人类的多基因遗传.ppt

第五章第五章第五章第五章 多基因遗传病多基因遗传病多基因遗传病多基因遗传病Polygenic Inheritance Disease本章介绍本章介绍v高高血血压压、糖糖尿尿病病、哮哮喘喘，这这些些常常见见的的疾疾病病属属于于多多基基因因遗遗传传病病。多多基基因因遗遗传传的的性性状状是是一一种种数数量量性性状状，在在群群体体中中呈呈正正态态分分布布。多多基基因因遗遗传传病病的的发发生生，不不仅仅受受遗遗传传的的影影响响，而而且且受受环环境境的的影影响响。在在多多基基因因遗遗传传病病中中，遗遗传传因因素素和和环环境境因因素素的的共共同同作作用用决决定定一一个个个个体体的的易易患患性性。易易患患性性达达到到一一定定限限度度，个个体体就就会会患患病病。由由此此，估估计计多多基基因因遗遗传传病病的的发发病病率率，要要考考虑虑到到家家族族中中的的亲亲属属级级别别、患患病病 人人 数数、病病 情情 等等 多多 种种 因因 素素。第一节第一节 多基因遗传多基因遗传一、质量性状与数量性状一、质量性状与数量性状（quantitative traitquantitative trait）（一）质量性状（一）质量性状（qualitative traitqualitative trait）v 单基因性状的遗传决定于单个主主基基因因（major genemajor gene）。v 变异的个体可明显区分为23个群，之间差异显著。这类性状的变异在群体中的分布是不连续的，称为质质量量性性状状（qualitative traitqualitative trait）。（二）数量性状（二）数量性状（quantitative traitquantitative trait）v 某类性状在群体中的分布是连续的，这类性状称为数量性状。v 多基因遗传病的变异在群体中的分布是连连续续的，可以正态分布曲线表示。如：人的身高、体重、肤色、血压和智力都是多基因性状。质量性状：完全显性：aa AA、Aa数量性状：140 150 160 170 180 190 (cm)403020100 平均值身高遗传隐性 AA、Aa aa不完全显性：aa Aa AA例：肤色遗传 设：肤色加深基因、一般基因、P 纯黑人 AABB AABB 白人ABAB F1 稍黑 AABB AABB 稍黑 AABB 2AABB AABB 2AABBAABB 2AABB 4AABB 2AABB AABB 纯黑 深黑 稍黑 浅黑 白人 1/16 4/16 6/16 4/16 1/16F2多基因表型：肤色多基因表型：肤色 人皮肤颜色的变异人皮肤颜色的变异白 中间 黑变员数多基因表型：体重多基因表型：体重数量性状与质量性状的关系数量性状与质量性状的关系v数量性状呈连续变异，受微效多基因控制；v质量性状呈现不连续变异，受主基因控制（对性状起主要决定作用的基因叫主基因）。v无论哪种基因都位于染色体上，所以，对性状的控制就有某些必然联系，同时又有区别v二多基因假说二多基因假说 v人人类类的的一一些些性性状状或或遗遗传传病病不不是是决决定定于于一一对对主主基基因因，而而是是有有多多对对基基因因协协同同决决定定，这这些些基基因因对对表表型型的的影影响响小小，故故称称微微效效基基因因（minor minor genegene），多多对对微微效效基基因因累累加加起起来来可可以以形形成成明明显显的的表表型型效效应应，称称为为累累加加效效应应。这这 些些 基基 因因 称称 为为累累 加加 基基 因因（additive additive genegene）。）。v 多多基基因因遗遗传传时时，除除受受微微效效基基因因作作用用外外，还还受受环环境境因因素素的的影影响响，因因此此，这这种种遗遗传传方方式式 又又 称称多多 基基 因因 遗遗 传传 或或 多多 因因 子子 遗遗 传传（multifactorial inheritancemultifactorial inheritance）。）。多基因假说的要点多基因假说的要点v（1）每对基因对表型的作用是微效的，且作用相等并呈累加作用；v（2）微效基因之间缺乏显隐性关系，可分为有效基因和无效基因。多基因一方面对某一数量性状起微效基因作用，另一方面起修饰作用；v（3）微效基因易受环境条件影响。微效基因的作用常常被整个基因型和环境的影响所遮盖，难以识别个别基因的作用；v（4）多基因也位于核染色体上，并具有分离、重组、连锁等性质。v因各种因素的相互作用，某些基因也表现显隐性关系，有时表型分布呈偏态。第二节 多基因遗传病一、多基因遗传病一、多基因遗传病（polygenic polygenic inheritance inheritance disorderdisorder）v多基因遗传病 是指多对微效基因及环境因素共同控制的遗传病，又称多因子遗传病或复杂疾病（complex genetic disease）。v发病率一般都超过1/1000，疾病的发生都有一定的遗传基础，并常出现家族倾向，但不是单基因遗传，患者同胞的发病率不遵循1/2或1/4的规律，大约仅1%-10%，表明这些疾病有多基因遗传基础。例如：某些常见的多基因遗传病例如：某些常见的多基因遗传病v人类的原发性高血压v糖尿病v冠状动脉病 v精神分裂症v哮喘v某些先天畸形（唇裂、腭裂、脊柱裂等）精神分裂症精神分裂症二二 多基因遗传病的特点多基因遗传病的特点v 发病有家族聚集倾向，但不同于单基因遗传病，同胞发病率较低。v 患者一级亲属（双亲、同胞、子女）发病风险相同。v 随亲属级别的降低，患者亲属的发病风险迅速降低，群体发病率愈低的病种中，这种特征愈明显。v 近亲婚配时，子女的发病风险也增高，但不如常染色体隐性遗传病那样显著。v 发病率有种族或民族差异，这表明不同种族或民族的基因库是不同的。某些多基因遗传病患者不同级别亲属的发病风险某些多基因遗传病患者不同级别亲属的发病风险 发 病 风 险一卵双生 一级亲属 二级亲属 三级亲属疾 病 群体发病率唇裂腭裂 0.001 400 40 7 3足内翻 0.001 300 25 5 2 神经管缺损 0.002 8 2先天性髋关节脱臼 0.002 200 25 3 2先天性幽门狭隘 疾病名称疾病名称 群体发病率群体发病率 中国人中国人 美国人美国人v脊柱裂脊柱裂 v无脑儿无脑儿 v唇唇/腭裂腭裂 v先天性畸形足先天性畸形足 0.008 0.015 0.008 0.015 v先天性髋关节脱臼先天性髋关节脱臼 三、度量多基因病的常用指标三、度量多基因病的常用指标（一）易患性（一）易患性 阈值学说阈值学说1 1、易感性和易患性、易感性和易患性 v易易感感性性（susceptibilitysusceptibility）在多基因遗传病中,由于微效基因的累加作用,使具有致病基因的个体有患病的遗传基础，这种由多基因遗传基础决定的患某种多基因遗传病的风险,称为易感性。v易感性仅指个体的遗传基础。易感性仅指个体的遗传基础。v易易患患性性（liabilityliability）多基因遗传病中，由于遗传基础和环境因素的共同作用，决定了一个个体是否易于患病，称为易患性（liability）。v易患性的变异与多基因遗传性状一样，在群体中呈正态分布，即群体中大多数个体的易患性近似平均值，易患性很高或很低的都很少。、阈值（、阈值（thresholdthreshold）v当一个个体的易患性达到一定限度，这个个体就要患病，这个限度即阈值（threshold）。v易患性的变异在群体中的分布就被阈值分为两部分：大部分为正常个体，小部分为患者。v 阈阈值值学学说说 在一定的环境条件下，阈值标志着发病所需的、最低限度的易感基因（致病基因）的数量。低低 高高 易患性易患性8070605040302010变变 员员 数数平平均均值值群体发病率群体发病率阈值阈值变员数舒张压-40-60-90-130-mmHg正常个体阈值阈值例：原发性高血压例：原发性高血压u 群体易患性平均值与阈值的关系群体易患性平均值与阈值的关系 群体易患性平均值与阈值相距越远(越近)则易患性平均值越低（越高），发病率越低(越高)。因此，可从群体发病率的高低计算出阈值与平均值之间的距离。易患性平均值阈值易患性 低 高阈值 低 高 发病率2.3%发病率0.13%（二）遗传率（二）遗传率 （heritabilityheritability）v多基因性状或疾病的发生受遗传基础和环境因素的双重影响,其中遗传基础所起作用的大小称为遗传率或遗传度，常用百分率（%）来表示。遗传率=100%，遗传率70%80%，遗传率30%40%，遗传率=0 一些常见多基因遗传病的群体发病率和遗传度一些常见多基因遗传病的群体发病率和遗传度疾病与畸形群体发病率（%）患者一级亲属发病率（%）遗传度（%）唇裂腭裂 0.174 76腭裂 0.042 76先天性髋关节脱位 0.10.2 男性先证者4 女性先证者1 70先天性幽门狭窄0.3 男性先证者2 女性先证者10 75先天性畸形足 0.1 3 68先天性巨结肠0.02 男性先证者2 女性先证者8 80疾病与畸形群体发病率（%）患者一级亲属发病率（%）遗传度（%）脊柱裂 0.3 4 60无脑儿 0.5 4 60先天性心脏病 0.5 2.8 35精神分裂症 0.51.01015 80早发型糖尿病 0.2 25 75原发性高血压 410 1530 62冠心病 2.5 7 65哮喘 12 12 80消化性溃疡 48 37强直性脊椎炎 0.2 970（三）多基因遗传病发病风险的估计（三）多基因遗传病发病风险的估计1.1.遗遗传传率率较较高高（），群群体体发发病病率率在在.的的多多基基因因病病中中，患患者者一一级级亲亲属属的的发发病病率率近近似似于于群群体体发发病病率率的的平平方方根根f=f=（f f代代表表患患者者一一级级亲亲属属发发病病率率，p p代代表表一一般般群群体发病率）体发病率）v例如：唇裂在我国人群中的发病率为.17，遗传率为，患者一级亲属的发病率为 =0.04(4%)Edward公式v 如果群体发病率过高或过低，则上述Edward公式不适用。v 要了解一群体发病率、遗传率和患者一级亲属发病率的关系，在下图中即可查出。v 如原发性高血压的群体发病率约为6%，遗传率为62%，患者一级亲属的发病风险从下图中即可查出约为16%。2.2.在在一一个个家家庭庭中中，有有两两个个以以上上患患者者时时，一级亲属的再发风险相应增加。一级亲属的再发风险相应增加。v例如：唇裂 生一个患儿时，估计第二胎的再发风险是4%生两个患儿时，估计第三胎的再发风险是10%3.3.病情严重者，其一级亲属发病风险高。病情严重者，其一级亲属发病风险高。v例如：患者一侧唇裂，同胞的再发风险为2.6%，两侧唇裂合并腭裂患者同胞的再发风险约为5.6%4.4.发病率有性别差异时的再发风险发病率有性别差异时的再发风险v某一多基因病，如果发病率有性别差异时，则发病率低的一级亲属发病风险高。（cartercarter效应效应）v低的性别患者 低低 高高 易患性易患性变变 员员 数数平平均均 值值阈值阈值 例如：先天性幽门狭窄男性的发病率0.5%，女性0.1%;v 男性患者的儿子发病风险为5.5%，女儿为1.4%；v 女性患者的儿子发病风险为20%，女儿为7%。阈值 低 高 易患性平均值0.05%0.01%四、四、多基因病的研究进展多基因病的研究进展v 双生子法v 领养研究v 相关分析（利用候选基因）v 连锁分析连锁分析流程：连锁分析流程：1、家系收集与整理大家系，隔离封闭2、提取基因组DNA3、基因组扫描分析微卫星DNA4、计算机软件系统分析连锁位点5、分析连锁位点附近的控制基因结构多基因病研究的趋向多基因病研究的趋向定位克隆定位克隆统计学分析统计学分析连锁分析连锁分析Lod Score受累同胞对受累同胞对受累亲属对受累亲属对关联分析关联分析单体型相对风险单体型相对风险遗传连锁不平衡遗传连锁不平衡染色体畸变染色体畸变 定定 位位 v全基因组扫描精神分裂症可能的易感基因侯选区精神分裂症可能的易感基因侯选区染色体染色体 易感基因候选区易感基因候选区 研究者及文献出处研究者及文献出处 22 22q11 Nat Genet 1998 22q Am J Med Genet 1998 22q12 Am J Med Genet 1996 D22S278 Cold Spring Harb Symp Quant Biol 1996 Am J Med Genet 1996 6 6p23(D6S309-D6S1578)Am J Med Genet 1999 6q16-q24 Am J Med Genet 1998 6p Nat Genet 1996 D6S470 Am J Med Genet 1996 6pter-p22 Nat Genet 1995 6p22 Nat Genet 1995 6p24-22 Nat Genet 1995