甲状腺激素及抗甲状腺素药物.ppt

第三十六章第三十六章甲状腺激素及抗甲状腺药甲状腺激素及抗甲状腺药药理教研室药理教研室 吴尚魁吴尚魁 授课要点授课要点1.甲状腺激素的临床应用甲状腺激素的临床应用2.在什么情况下应用硫脲类？硫脲类药物主在什么情况下应用硫脲类？硫脲类药物主 要不良反应是什么？要不良反应是什么？3.大剂量碘剂主要用途有哪些？甲状腺危象大剂量碘剂主要用途有哪些？甲状腺危象 为什么首选大剂量碘剂？为什么首选大剂量碘剂？4.放射性碘和放射性碘和受体阻断剂在甲亢病人中的受体阻断剂在甲亢病人中的 应用。应用。第一节第一节 甲状腺激素甲状腺激素一、甲状腺激素的合成、储存、分泌与调节。一、甲状腺激素的合成、储存、分泌与调节。1.合成合成 （1）碘的摄取）碘的摄取 甲状腺有强大摄取碘的能力，通过甲状腺细胞甲状腺有强大摄取碘的能力，通过甲状腺细胞 “碘泵碘泵”主动从血中摄取碘离子主动从血中摄取碘离子，腺体内，腺体内 I 浓度大大超过血液，一般为浓度大大超过血液，一般为 25倍倍 。甲状腺激素是由甲状腺合成和分泌的。是机体三大甲状腺激素是由甲状腺合成和分泌的。是机体三大 物质代谢、生长、发育必须的激素。物质代谢、生长、发育必须的激素。甲状腺素（甲状腺素（T4）甲状腺激素甲状腺激素 三碘甲状腺原氨酸（三碘甲状腺原氨酸（T 3）T3T4 一碘酪氨酸一碘酪氨酸 （M I T）二碘酪氨酸二碘酪氨酸 （D I T）（2）酪氨酸碘化）酪氨酸碘化过氧过氧化酶化酶有活性碘有活性碘+甲状腺球蛋白甲状腺球蛋白1-（酪氨酸残基）（酪氨酸残基）一分子一分子 MIT一分子一分子 DIT 一分子一分子 DIT一分子一分子 DIT（3）碘化酪氨酸缩合）碘化酪氨酸缩合 2.贮存贮存 T3、T4 形成后，与甲状腺球蛋白（形成后，与甲状腺球蛋白（TG）结合，）结合，贮存在腺泡腔内胶质中。贮存在腺泡腔内胶质中。3.分泌分泌（释放）（释放）在蛋白水解酶作用下，在蛋白水解酶作用下，T3 、T4 与与 TG 分离释放分离释放 入血，入血，血中血中T3 ，T4量不同，主要是量不同，主要是 T4，约占总量约占总量 的的 90%以上。在外周，经组织脱碘酶作用，约以上。在外周，经组织脱碘酶作用，约 36%T4 转变为转变为 T3。T3 比比 T4活性强活性强5倍。倍。4.调节调节 （1）与促甲状腺激素（）与促甲状腺激素（TSH）的关系：）的关系：TSH由垂体由垂体 前叶分泌，作用于甲状腺。前叶分泌，作用于甲状腺。1）促进甲状腺摄取碘，促进）促进甲状腺摄取碘，促进 T3、T4 合成。合成。2）促进甲状腺细胞增生和肥大）促进甲状腺细胞增生和肥大 TSH与甲状腺细胞膜上受体结合，激活腺苷与甲状腺细胞膜上受体结合，激活腺苷 酸环化酶，促使细胞内酸环化酶，促使细胞内 ATP 形成形成 cAMP，促进核酸与蛋白质合成，加速细胞分裂，使促进核酸与蛋白质合成，加速细胞分裂，使 腺体增大，血管新生。腺体增大，血管新生。3）促进腺泡细胞对）促进腺泡细胞对 TG 水解，增加水解，增加 T3、T4 释放释放（通过激活蛋白水解酶）。（通过激活蛋白水解酶）。（2）反馈性调节）反馈性调节 血中游离的血中游离的 T3、T4 浓度增高时，反馈浓度增高时，反馈 性抑制垂体性抑制垂体 TSH 合成和分泌，从而保合成和分泌，从而保 持持T3、T4 在血中动态平衡。在血中动态平衡。（3）去甲肾上腺素能神经的影响）去甲肾上腺素能神经的影响 交感神经兴奋时，交感神经兴奋时，T3、T4 分泌增加，分泌增加，这是由于儿茶酚胺直接兴奋甲状腺泡这是由于儿茶酚胺直接兴奋甲状腺泡 细胞的结果。细胞的结果。二、体内过程二、体内过程 口服易吸收，口服易吸收，T3、T4 作用快慢，强弱有差别。作用快慢，强弱有差别。1.T3 与血浆蛋白亲和力低于与血浆蛋白亲和力低于T4 ，故，故 T3 比比 T4 游游 离多，约为离多，约为 T4 的的 10 倍。倍。2.T3 比比 T4 作用快、强。但维持时间短。作用快、强。但维持时间短。三、药理作用三、药理作用 主要影响三大物质代谢，组织分化，生长发育。主要影响三大物质代谢，组织分化，生长发育。1.维持生长发育维持生长发育 甲状腺激素是人体生长发育必须的激素，尤其对甲状腺激素是人体生长发育必须的激素，尤其对 大脑和长骨影响大，当甲状腺功能低下时，可引大脑和长骨影响大，当甲状腺功能低下时，可引 起起呆小病呆小病：身体矮小，发育缓慢，智力低下等。：身体矮小，发育缓慢，智力低下等。4.提高机体交感提高机体交感 肾上腺系统反应性肾上腺系统反应性 甲亢时对儿茶酚胺敏感性提高，出现神经过敏、甲亢时对儿茶酚胺敏感性提高，出现神经过敏、烦躁、心率加快，心输出量增加，血压升高等。烦躁、心率加快，心输出量增加，血压升高等。2.促进代谢和产热促进代谢和产热 促进物质氧化代谢，增加耗氧，提高基础代谢率，促进物质氧化代谢，增加耗氧，提高基础代谢率，使产热增加。甲亢病人怕热，多汗等症状。使产热增加。甲亢病人怕热，多汗等症状。3.对水，无机盐的影响对水，无机盐的影响 成人甲状腺功能低下时，可引起钠、氯化物潴成人甲状腺功能低下时，可引起钠、氯化物潴 留，细胞间液增加，并聚集大量清蛋白和粘蛋留，细胞间液增加，并聚集大量清蛋白和粘蛋 白，形成白，形成黏液性水肿，黏液性水肿，这种水肿用手指压时无这种水肿用手指压时无 指痕，与其它疾病所致指凹性水肿不同。指痕，与其它疾病所致指凹性水肿不同。四、四、临床应用临床应用 1.呆小病呆小病 （1）预防为主，尤其在碘缺乏地区孕妇服足量）预防为主，尤其在碘缺乏地区孕妇服足量 碘化物，甲亢孕妇服用抗甲状腺药时，应碘化物，甲亢孕妇服用抗甲状腺药时，应 掌握剂量。掌握剂量。（2）早期治疗，治疗愈早，疗效愈好。治疗过）早期治疗，治疗愈早，疗效愈好。治疗过 晚，则智力低下。晚，则智力低下。2.黏液性水肿。黏液性水肿。3.单纯性甲状腺肿单纯性甲状腺肿 （1）补充内源性）补充内源性 T3、T4 的不足。的不足。（2）抑制）抑制 TSH 过量分泌过量分泌？以缓解甲状腺组织以缓解甲状腺组织 增生肥大。增生肥大。（3）常与碘剂合用）常与碘剂合用？五、不良反应五、不良反应 1.过量可引起类似甲亢的症状过量可引起类似甲亢的症状 多汗、体重下降，多汗、体重下降，兴奋、失眠、兴奋、失眠、心率加快等。心率加快等。2.老年人和心脏病人，可诱发心绞痛、老年人和心脏病人，可诱发心绞痛、心衰、心律失常心衰、心律失常。一、一、硫脲类硫脲类 硫脲类可分为两类：硫脲类可分为两类：硫氧嘧啶类：硫氧嘧啶类：甲硫氧嘧啶（甲硫氧嘧啶（methylthiouracil）丙硫氧嘧啶（丙硫氧嘧啶（propylthioyacil）咪唑类：咪唑类：甲巯咪唑（甲巯咪唑（thiamazole，他巴唑），他巴唑）卡比马唑（卡比马唑（curbimale，甲亢平），甲亢平）第二节第二节 抗甲状腺药抗甲状腺药 常用药物：常用药物：硫脲类硫脲类 碘和碘化物碘和碘化物 放射性碘放射性碘 受体阻断剂受体阻断剂 硫脲类抑制过氧化酶，使硫脲类抑制过氧化酶，使 I-不能氧化成有活不能氧化成有活 性的碘，抑制了酪氨酸碘化和碘化酪氨酸缩性的碘，抑制了酪氨酸碘化和碘化酪氨酸缩 合，使甲状腺激素合成受阻。合，使甲状腺激素合成受阻。一、一、药理作用药理作用 1.主要作用是通过抑制过氧化物酶，抑制甲状腺激主要作用是通过抑制过氧化物酶，抑制甲状腺激 素的合成。素的合成。一碘酪氨酸一碘酪氨酸二碘酪氨酸二碘酪氨酸过氧过氧化酶化酶活性碘活性碘 甲状腺球甲状腺球 蛋白蛋白I-T3 T4 作用特点作用特点（1）作用慢？）作用慢？因不影响甲状腺激素释放，必须将已因不影响甲状腺激素释放，必须将已 合成的甲状腺激素耗竭到一定程度后才能发挥合成的甲状腺激素耗竭到一定程度后才能发挥 作用，服药作用，服药 23 周症状缓解。周症状缓解。（2）使腺体增生、肥大、充血，严重者出现压迫症使腺体增生、肥大、充血，严重者出现压迫症 状（用药后期血中甲状腺激素明显减少，反馈状（用药后期血中甲状腺激素明显减少，反馈 性使性使TSH分泌增多，引起腺体增生、肥大、充分泌增多，引起腺体增生、肥大、充 血，以至血，以至 严重时产生压迫症严重时产生压迫症 状。状。（3）在外周抑制在外周抑制 T4 转化为转化为T3，所以，所以 在重症甲亢和在重症甲亢和 甲亢危象时该药列为首选。甲亢危象时该药列为首选。（4）剂量过大可引起甲状腺机能减退。剂量过大可引起甲状腺机能减退。2.免疫抑制作用免疫抑制作用 甲亢病因与免疫异常有关。抑制甲亢病因与免疫异常有关。抑制B淋巴细胞合成淋巴细胞合成 抗体，降低血循环中甲状腺激素抗体水平。抗体，降低血循环中甲状腺激素抗体水平。二、体内过程二、体内过程 1.口服易吸收口服易吸收 2.易通过胎盘和进入乳汁，可抑制胎儿和新生儿易通过胎盘和进入乳汁，可抑制胎儿和新生儿 甲状腺功能，故孕妇和授乳妇不用。甲状腺功能，故孕妇和授乳妇不用。3.他巴唑吸收慢，代谢慢，作用时间长。他巴唑吸收慢，代谢慢，作用时间长。甲亢平在体内转化为他巴唑发挥作用，故作用甲亢平在体内转化为他巴唑发挥作用，故作用 慢，维持时间长。慢，维持时间长。三、三、临床应用临床应用 1.甲亢内科治疗甲亢内科治疗:主要用于轻症、不宜手术及放主要用于轻症、不宜手术及放 射性碘治疗者。射性碘治疗者。注意注意:（1）疗程）疗程12年。年。（2）对甲状腺肿大明显者不宜用）对甲状腺肿大明显者不宜用？2.甲亢术前准备甲亢术前准备 为了减少甲状腺次全切除手术病人在麻醉和术为了减少甲状腺次全切除手术病人在麻醉和术 后并发症及甲状腺危象，术前应先服硫脲类药后并发症及甲状腺危象，术前应先服硫脲类药 物，使甲状腺功能恢复到正常或接近正常。物，使甲状腺功能恢复到正常或接近正常。3.甲状腺危象甲状腺危象（1）甲状腺危象是甲亢一种严重并发症，常发生在）甲状腺危象是甲亢一种严重并发症，常发生在 情绪激动、感染、外伤、失血、手术等诱因，情绪激动、感染、外伤、失血、手术等诱因，大量甲状腺激素突然入血，机体失去了调节代大量甲状腺激素突然入血，机体失去了调节代 谢能力，表现为高热、虚脱、心衰、肺水肿及谢能力，表现为高热、虚脱、心衰、肺水肿及 水和电解质紊乱，严重可致死亡。水和电解质紊乱，严重可致死亡。（2）药物作用：）药物作用：1）阻止新的甲状腺激素合成阻止新的甲状腺激素合成 2）抑制外周抑制外周 T4 T3（3）甲亢危象治疗主要依靠大剂量碘剂和甲亢危象治疗主要依靠大剂量碘剂和其它综其它综 合治疗措施。合治疗措施。三、不良反应三、不良反应 病例：病例：1.最严重不良反应：粒细胞缺乏症。最严重不良反应：粒细胞缺乏症。服药期间应定期检查血象，若有咽痛，服药期间应定期检查血象，若有咽痛，发发 热，乏力等应立即停药，检查。热，乏力等应立即停药，检查。2.其他其他 二、碘及碘化物二、碘及碘化物一、作用与用途一、作用与用途 1.单纯性甲状腺肿单纯性甲状腺肿（地方性甲状腺肿）（地方性甲状腺肿）1）病因：缺碘，不能合成足够的）病因：缺碘，不能合成足够的 T3 和和T4，使，使 TSH 分泌增多，甲状腺增生、充血、分泌增多，甲状腺增生、充血、增大而引起。增大而引起。2）碘的作用：）碘的作用：小剂量碘小剂量碘是合成甲状腺激素的原是合成甲状腺激素的原 料，使腺体缩小料，使腺体缩小？3）在碘缺乏地区或地方性甲状腺肿流行区，食）在碘缺乏地区或地方性甲状腺肿流行区，食 盐中加入盐中加入1/100001/100000 碘化钾或碘化钠碘化钾或碘化钠 可有效防止发病。可有效防止发病。2.大剂量碘的作用大剂量碘的作用（抗甲状腺作用快、强）（抗甲状腺作用快、强）（1）抑制甲状腺激素的释放）抑制甲状腺激素的释放 甲状腺球蛋白水解过程中需要足够的还原型甲状腺球蛋白水解过程中需要足够的还原型 谷胱甘酞（谷胱甘酞（GSH），谷胱甘酞使），谷胱甘酞使TG分子中分子中 二硫键还原。大剂量碘剂可抑制谷胱甘酞还二硫键还原。大剂量碘剂可抑制谷胱甘酞还 原酶，原酶，GSH生成不足，使生成不足，使 TG对蛋白水解酶对蛋白水解酶 不敏感，达到抑制甲状腺激素的释放。不敏感，达到抑制甲状腺激素的释放。（2）抑制甲状腺激素合成）抑制甲状腺激素合成 通过抑制过氧化酶，抑制甲状腺激素合成。通过抑制过氧化酶，抑制甲状腺激素合成。（3）对抗）对抗 TSH 对甲状腺细胞的刺激作用对甲状腺细胞的刺激作用 使腺体缩小，变硬，有利于手术。用药使腺体缩小，变硬，有利于手术。用药 12 天天 起效，起效，1015 天达最大效应。天达最大效应。（4）主要用于）主要用于 甲亢术前准备甲亢术前准备 一般术前两周服用，使甲状腺体缩小，变硬，一般术前两周服用，使甲状腺体缩小，变硬，血管减少，血管减少，有利于手术。有利于手术。甲状腺危象甲状腺危象 作用快，两周内逐渐停药。如不停药，甲状腺作用快，两周内逐渐停药。如不停药，甲状腺 摄取碘减少，细胞内碘离子浓度降低，碘抑制摄取碘减少，细胞内碘离子浓度降低，碘抑制 作用出现作用出现“脱敏脱敏”，数周后甲亢症状复发，这，数周后甲亢症状复发，这 就是为什么大剂量碘化物不能长期应用。就是为什么大剂量碘化物不能长期应用。二、二、不良反应不良反应 1.过敏反应过敏反应 血管神经性水肿，上呼吸道黏膜充血，血管神经性水肿，上呼吸道黏膜充血，喉头水肿等。喉头水肿等。2.久用可诱发甲状腺功能紊乱。久用可诱发甲状腺功能紊乱。一一 是诱发甲亢；是诱发甲亢；二二 是可通过胎盘，进入乳汁，引起新是可通过胎盘，进入乳汁，引起新 生儿甲状腺肿，孕妇及授乳妇慎用。生儿甲状腺肿，孕妇及授乳妇慎用。临床不合理用药举例临床不合理用药举例 1.甲亢危象患者用大量碘剂，配合硫脲类药物，甲亢危象患者用大量碘剂，配合硫脲类药物，待危象解除后即停用碘剂，甲亢症状加重待危象解除后即停用碘剂，甲亢症状加重？分析：分析：大剂量碘剂抗甲状腺作用快而强，甲亢大剂量碘剂抗甲状腺作用快而强，甲亢 症状迅速缓解，此时停用碘剂，抗甲状症状迅速缓解，此时停用碘剂，抗甲状 腺作用消失，而硫脲类药物抗甲状腺作腺作用消失，而硫脲类药物抗甲状腺作 用用慢慢，从而使原甲亢症状加重，所以在，从而使原甲亢症状加重，所以在 危象控制后，碘剂仍须与硫脲类药物同危象控制后，碘剂仍须与硫脲类药物同 时服用，在两周内停用碘剂。时服用，在两周内停用碘剂。2.地方性甲状腺肿孕妇，服用复方碘溶液，地方性甲状腺肿孕妇，服用复方碘溶液，引起新生儿甲状腺肿引起新生儿甲状腺肿？碘缺乏时，甲状腺激素合成不碘缺乏时，甲状腺激素合成不 足，使甲状足，使甲状 腺增大；另一方面如碘的量超过生理需要腺增大；另一方面如碘的量超过生理需要 量，可引起甲状腺功能紊乱及甲状腺肿。量，可引起甲状腺功能紊乱及甲状腺肿。为什么碘摄入过多也会引起甲状腺肿？为什么碘摄入过多也会引起甲状腺肿？1.缺碘可引起甲状腺肿，近年来调查发现碘的摄入缺碘可引起甲状腺肿，近年来调查发现碘的摄入2.量达量达100500g/d，可引起甲状腺肿。，可引起甲状腺肿。2.举例说明举例说明 （1）食品添加剂：美国由于广泛使用碘化食盐，）食品添加剂：美国由于广泛使用碘化食盐，碘化面包及碘化食物，一些地区每日碘碘化面包及碘化食物，一些地区每日碘摄摄 入量高达入量高达500800g，有人检查了有人检查了7785 名学龄儿童，发现甲状腺肿患病率为名学龄儿童，发现甲状腺肿患病率为6.8%，其中碘摄入量其中碘摄入量358g/d，患病率为患病率为4.4%，每日摄入碘每日摄入碘567g 的患病率为的患病率为9.8%。（2）海产品）海产品 1965年日本北海道也报道当地渔民使用海藻年日本北海道也报道当地渔民使用海藻 引起碘致地方性甲状腺肿。引起碘致地方性甲状腺肿。（3）高碘深井水：）高碘深井水：我国近年来在山东、河北渤海湾一带渔民中，我国近年来在山东、河北渤海湾一带渔民中，因食用高碘深井水，发现碘致地方性甲状腺肿因食用高碘深井水，发现碘致地方性甲状腺肿 的病历，深井水含碘量高达每升数千的病历，深井水含碘量高达每升数千g 。3.机理机理 至今尚无定论，可能是碘摄入过多时，至今尚无定论，可能是碘摄入过多时，抑制过氧抑制过氧 化酶作用，化酶作用，从而阻碍了甲状腺激素的合成，而导从而阻碍了甲状腺激素的合成，而导 致甲状腺肿。致甲状腺肿。三、三、放射性碘放射性碘 常用碘常用碘 I1311.甲状腺摄取后，释放甲状腺摄取后，释放 和和 射线（射线（99%为为 射腺）射腺）2.，在组织内的射程仅约，在组织内的射程仅约2mm，因此其辐射作用，因此其辐射作用3.只限于甲状腺内，只限于甲状腺内，破坏甲状腺腺泡上皮破坏甲状腺腺泡上皮，故，故可治可治4.疗甲亢，类似手术切除部分甲状腺作用，也可控疗甲亢，类似手术切除部分甲状腺作用，也可控5.制甲状腺癌的发展。制甲状腺癌的发展。2.射线，穿透力强，可作为测定甲状腺摄取碘功射线，穿透力强，可作为测定甲状腺摄取碘功 能的依据。能的依据。3.易引起甲状腺功能低下。易引起甲状腺功能低下。四、四、受体阻断剂受体阻断剂1.改善甲亢由交感神经活动增强引起的症状改善甲亢由交感神经活动增强引起的症状 （1）通过阻断）通过阻断 受体改善甲亢所致的心率受体改善甲亢所致的心率 加快、心收缩力加强等交感神经激活加快、心收缩力加强等交感神经激活 症状。症状。（2）阻止周围组织中）阻止周围组织中T4 T3 2.与硫脲类合用疗效好与硫脲类合用疗效好 抗甲状腺药物比较抗甲状腺药物比较药物药物 作用特点作用特点 作用机理作用机理 适应症适应症 不良反应不良反应 硫脲硫脲 慢，腺慢，腺 抑制过氧化抑制过氧化 内科治疗内科治疗 类类 体增大体增大 酶；抑制酶；抑制T3 术前准备术前准备 粒细胞缺粒细胞缺 和和 T4 合成。合成。甲亢危象甲亢危象 乏症。乏症。大剂大剂 快、长期快、长期 抑制抑制T3、T4 术前准备术前准备 过敏过敏；功功 量碘量碘 用易复发用易复发 合成及释放合成及释放 甲亢危象甲亢危象 能紊乱。能紊乱。放射放射 慢慢 射线破坏射线破坏 不宜手术不宜手术 功能低下功能低下性碘性碘 甲状腺组织甲状腺组织 药物无效药物无效