合区域和产生效应的区域。 受体的特征：特异性；饱和性；高度的亲和力。 分为：细胞内受体细胞内受体（intracellular receptor）、细胞表面受细胞表面受体体（cell surface receptor）。 细胞对信号的反应不仅取决于其受体的特异性，而且与细胞的固有特征有关。 有时相同的信号可产生不同的效应，如Ach可引起骨骼肌收缩、降低心肌收缩频率，引起唾腺细胞分泌。 有时不同信号产生相同的效应，如肾上腺素、胰高血糖素，都能促进肝糖原降解而升高血糖。内分泌内分泌（endocrine）：内分泌激素随血液循环输至全身，作用于靶细胞。特点：低浓度低浓度10-8-10-12M ，全身性，全身性，长时效长时效。旁分泌旁分泌（paracrine）：信号分子通过扩散作用于邻近的细胞。包括：各类细胞因子细胞因子（如表皮生长因子）；气体气体信号分子信号分子（如：NO）。突触信号发放突触信号发放：神经递质经突触作用于特定的靶细胞。自分泌自分泌（autocrine）：信号发放细胞和靶细胞为同类或同一细胞，常见于癌变细胞。不同烦的细胞间通信方式不同烦的细胞间通信方式四、蛋白激酶四、蛋白激酶(pk) 是一类磷酸转移酶，能将 ATP 的 磷酸基转移到底物特定的氨基酸残基上，使蛋白质磷酸化。分为5类，其中了解较多的是蛋白酪氨酸激酶、蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶。 作用： 通过磷酸化调节蛋白质的活性； 通过蛋白质的逐级磷酸化，使信号逐级放大，引起细胞反应。第二节第二节 膜表面受体介导的信号转导膜表面受体介导的信号转导 膜表面受体主要有三类： 离子通道型受体离子通道型受体（ion-channel-linked receptor）； G蛋白耦联型受体蛋白耦联型受体（G-protein-linked receptor）； 酶耦联的受体酶耦联的受体（enzyme-linked receptor）。 第一类存在于可兴奋细胞。后两类存在于大多数细胞，在信号转导的早期表现为激酶级联（kinase cascade）事件，即为一系列蛋白质的逐级磷酸化，籍此使信号逐级传送和放大。Cell surface receptors 受体本身为离子通道，即配体门通道配体门通道（ligand-gated channel）。主要存在于神经神经、肌肉肌肉等可兴奋细胞，其信号分子为神经递质神经递质。 分为： 阳离子通道，如乙酰胆碱、谷氨酸和五羟色胺的受体； 阴离子通道，如甘氨酸和氨基丁酸的受体。 一、离子通道型受体一、离子通道型受体Chemical synapseAcetylcholine receptorThree conformation of the acetylcholine receptorIon-channel linked receptors in neurotransmission G蛋白：即：trimeric GTP-binding regulatory protein。 组成：三个亚基， 和亚基属于脂锚定蛋白。 作用：分子开关，亚基结合GDP处于关闭状态，结合GTP处于开启状态。亚基具有GTP酶活性，能催化所结合的ATP水解，恢复无活性的三聚体状态，其GTP酶的活性能被GAP增强。 二、二、G蛋白耦联型受体蛋白耦联型受体 G蛋白耦联型受体：蛋白耦联型受体：7次跨膜蛋白次跨膜蛋白，胞外结构域识别信号分子，胞内结构域与G蛋白耦联，调节相关酶活性，在细胞内产生第二信使。 类型：类型：多种神经递质神经递质、肽类激素肽类激素和趋化因子趋化因子的受体，味觉味觉、视觉视觉和嗅觉嗅觉感受器。 相关信号途径：cAMP途径途径、磷脂酰肌醇途径磷脂酰肌醇途径。（一）（一）cAMP信号途径信号途径 通过调节cAMP的浓度，将细胞外信号转变为细胞内信号。 主要组分： 激活型受体受体（Rs）或抑制型受体（Ri）； 活化型调节蛋白调节蛋白（Gs）或抑制型调节蛋白（Gi）；G-protein linked receptor 腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶：跨膜12次。在Mg2+或Mn2+的存在下，催 化 A T P 生 成cAMP。Adenylate cyclase 环 腺 苷 酸 磷 酸 二 酯 酶环 腺 苷 酸 磷 酸 二 酯 酶 （ c A M P phosphodiesterase, PDE）：降解cAMP生成5-AMP，起终止信号的作用。Degredation of cAMPGTP-binding regulatory protein cAMP信号途径可表示为： 激素 G蛋白耦联受体G蛋白腺苷酸环化酶cAMP 依赖cAMP的蛋白激酶A基因调控蛋白磷酸化基因转录。 不同细胞对cAMP信号途径的反应速度不同： 在肌肉细胞，1秒钟内可启动糖原降解为葡糖1-磷酸，而抑制糖原合成。 在某些分泌细胞，需要几个小时， 激活的PKA 进入细胞核，将CRE结合蛋白磷酸化，调节相关基因的表达。CRE（cAMP response element ）是DNA上的调节区域。 蛋白激酶蛋白激酶A（Protein Kinase A，PKA）：由两个催化亚基和两个调节亚基组成。cAMP与调节亚基结合，使调节亚基和催化亚基解离，释放出催化亚基，激活蛋白激酶A的活性。cAMP activate protein kinase A, which phosphorylate CREB（CRE binding protein ）protein and initiate gene transcription.CRE is cAMP response element in DNA.cAMP activate protein kinase A, which phosphorylate CREB（CRE binding protein ）protein and initiate gene transcription.CRE is cAMP response element in DNA. 胞外信号分子与细胞表面G蛋白耦联受体结合，激活质膜上的磷脂酶C（PLC-），使质膜上4，5-二磷酸磷脂酰肌醇（PIP2）水解成1，4，5-三磷酸肌醇（IP3）和二酰基甘油（diacylglycerol, DAG）。 DG激活蛋白激酶C（PKC）： IP3开启胞内IP3门控钙通道，Ca2+浓度升高，激活钙调蛋白。（二）磷脂酰肌醇途径（二）磷脂酰肌醇途径磷脂酰肌醇信号通路“双信使系统”反应链：胞外信号分子G-蛋白偶联受体G-蛋白 IP3胞内Ca2+浓度升高Ca2+结合蛋白细胞反应 磷脂酶C(PLC)分解磷脂酰肌醇 DG激活PKC蛋白磷酸化或促Na+/H+交换使胞内pH Inositol phospholipid signalingMimicked byionomycin 钙调蛋白钙调蛋白（calmodulin，CaM）可结合钙离子将靶蛋白（如：CaM-Kinase）活化。 蛋白激酶蛋白激酶C位于细胞质，Ca2+浓度升高时，PKC转位到质膜内表面，被DG活化，PKC属蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶。 IP3信号的终止信号的终止是通过去磷酸化形成IP2、或磷酸化为、或磷酸化为IP4 。Ca2+被质膜上的钙泵和Na+- Ca2+交换器抽出细胞，或被内质网膜上的钙泵抽回内质网。 DG通过两种途径终止其信使作用通过两种途径终止其信使作用：一是被DG激酶磷酸化成为磷脂酸，进入磷脂酰肌醇循环；二是被DG酯酶水解成单酯酰甘油。 分为两种情况：分为两种情况： 本身具有激酶活性，如EGF，PDGF，CSF等的受体； 本身没有酶活性，但可以连接非受体酪氨酸激酶，如细胞因子受体超家族。 已知六类：受体酪氨酸激酶受体酪氨酸激酶、受体丝氨酸受体丝氨酸/苏氨酸激苏氨酸激酶酶、受体酪氨酸磷脂酶受体酪氨酸磷脂酶、 酪氨酸激酶连接的受体酪氨酸激酶连接的受体、 受体鸟苷酸环化酶受体鸟苷酸环化酶、 组氨酸激酶连接的受体组氨酸激酶连接的受体（与细菌的趋化性有关）。三、酶耦联型受体三、酶耦联型受体enzyme linked receptor酶偶联型受体的共同点：单次跨膜蛋白单次跨膜蛋白；接受配体后发生二聚化二聚化，起动下游信号转导。 SH2结构域（Src Homology 2 SH2结构域）：介导信号分子与含磷酸酪氨酸蛋白分子的结合。分子开关分子开关（molecular switches） 在细胞内一系列信号传递的级联反应中，必需有正负两种相辅相成的反馈机制进行精确控制，因此分子开关的作用十分重要。对每一步反应既要求有激活机制又要求有相应的失活机制。 细胞内作为分子开关的蛋白分为两类：1)开关蛋白的活性由蛋白激酶使之磷酸化而开启，由蛋白磷酸酯酶使之去磷酸化而关闭；2)开关蛋白由GTP结合蛋白组成，结合GTP而活化，结合GDP而失活。 细胞内影响分子开关活性的蛋白质第三节第三节 胞内受体介导的信号传导胞内受体介导的信号传导 细胞内受体的本质是激素激活的基因调控蛋白。 细胞内受体与抑制性蛋白（如Hsp90）结合形成复合物，处于非活化状态。配体（如皮质醇）与受体结合，导致抑制性蛋白从复合物上解离下来，从而受体通过暴露它的DNA结合位点而被激活。 受体结合的受体结合的DNA序列是受体依赖的转录增强子序列是受体依赖的转录增强子。一、甾类激素一、甾类激素 甾类激素分子相对质量为300Da左右，这类激素通常表现为影响细胞分化等长期的生物学效应。 甾类激素诱导的基因活化分为两个阶段： 直接活化少数基因转录的初级反应阶段，发生迅速。 初级反应的基因产物再活化其他基因，产生延迟的次级反应，对初级反应起放大作用。 个别的亲脂性小分子，如前列腺素，其受体在细胞膜上。 NO可快速扩散透过细胞膜，作用于邻近细胞。 血管内皮细胞内皮细胞和神经细胞神经细胞是NO的生成细胞，NO的生成由一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）催化，以L精氨酸为底物，以NADPH作为电子供体，生成NO和L瓜氨酸。 NO没有专门的储存及释放调节机制，靶细胞上NO的多少直接与NO的合成有关。二、NO NO的作用机理： 乙酰胆碱血管内皮Ca2+浓度升高一氧化氮合酶NO平滑肌细胞鸟苷酸环化酶cGMP血管平滑肌细胞的Ca2+离子浓度下降平滑肌舒张血管扩张、血流通畅。 硝酸甘油治疗心绞痛具有百年的历史，其作用机理是在体内转化为NO，可舒张血管，减轻心脏负荷和心肌的需氧量。 1998年RFurchgott等三位美国科学家因对NO信号转导机制的研究而获得诺贝尔生理和医学奖。Robert F. Furchgott Louis J. Ignarro Ferid Murad
